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13 - Transmisión Colinérgica. Fármacos Agonistas Colinérgico PDF
13 - Transmisión Colinérgica. Fármacos Agonistas Colinérgico PDF
213
214 Farmacología humana
AcCoA
H+
ATP ADP
Transportador
de protones
NVP
H+ AC
Transportador
vesicular
de AC
H+ AC Vesamicol
Vesícula
sináptica
Autorreceptor Acetil-
muscarínico BWSV
Colina colina
presináptico Toxina
Transportador botulínica
de colina
Membrana
presináptica
HC-3 AC
Espacio
Fisostigmina sináptico
Paratión Receptor
muscarínico Na+
AC Colina + acetato postsináptico Receptor
nicotínico
postsináptico
ACE
Membrana
postsináptica
Na+
Fig. 13-1. Esquema de sinapsis colinérgica en que se aprecian los procesos de síntesis, metabolismo, captación vesicular, recapta-
ción presináptica y activación de receptores pre y postsinápticos. HSCoa: sulfhidrilo-CoA; NVP: 4,(1-naftilvinil)piridina. (Modifi-
cada de Feldman et al., 1997.)
con lo que el Ca2+ penetra en el interior a favor del gra- nal, pero su síntesis se recupera con mayor rapidez que
diente electroquímico. El aumento de Ca2+ en el interior la de la propia acetilcolina.
del terminal desencadena la movilización de la acetilco-
lina, tanto de la fracción que está en forma libre como de Los mecanismos moleculares que gobiernan el ciclo de las vesículas
la asociada a las vesículas sinápticas. Éstas interactúan sinápticas (VS) ya han sido expuestos con detalle (v. cap. 12). De forma
con la membrana presináptica y descargan su contenido muy breve, el ciclo sináptico comienza con el anclaje de las VS en la
zona activa, en cuyo proceso están implicadas principalmente la sinap-
en el espacio sináptico; posteriormente retornan y se re- tobrevina en la VS, junto con sintaxina en la membrana celular. A con-
cuperan (reciclaje). Si la estimulación nerviosa es muy tinuación se produce un proceso de primado, en el cual la VS se vuelve
prolongada, disminuye el número de vesículas del termi- competente para la rápida fusión membranal calcio-dependiente. En
13. Transmisión colinérgica. Fármacos agonistas colinérgicos 215
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I II K P W S V I E
P III E IV R V VI VII E VIII E IX
E P R X S XI P XII Q
V P I V L V G I
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T Y Y Y N Y D P
S R D E C S V
E D Q G
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Fig. 13-2. Topología del transportador vesicular de acetilcolina de acuerdo con la secuencia de aminoácidos. Los residuos en ne-
gro revelan la identidad de otros VMAT.
este proceso, al parecer están implicadas SNAP25, NSF y SNAP a/b/g. propagación del impulso por bloqueo del canal, mientras que la anato-
Estas vesículas primadas son entonces susceptibles de ser estimuladas xina-A y la anatoxina-S producen sus efectos mediante la hiperestimu-
por el calcio durante el desarrollo del potencial de acción, resultando lación de las células musculares, ya que no pueden ser degradadas por
la exocitosis del neurotransmisor. la ACE. Otras sustancias, en cambio, favorecen la liberación, como,
por ejemplo, el carbacol y la batracotoxina; éstas probablemente favo-
Existen sustancias que inhiben la liberación de acetil- recen el proceso de despolarización sináptica al activar el canal de so-
dio dependiente del voltaje (v. cap. 3).
colina. Entre ellas destacan las toxinas producidas por el
Clostridium botulinum, el Clostridium tetani o la araña
viuda negra. Las neurotoxinas del grupo de los Clostridia 3. Inactivación de la acetilcolina
son la toxina tetánica y siete serotipos de toxina botulí-
nica (A-G). Molecularmente son dos cadenas polipeptí- El proceso de neurotransmisión requiere, para su efec-
dicas unidas por un puente disulfuro. La cadena pesada tividad, una delimitación tanto espacial como temporal.
(100 kD) es la responsable de la fijación específica de la
toxina a las células neuronales, mientras que la cadena li-
gera (50 kD) es responsable del bloqueo de la liberación
Membrana de
del neurotransmisor. La activación neurotóxica requiere la vesícula
la rotura del puente disulfuro de las cadenas, posibili- sináptica
tando la interiorización de la cadena ligera en cuya se-
cuencia se encuentra el dominio proteásico responsable
de la inactivación.
g a M2
a M1
M4 NH2
M3 COOH
M4
g
M2
a a M1 M3
d b
d b
pel crítico del segmento hidrófobo M2 de cada una de las subunidades placa motriz, siendo sus antagonistas más específicos la
en la conformación del canal, de modo que se propone que este domi- tubocurarina y la a-bungarotoxina (v. cap. 17). El sub-
nio transmembrana de cada una de las subunidades está dirigido hacia
el interior de la estructura pentamérica que adopta el receptor, con- tipo NN o receptor nicotínico neuronal se encuentra en el
formando el canal propiamente dicho. Del mismo modo se ha podido SNC, en ganglios vegetativos y en células cromafines de
establecer que las subunidades a son fundamentales para la fijación de la médula suprarrenal, siendo su antagonista más especí-
agonistas y antagonistas competitivos (residuos Cys192-193) así como fico el trimetafán (v. cap. 17).
a-toxinas. Puesto que cada receptor presenta 2 subunidades a, se ne-
cesitan dos moléculas de acetilcolina para su activación, ejerciendo en- La clonación molecular de los receptores nicotínicos permite dife-
tre ellas un fenómeno de cooperación positiva, como han puesto de ma- renciar dos subtipos de receptores y clasificar las subunidades que los
nifiesto estudios electrofisiológicos y de fijación de radioligandos. Otros componen en dos grandes subfamilias. La familia de las subunidades a
dos residuos (Cys128 y Cys142) están presentes en posiciones homólo- toma su base en la homología con la subunidad a del receptor muscu-
gas en todas las subunidades nicotínicas y su mutación origina la aboli- lar (NM); contiene los residuos Cys192 y Cys193, que, como se ha des-
ción de la respuesta a la acetilcolina, por lo que igualmente deben de- crito, son los lugares de fijación de la acetilcolina. A este grupo perte-
sempeñar un papel importante en la estructura terciaria, que delimitaría nece la subunidad a1 del subtipo muscular (NM) y todo un conjunto de
la funcionalidad del receptor. En cambio, los antagonistas no competi- nuevas subunidades presentes en el subtipo de receptor neuronal NN
tivos bloquean la funcionalidad del canal uniéndose a residuos dife- (a2-a9). La segunda familia está compuesta por las subunidades b
rentes de los anteriores y se sitúan en el interior. (o no-a) que carecen de los residuos Cys192-193. Estaría formada por
la subunidad b1 del receptor muscular (NM) y las subunidades b2, b3 y
b4 del receptor neuronal (NN) que presentan escasa homología con el
La activación del receptor nicotínico provoca la aber- anterior. A esta familia pertenecen también las subunidades g, d y e del
tura del canal y el aumento de la permeabilidad iónica receptor muscular (NM), cuyos homólogos neuronales no han sido ha-
para cationes monovalentes y divalentes de diámetro in- llados. Los receptores musculares (NM) presentan sólo ligeras varian-
ferior a 8 A; por esta razón, el Na+ y el K+ pasan con fa- tes en la composición de sus subunidades (g, d y e) según si el músculo
es embrionario, adulto o está desnervado. En cambio, los receptores
cilidad y, en menor grado, el Ca2+ y el Mg2+. Así se pro- neuronales (NN) presentan múltiples formas de coexpresión de sus sub-
voca el potencial postsináptico excitador (EPSP). Esta unidades, puestos de relieve por inmunocitoquímica y electrofisiología.
respuesta es inmediata y de corta duración, de forma que El significado funcional de todas estas variantes de receptores nicotí-
un pulso de acetilcolina de 1 mseg de duración provoca nicos neuronales (NN) en el SNC es desconocido. De hecho, y con la ex-
cepción de las células de Renshaw de la médula espinal, no existen si-
en la placa motriz una respuesta que dura 10 mseg. Los
napsis nicotínicas rápidas en el SNC (a diferencia de su comportamiento
receptores nicotínicos se encuentran en la membrana de en los ganglios o en la placa motriz), de modo que la acción de la ace-
la placa motriz, en la membrana de las células ganglio- tilcolina al parecer está mediada más bien por la activación de los re-
nares simpáticas y parasimpáticas, y en muy diversas ceptores muscarínicos. Se especula con la posibilidad de que los recep-
localizaciones del SNC. Los datos farmacológicos y las tores nicotínicos neuronales (NN) participen en los procesos de
neurotransmisión excitadora, mediante una activación presináptica, in-
técnicas moleculares aplicadas a la farmacología han de- crementando la liberación de neurotransmisor, o que participen en el
mostrado la existencia de, por lo menos, dos subtipos. El desarrollo sináptico, o en procesos de modulación temporal del propio
NM o receptor nicotínico muscular se encuentra en la receptor.
218 Farmacología humana
3. Receptores muscarínicos gando podrían ser la Tyr529 y la Tyr533 del VII segmento transmem-
branal y la Tyr148 y ácido Asp147 del III.
A P P A S
V T N M NH2
S
P
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20 I V L A
T T G
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G K G E C
P P A L A L G T Y
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Extracelular
W H A
G V 180 E
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V M D L F L
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S L A T A S N P A W A M A I N Y
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1 V T G I I A S V M L V S A F Y L P T
2 L 3 N L F W T S T I N
D A L 4 V L 5 P V T 6 V I 7 P M C
N L L V C A L W F
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L I S Y A L C
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V N N 140 R A
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N 60
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S R T P 360 K F
E T V A P P
T P S E E K R
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S R P R D
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S T E M K G E S R K T
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S G 280 G Q L 220 N G C K R V
E A A R V F
E G L E R A E 260 C P L
P G T R
G E S 240 A R S
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S S E R S Q P C R F
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P G S E C
E K R S K K
E W S G L
V V Y A A S
Q L L R P 320 R R L Intracelular
I K R A
300 M P M P E L C
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A Q A P A K A
Q
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K K D
S P T G G K
R R R
R
Q H 340 Q K P R 440
V W
C S R
G P K
460 COOH R K P I
b) De acción indirecta: son los inhibidores de la ace- acetil-b-metilcolina o metacolina y b) ésteres de colina y
tilcolinesterasa, cuya acción se debe al incremento local ácido carbámico: carbamilcolina, o carbacol, y carbamil-
de acetilcolina en la terminación colinérgica, por lo que b-metilcolina, o betanecol. La esterificación con ácido
activan receptores muscarínicos y nicotínicos. carbámico confiere a la molécula una alta resistencia a
la hidrólisis por colinesterasas, por lo que su acción es
mucho más prolongada que la de la acetilcolina. La me-
A. FÁRMACOS COLINÉRGICOS tilación en posición b de la metacolina y del betanecol
DE ACCIÓN DIRECTA aumenta también la resistencia a la hidrólisis y reduce la
potencia de activación de receptores nicotínicos, por lo
que sus efectos se restringen más al espectro muscarí-
1. Características químicas
nico.
Los ésteres de la colina son de dos grupos (fig. 13-7): Los alcaloides naturales poseen un nitrógeno tercia-
a) ésteres de colina y ácido acético: la acetilcolina y la rio o cuaternario. Tiene nitrógeno cuaternario la mus-
carina (obtenido de la Amanita muscaria) y nitrógeno
terciario, la pilocarpina (de Pilocarpus jaborandi), la
O
arecolina (de Areca catechu) y su derivado sintético, la
+
II aceclidina.
Acetilcolina (CH3) 3N CH2CH2OCCH3
Entre los fármacos de síntesis se encuentran la oxo-
O tremorina, que por su poderosa acción en el SNC, sólo se
II
Metacolina +
(CH3) 3N CH2CHOCCH3 usa con fines de investigación, y los más modernos y re-
I
CH3 lativamente selectivos sobre receptores M1: McNA343,
O L689660 y xanomelina (tabla 13-1).
II
Carbacol (CH3) 3N+CH2CH2OCNH2
2. Acciones farmacológicas
O
II Son la consecuencia de la activación de receptores co-
Betanecol (CH3) 3N+CH2CHOCNH2
I linérgicos, sean periféricos o centrales, y de su capacidad
CH3
de activar los muscarínicos, los nicotínicos o ambos. A la
vez que ejercen efectos directos, pueden desencadenar
H5C2 –CH — CH– CH2 –C — N–CH3
I I II I otros indirectos de carácter reflejo. En la tabla 13-2 se re-
O=C CH2 HC CH sumen y especifican los principales efectos de cada éster
I I I II
O N de la colina, la preponderancia relativa de sus acciones
Pilocarpina muscarínicas y nicotínicas, y su susceptibilidad a la coli-
nesterasa. El carbacol activa todos los receptores musca-
I CH3
HO
+
N–C2 H5 rínicos, aunque se fija más fuertemente a los M2 y M3, y
I activa receptores nicotínicos. El betanecol es menos po-
CH3
tente que el carbacol para fijarse a los M2 y M3, y no ac-
Edrofonio
tiva los nicotínicos.
H3C +
I
N–C–O N(CH3) 3
H3C
I II 2.1. Sistema cardiovascular
O
Nomenclatura M1 M2 M3 M4 M5
Gen
Clasificación m1 m2 m3 m4 m5
Humano 460 aa 466 aa 590 aa 479 aa 532 aa
Rata 460 aa 466 aa 589 aa 478 aa 531 aa
4-DAMP: 4-difenilacetoxi-N-metilpiperidina; HHSiD: Hexahidrosiladifenidol; pFHHSiD: p-fluorohexahidrosiladifenidol.
Ningún antagonista de los descritos tiene una potencia sobre un determinado receptor que sea diez veces superior a la que muestra por los otros subtipos. Los anta-
gonistas clásicos N-metilescopolamina (NMS) y quinuclidinilbenzilato (QNB) presentan afinidades nanomolares por todos los subtipos; por lo tanto no son nada selec-
tivos.
la llegada del potencial de membrana al valor umbral; queos de conducción y llegan a producir paro cardíaco.
en el músculo auricular acorta la duración del potencial En general, la acción es breve a causa de la rápida hi-
de acción y el período refractario eficaz, y reduce la drólisis por la ACE. Si hay bloqueo muscarínico, la ace-
fuerza de contracción; en el nodo AV aumenta nota- tilcolina a dosis grandes sólo puede ejercer su acción
blemente el período refractario, lo que es causa de los nicotínica, que se manifiesta en forma de activación
bloqueos de conducción; en el músculo ventricular la ganglionar, estimulación de fibras posganglionares
inervación colinérgica es escasa y dirigida principal- simpáticas y liberación de adrenalina en la médula su-
mente al sistema de conducción, pero cuando el tono prarrenal, lo que ocasiona hipertensión arterial y ta-
adrenérgico es alto, la acetilcolina provoca una clara re- quicardia.
ducción de la contractilidad porque interfiere en el sis-
tema del AMPc y la subsiguiente fosforilación de pro-
La vasodilatación de la acetilcolina se extiende prácticamente a to-
teínas intracelulares responsables de la contracción dos los lechos vasculares, incluidos el coronario y el pulmonar, a pesar
cardíaca. de que carecen de inervación colinérgica directa. Es consecuencia de la
La acción cardiovascular más sensible es la dilatación activación de los receptores M3 de las células endoteliales, que pro-
arteriolar (si el endotelio está intacto), por lo que dosis mueve la liberación de NO y la consiguiente dilatación de las células
musculares lisas adyacentes. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que
pequeñas de acetilcolina producen exclusivamente hi- en la regulación del flujo coronario son otros los factores que regulan
potensión y taquicardia refleja; dosis progresivamente de modo prioritario el flujo: la tensión local de oxígeno y factores me-
mayores reducen la frecuencia cardíaca, provocan blo- tabólicos locales, como la adenosina.
Acciones farmacológicas
Susceptibilidad
a la ACE Cardiovasculares Gastrointestinales Vías urinarias Pupila Nicotínicas
Acetilcolina +++ ++ ++ ++ + ++
Metacolina + +++ ++ ++ + +
Carbacol – + +++ +++ ++ +++
Betanecol – – +++ +++ ++ –
222 Farmacología humana
2.2. Aparato gastrointestinal necol y el carbacol es suficiente para producir efectos ge-
nerales. Los alcaloides se absorben en el tubo digestivo,
Aumentan la actividad motora y secretora en todo el aunque la muscarina lo hace en menor grado que los de-
aparato (v. caps. 44 y 45). Activan en mayor grado las más. Por vía oral, todos ellos pueden provocar un cuadro
glándulas salivales y gástricas que las pancreáticas o las tóxico de carácter colinérgico.
del intestino. El aumento de peristaltismo y la relajación
de esfínteres producen una brusca aceleración del trán-
sito intestinal, con heces diarreicas y dolores cólicos. 4. Reacciones adversas
La activación generalizada de los receptores muscarí-
2.3. Tracto urinario nicos en los diversos órganos y tejidos constituye la base
de los abundantes efectos secundarios de estos fármacos.
El carbacol y el betanecol estimulan de forma selec-
Pueden producir náuseas, vómitos, dolor subesternal, dis-
tiva el detrusor y relajan el trígono y el esfínter de la ve-
nea por constricción bronquial, bloqueos de conducción
jiga, al tiempo que incrementan la presión máxima de mic-
intracardíaca, diaforesis, dolor epigástrico, retortijones,
ción voluntaria, favoreciendo la micción.
dificultad de acomodación ocular, cefalea, salivación, etc.
Todos estos efectos son bloqueados por la atropina
2.4. Tracto respiratorio (0,5-1,0 mg por vía IM o IV).
La mayor densidad de receptores muscarínicos se en- La ingestión de setas (Amanita muscaria y el género
cuentra en el músculo liso bronquial, en menor grado en Inocybe) produce un cuadro agudo de intoxicación coli-
los bronquiolos proximales y está ausente en los distales. nérgica muscarínica, cuyos síntomas aparecen en 30-
Su activación produce broncoconstricción acusada, con 60 min, consistiendo en un cuadro de sialorrea, epífora,
signos de tiraje y ruidos respiratorios. Estimulan las cé- náusea, vómito, cefalalgia, trastornos visuales, cólicos,
lulas mucosas y serosas de las glándulas de la submucosa, diarrea, brocospasmo, taquicardia, hipotensión y shock.
incrementando la secreción de líquido, iones y glucopro- El cuadro se controla con atropina, 1-2 mg IM cada
teínas en la tráquea y los bronquios. 30 min. La intoxicación por Amanita muscaria, por su bajo
contenido en muscarina, no produce efectos tóxicos mus-
carínicos importantes, sino que se deben a sustancias iso-
2.5. Sistema ocular xazólicas de acción alucinógena, lo cual provoca irrita-
Cuando se administran en el saco conjuntival, contraen bilidad, desasosiego, ataxia, alucinaciones y delirio; el
el músculo liso del esfínter del iris, provocando miosis, tratamiento requiere benzodiazepinas y medidas com-
y el músculo ciliar, con lo que favorecen la acomodación. plementarias de apoyo; la atropina puede agravar el de-
Ambos efectos contribuyen a facilitar el drenaje del hu- lirio.
mor acuoso hacia el canal de Schlemm, reduciendo la pre-
La forma más grave de intoxicación por hongos es la causada por la
sión de líquido en la cámara anterior del ojo. Amanita phalloides, originada por la acción de las amatoxinas (a y
b-amanitina), un grupo de octapéptidos cíclicos que inhiben la función
de la ARN-polimerasa II, inhibiendo así la síntesis de ARN mensajero.
2.6. Sistema nervioso central De este modo bloquean la síntesis proteica y causan la muerte celular
Como los ésteres de la colina atraviesan con dificultad a nivel gastrointestinal, en el hígado y el riñón; al cabo de varios días
provocan insuficiencia renal y hepática.
la barrera hematoencefálica, no estimulan los abundan-
tes receptores muscarínicos en el SNC. Los alcaloides,
como la pilocarpina y la oxotremorina, alcanzan el cere- 5. Aplicaciones terapéuticas
bro; sus acciones tienen carácter tóxico. La oxotremorina Se indican en el apartado III, C de este capítulo.
puede producir temblor, espasticidad y ataxia.
mina o neostigmina, la piridostigmina, el demecario y el libere fisiológicamente, tanto en el SNC como en las ter-
ambenonio. Otras son de aplicación agrícola como in- minaciones nerviosas periféricas, somáticas o vegetativas,
secticidas: carbaryl y baygón son muy liposolubles y pe- pudiendo, por lo tanto, producir los siguientes efectos: a)
netran fácilmente en los insectos y en su SNC. estimulación de los receptores muscarínicos en los órga-
b) Alcoholes simples con nitrógeno cuaternario: nos efectores vegetativos; b) estimulación, seguida de de-
edrofonio. presión o parálisis, de todos los ganglios vegetativos y
c) Compuestos organofosforados: poseen un radical de la musculatura esquelética por activación nicotínica;
O = P o S = P que, a diferencia de los anteriores com- c) estimulación con depresión posterior ocasional, de re-
puestos, inactiva la ACE de forma irreversible por fos- ceptores colinérgicos centrales. Su acción, por lo tanto,
forilación. En su mayoría son muy liposolubles, de donde es de carácter colinérgico, pero resulta afectada por al-
deriva su principal toxicidad. Unos tienen utilidad clínica gunos factores: a) la capacidad de los compuestos para
en aplicación tópica conjuntival: ecotiopato, isoflurofato atravesar membranas: fisostigmina y organofosforados
(diisopropilfluorofosfato, Dyflos o DFP); otros se em- no poseen N cuaternario, por lo que se absorben con fa-
plean como insecticidas, pero son muy tóxicos: el para- cilidad, atraviesan la barrera hematoencefálica y ejercen
tión y paraoxón (miritacol) son tiofosfatos que se activan efectos en el SNC, mientras que la neostigmina y el edro-
en el organismo al transformarse en derivados fosfato. fonio no lo hacen y b) la capacidad de activar directa-
Otros muchos se emplean con fines homicidas («gases de mente receptores nicotínicos, tanto en ganglios como en
guerra»). órganos efectores (p. ej., placa motriz del músculo es-
d) Otros: estructuras químicas muy variadas poseen quelético).
actividad anticolinesterásica; entre ellas cabe señalar el Lógicamente, la atropina bloqueará las acciones de es-
radical acridina, del que deriva la tetrahidroamino-acri- tos compuestos sobre las células efectoras inervadas por
dina (THA, tacrina), y el radical piperidínico al que per- el vegetativo, así como en las regiones corticales y sub-
tenece el donepezilo. corticales del SNC donde predominan los receptores
muscarínicos. De igual modo bloqueará alguna de las ac-
ciones excitadoras en ganglios vegetativos, puesto que ahí
2. Mecanismo general de acción
participan tanto los receptores muscarínicos como los ni-
Como se ha explicado (v. I, 3), la acetilcolina es hi- cotínicos en la transmisión ganglionar (v. cap. 17).
drolizada rápidamente por la ACE (80-150 µseg) me-
diante un proceso sucesivo de acetilación de la enzima,
separación de la colina y separación del grupo acetilo. 3.1. Placa motriz
Por definición, los inhibidores de la ACE interfieren en
A concentraciones bajas o moderadas aumentan y pro-
este proceso al interactuar con la enzima e inactivarla,
longan las acciones de la acetilcolina liberada en las ter-
pero lo consiguen por mecanismos algo diferentes. De la
minaciones motoras, de donde se deriva un aumento en
intensidad con que se fijan a la enzima y de la rapidez
la fuerza de la contracción. Este efecto es particularmente
con que revierte espontáneamente dicha fijación depen-
apreciable en los casos en que la transmisión nerviosa es
den la intensidad y la duración de la acción anticolines-
inadecuada porque se halla interferida la unión de la ace-
terásica.
tilcolina al receptor por la existencia de una sustancia an-
a) El edrofonio se fija al sitio aniónico de la enzima mediante su
tagonista (p. ej., curare; v. cap. 17) o porque existen
nitrógeno cuaternario y lábilmente al Nimidazólico, presente en el si- anticuerpos que bloquean los receptores nicotínicos
tio esterásico; pero esta fijación es rápidamente reversible porque no (miastenia grave). A concentraciones mayores pueden
intervienen enlaces covalentes; su duración es de 2-10 min. producir fasciculaciones musculares. Pueden activar an-
b) La fisostigmina, la neostigmina y otros carbamatos se fijan en
tidrómicamente la motoneurona y ampliar la acción a
el sitio aniónico y esterásico de forma similar a como lo hace la acetil-
colina, pero la enzima es carbamilada en lugar de acetilada. El enlace toda la unidad motora, aumentando así la extensión y la
covalente de la enzima carbamilada es mucho más resistente a la hi- intensidad de las fasciculaciones. La neostigmina, ade-
drólisis que la acetilada, por lo que tarda más tiempo en regenerarse: más, activa directamente los receptores nicotínicos, por
de 30 min a 6 horas. lo que a veces resulta más eficaz en el tratamiento de la
c) Organofosforados se fijan al sitio esterásico formando un en-
lace covalente entre el fósforo y la enzima, de extraordinaria estabili-
miastenia grave.
dad y difícilmente hidrolizable. La inactivación dura cientos de horas. El exceso de acumulación de acetilcolina por inhibi-
En las primeras horas, la hidrólisis es inducible por compuestos del tipo ción mantenida llega a provocar despolarización perma-
de las oximas (v. más adelante), pero pasadas algunas horas la unión se nente y bloqueo neuromuscular de tipo despolarizante
hace irreversible y la recuperación de la actividad anticolinesterásica ha
(v. cap. 17) con parálisis muscular.
de esperar a que se sinteticen nuevas moléculas de enzima.
ración de la fuerza muscular; esto origina una crisis coli- sis han de ser elevadas, pudiendo controlar su actividad
nérgica con fasciculaciones musculares, palidez, sudora- mediante el grado de dilatación pupilar. La dosis inicial
ción, miosis, salivación, constricción bronquial, vómitos es de 2-4 mg IV o IM, seguida de 2 mg cada 5-10 min hasta
y diarrea, y debilidad muscular hasta el punto de que que desaparecen los síntomas muscarínicos o aparecen
puede parecer una crisis miasténica (v. más adelante). signos de intoxicación atropínica, pero en el primer día
Entonces es preciso suspender la dosificación y dar atro- pueden ser necesarios hasta 200 mg.
pina. La atropina, sin embargo, es inútil para la parálisis de
La intoxicación grave con anticolinesterásicos com- la musculatura esquelética y para los efectos derivados
promete seriamente la transmisión en la placa motriz y de la hiperactividad nicotínica, tanto periférica como cen-
provoca signos de activación de receptores muscarínicos tral. Además, cuando la intoxicación se debe a organo-
y nicotínicos en los diversos órganos, en los ganglios y en fosforados que impiden la regeneración espontánea de la
el SNC. ACE, es necesario reactivar la enzima forzando el des-
plazamiento y la separación del compuesto. Esto se con-
En casos de intoxicación aguda por exposición a vapores, aerosoles sigue con las oximas, cuyos representantes son la prali-
o inhalación de estos agentes, los primeros efectos adversos que apa-
doxima (fig. 13-8), la obidoxima y la diacetilmonoxima.
recen son los oculares y respiratorios. Entre los primeros están la in-
tensa miosis, dolor ocular, congestión conjuntival, reducción de la vi- Poseen un grupo oxima (= NOH) que tiene gran afinidad
sión, espasmo ciliar y dolor de las cejas. Aparecen rinorrea, hiperemia por el átomo de fósforo, consiguiendo la hidrólisis de la
de vías respiratorias altas, opresión del tórax, sibilancias y roncus por enzima fosforilada y la recuperación de la enzima. Pero
broncoconstricción y secreciones bronquiales. Si la intoxicación es por si el organofosforado ha actuado demasiado tiempo, la
ingestión oral, los síntomas son gastrointestinales con náuseas, vómi-
tos, anorexia, cólicos y diarrea. Por vía percutánea, las primeras mani-
fosforilación es irreversible y resiste la acción de la oxima;
festaciones suelen ser sudoración local y fasciculaciones de áreas pró- ello explica que sólo sea eficaz el empleo de las oximas
ximas. Los efectos muscarínicos ocasionan sialorrea, defecación y en las primeras 12 horas de la intoxicación. Las oximas
micción involuntarias, sudoración, epífora, erección del pene, bradi- no antagonizan la intoxicación por inhibidores carbamil-
cardia e hipotensión. La acción nicotínica provoca fasciculaciones in-
esterásicos, más rápidamente hidrolizables.
voluntarias y dispersas, sensación de fatiga, debilidad y, por último, pa-
rálisis que llega a afectar los músculos respiratorios. En el SNC La pralidoxima no atraviesa la barrera hematoencefá-
provocan confusión, ataxia, farfulleo, pérdida de reflejos, respiración lica, por lo que su acción regenerante se limita a los re-
de Cheyne-Stokes, convulsión generalizada, coma y parálisis respira- ceptores nicotínicos de la placa motriz y no a la acción tó-
toria bulbar. xica en el SNC. Esto obliga a utilizar elevadas dosis de
Los organofosforados pueden provocar intoxicación crónica en
forma de una polineuropatía tardía con degeneración distal o desmie-
atropina que bloqueen los receptores muscarínicos cen-
linización de algunos axones sensoriales y motores en nervios periféri- trales y periféricos. La pralidoxima se emplea en infu-
cos y en la médula espinal. Clínicamente se manifiesta como neuropa- sión IV, 1-2 g en 15-30 min. La dosis de atropina varía se-
tía motora con parálisis flácida y debilidad muscular. Se desconoce su gún el grado de intoxicación; su presencia y actividad son
etiología, pues no guarda relación con la inhibición de las ACE.
adecuadas si se consigue un buen grado de dilatación pu-
pilar.
5.2. Tratamiento de la intoxicación La obidoxima es más potente y consigue un grado ma-
y reactivación de la enzima yor de reactivación de la ACE; se emplea a la dosis de
3-6 mg/kg, en inyección IV durante 5-10 min. La dia-
Los efectos derivados de la hiperactivación de recep- cetilmonoxima penetra la barrera hematoencefálica y
tores muscarínicos son bien controlados con atropina, reactiva la enzima en el SNC; la dosis es de 1 g IV
tanto los de localización periférica como central. Las do- (200 mg/min). Junto a ello son necesarias las medidas de
Enzima fosforilada
O
II
R' — O — P
I
OR
H O
– N: O I II
C= N — O — P
N+ I I
H O– R'O OR
I I
His Ser C= N — O — P
N+ I I
+ CH3
R'O OR CH3
– N–H O – N:H O
H
I
C= N — OH His Ser His Ser
N+
Complejo Enzima reactivada
Pralidoxima
CH3
apoyo: lavado de piel y mucosas, lavado gástrico, mante- cundarios del tipo de la sialorrea, dolor abdominal o dia-
nimiento de vías respiratorias libres, mediante aspiración rrea, con frecuencia es preferida por los pacientes. La ad-
bronquial, respiración artificial, oxígeno, tratamiento de ministración de piridostigmina se inicia con una dosis de
las convulsiones o del choque, si los hubiere. 30-60 mg cada 4-8 horas, que se va ajustando hasta al-
canzar una dosis que oscila ampliamente de un enfermo
a otro: entre 30 y 180 mg cada 3-6 horas. La neostigmina
C. APLICACIONES CLÍNICAS se inicia a la dosis de 7,5-15 mg por vía oral, 4 veces al día,
y se aumenta paulatinamente hasta alcanzar 120-180
a) En la parálisis motriz postanestésica provocada mg/día; los intervalos entre dosis son muy variables, pero
por fármacos antidespolarizantes (curare; v. cap. 17) se en general oscilan entre 2 y 4 horas. Por vía parenteral y
emplean anticolinesterásicos: neostigmina (1-3 mg IV) o en emergencias las dosis son menores (tabla 13-3). Si apa-
edrofonio (0,5 mg/kg, IV, repitiéndolo según se considere recen signos de hiperactividad muscarínica, es preciso uti-
necesario); suele asociarse un agente antimuscarínico lizar atropina, que no interfiere en la acción nicotínica.
para antagonizar los efectos colinérgicos vegetativos. c) En el íleo paralítico, distensión abdominal post-
b) En la miastenia grave, enfermedad neuromuscu- operatoria, atonía y retención gástrica, siempre que no
lar que se caracteriza fundamentalmente por debilidad exista obstrucción mecánica; se emplea el éster de colina
y marcada fatiga del músculo estriado. Se piensa que betanecol (v. cap. 44). Pueden administrarse 10-25 mg por
tiene un sustrato inmunitario puesto que el 90 % de los vía oral, 3-4 veces al día antes de las comidas. Cuando la
pacientes tiene en el suero anticuerpos contra el recep- retención es completa, se requiere la vía subcutánea por-
tor colinérgico nicotínico de la placa motriz; en el otro que el fármaco no se absorbe adecuadamente en el estó-
10 % parece que hay un sustrato más congénito que in- mago. Igualmente puede ser útil en el íleo adinámico cau-
munitario. Los autoanticuerpos ocupan los receptores sado por tóxicos y en casos de megacolon congénito. La
nicotínicos, por lo que la enfermedad se asemeja a una neostigmina también es eficaz en caso de íleo, a la dosis
parálisis por curare (v. cap. 17) que es vencible con an- de 0,5-1 mg sc, o 15 mg por vía oral (v. cap. 44). En el re-
ticolinesterásicos. La utilización de estos fármacos, sin flujo gastroesofágico y en la gastroparesia puede ser de
embargo, no siempre está indicada, debiéndose recurrir segunda elección si los procinéticos cisaprida o metoclo-
a otras medidas, entre las que predominan la timectomía pramida fracasan o no están indicados (v. cap. 44).
y la utilización de glucocorticoides. No se debe preten- d) En la atonía vesical, retención urinaria postopera-
der que los anticolinesterásicos restauren la fuerza mus- toria o posparto, en algunos casos de vejiga hipotónica, de
cular de manera completa; se debe llegar al 80 % como origen miógeno o neurógeno, que cursan con retención
máximo. urinaria y vaciamiento insuficiente de la vejiga, también
El edrofonio, de acción corta, se utiliza sólo para esta- se emplea el betanecol cuando no hay obstrucción orgá-
blecer el diagnóstico, pues la recuperación de la fuerza nica. En la retención aguda se inyectan 2,5 mg SC, que
muscular es inmediata, y para resolver la duda entre una pueden repetirse 30 min después si es necesario. El beta-
crisis miasténica y una crisis colinérgica ya que resolverá necol intensifica las contracciones del detrusor después
la primera y agravará fugazmente la segunda. Se adminis- de una lesión raquídea, cuando está intacto el reflejo ve-
tra a la dosis de 2 mg, IV; si no hay respuesta en 30 seg, sical, habiéndose observado algún beneficio en la paráli-
se administra otra dosis de 3 mg y, si tampoco la hay, una sis sensorial o motora parcial de la vejiga. La neostigmina
tercera de 5 mg. es también útil a las dosis antes señaladas.
El tratamiento de la enfermedad se lleva a cabo con e) Glaucoma. En el ataque agudo de glaucoma de án-
neostigmina, piridostigmina o ambenonio. La acción de gulo estrecho se trata de reducir urgentemente la presión
la neostigmina es más corta (tabla 13-3), pero a veces más intraocular, mediante reducción de la secreción de humor
intensa, por lo que se la prefiere en el momento del des- acuoso con acetazolamida (un inhibidor de la anhidrasa
pertar. La piridostigmina tiene una acción más prolon- carbónica; v. cap. 47) y manitol, y de facilitar el drenaje
gada; por esa razón y porque produce menos efectos se- provocando miosis con pilocarpina (2-4 %) cada 15 min
Comienzo Duración
Vía de la acción de la acción Utilización clínica
Edrofonio IV 30-60 seg 2-4 min Como diagnóstico: 2 mg seguidos de 8 mg a los 30 seg
Piridostigmina Oral 10-30 min 3-6 horas 300-1.200 mg/día, en 3-4 dosis
Neostigmina Oral 10-20 min 3-4 horas 120-180 mg/día, en 3-6 dosis
Parenteral 2 horas 0,5-2 mg = 30 mg por vía oral; en crisis
Ambenonio Oral 20-30 min 4 horas 15-100 mg/día, en 3-4 dosis
durante 1 hora y después cada 2-3 horas. A la larga, el tra- Calakos N, Scheller RH. Synaptic vesicle biogenesis, docking, and fu-
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cundario se pueden emplear agonistas de acción directa Caufield MP. Muscarinic receptors: characterization, coupling and func-
(pilocarpina al 1-4 %, carbacol al 3 %, aceclidina al 0,5- tion. Pharmacol Ther 1993; 58: 319-379.
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al 0,25-0,5 %) o de acción prolongada (demecario al Dawson RM. Review of oximes available for treatment of nerve agent
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al 0,025 %), y fármacos b-bloqueantes en aplicación lo- De Camilli P, Takei K. Molecular mechanisms in synaptic vesicle en-
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fármaco más adecuado para controlar la intoxicación es Koelle GB. Pharmacology of organophosphates. J Appl Toxicol 1994;
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