Tarea. gpo04 / FQ.

SEM 2015_2
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTNOMA DE MXICO
Entregar el mircoles 15 de abril de 2015.
Recuerde incluir la bibliografa completa que haya consultado al final de cada
respuesta.
1-2. Escriba el significado de la nomenclatura de las siguientes mutaciones, cul sera su
efecto en el producto proteico y diga a qu nivel ocurren (cDNA, DNA, RNA, protena):
Ejemplo: c.-13T>G Mutacin intrnica de un cambio de timina por guanina a menos 13
bases del inicio de un exn, seguramente afectando punto de ramificacin para splicing,
descrita a nivel de cDNA.
g.68_70delAGC. Mutacin que indica la eliminacin de una adenina, una guanina y una
citosina en los nucletidos 70 a 70, descrita a nivel de DNA genmico.
c.55_56insA. Mutacin a nivel de cDNA, donde hay una insercin de adenina en los
nucletidos 55 y 56.
g. 56T>A. Mutacin a nivel de DNA genmico, la cual indica una sustitucin de timina en
la posicin 56 por una adenina.
p.G42_Q44dup. Mutacin a nivel de protena, indica la duplicacin de los tres aminocidos
comprendidos entre la glicina de la posicin 42 y la glutamina de la posicin 44.
p.E87fsX115. Hay un desplazamiento del marco de lectura con el cido glutmico de la
posicin 87 como primer aminocido afectado y apertura de un nuevo marco de lectura
para 27 aminocidos.
-

Nomenclatura de mutaciones, recuperado el da 10 de Abril de 2015 de:

https://qbpatologica.files.wordpress.com/2010/10/i-nomenclatura-de-lasmutaciones.pdf
Nomenclatura de mutaciones, recuperado el da 10 de Abril de 2015 de
https://www.uam.es/personal_pdi/ciencias/ldesviat/_private/GENMOLHUM/Tema
%206.pdf

3. Mutacin heterocigota de novo g.G1138A en el gen FGFR3,

a. Cul es el cambio a nivel proteico, Cul es el fenotipo?
R: A nivel de DNA genmico hay una sustitucin de guanina por adenina, sta sustitucin
repercute en la cadena aminoacdica de la protena FGFR3, hay un cambio
del aminocido glicina por una arginina.
b. En qu porcentaje de los pacientes con este fenotipo se presenta dicha mutacin?
R: 75%.
C. Mecanismo: ganancia o prdida de funcin
R: Ganancia de funcin.
4. Mutacin en estado homocigota, sin sentido que causa un cambio GGA/TGA en el
nucletido 814 del exn 7 del gen que codifica para la fenilalanina-hidroxilasa, que resulta
en cambio de la glicina 272 por: _un codn de paro_
Cul es el fenotipo y el modo de herencia?
R: Enfermedad autosmica recesiva causada por mutaciones en el gen PAH, localizado
en el brazo largo del cromosoma 12 (12q), que codifica para la enzima heptica
fenilalanina hidroxilasa. Su deficiencia provoca la incapacidad de metabolizar fenilalanina
(por hidroxilacin se convierte en tirosina) en el hgado, acumulndose en sangre. Esta
acumulacin provoca el incremento de la transaminacin de la fenilalanina como va

metablica alternativa, lo que causa la acumulacin de los metabolitos fenilpiruvato,

fenilacetato y fenilactato. El fenilpiruvato afecta al cerebro durante su desarrollo,
por lo que su acumulacin provoca retraso mental, que se manifiesta durante los
primeros 6-12 meses de vida.
Las mutaciones que dan lugar a una enzima nula se encuentran asociadas a las
patologas ms severas, ya que provocan alteraciones estructurales graves o
destruyen el dominio cataltico dando lugar a una protena no funcional.
Nomenclatura de la mutacin a nivel proteico: p.272G>X p.G272X
Mecanismo: ganancia o prdida de funcin _Prdida de funcin.
- Fenilcetonuria gen PAH, recuperado el da 10 de Abril de 2015 de
http://www.ivami.com/noticia_indiv.php?id_noticia=2277&opc=5&id=2067&lang=es
5. El SNP rs63751425 ocasiona la mutacin p.Lys145Serfs en el archivo de secuencia
proteico NP_000509.1 Consulte la base de datos adecuada y diga cul es el cambio a nivel
genmico, en qu gen ocurre, variante de protena que genera y fenotipo que produce.
R: El cabio a nivel genmico es una delecin de una Adenina en el gen de la hemoglobina
subunidad beta ubicado en el cromosoma 11, lo cual produce un corrimiento en el marco
de lectura provocando el cambio de Lisina por Serina en el residuo 144, la desaparicin del
codn de paro en la posicin 147 y la presencia de 12 residuos adicionales. Produce una
hemoglobina alargada en el C terminal que tiene una mayor afinidad por el oxgeno, esto
puede conducir a una anemia hemoltica compensada suave con cuerpos de inclusin de
clulas rojas. El fenotipo es llamado Hemoglobina Trento, ya que sta mutacin se observ
en Trento, Italia.
Fuente:
http://omim.org/entry/141900#0515 Recuperado el 14/04/2015
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=63751425
Recuperado
el
14/04/2015
6-8. En la figura de abajo se indica una variante gentica que ocurri en el gen ND5. En el
estudio molecular se observ que la variante segrega en dos hermanos afectados de una
familia. Esta variante no la encontraron en individuos sanos. Para qu codifica este gen?,
Cul es el modo de herencia? Qu le indica el alineamiento mltiple de la figura, es sta
una mutacin patognica o un polimorfismo, y por qu?. En esta familia, las
manifestaciones clnicas de la enfermedad varan entre hermanos afectados. De acuerdo
al modo de herencia de la enfermedad, cmo explica esto.

R:
a) Este gen codifica para NADH deshidrogenasa 5 codificado en la mitocondria.
b) El modo de herencia es un patrn mitocondrial o materno, dado que ste gen se
encuentra en el DNA mitocondrial.
c) Es una mutacin patognica, puesto que es una variante que no se encuentra en ms
del 1% de la poblacin en general, adems, considerando que es un gen muy conservado
en diferentes especies, stas no presentan una variacin similar, por lo tanto es una
mutacin.
d) La mutacin puede tener mayor penetrancia en uno que en otro.
9-13. Revisin de conceptos de herencia multifactorial en la enfermedad de Parkinson (EP).
a) (2 puntos) La mayora de los casos con EP son espordicos. Slo 5-10% de stos
corresponden a casos familiares. Los enfoques del estudio de la Gentica de la EP
incluyen anlisis de ligamiento, secuenciacin de exoma, y estudios de asociacin del
genoma completo (GWAS).
Cuntos genes CAUSANTES comprobados de formas monognicas de EP se conocen.
Complete la siguiente tabla para responder la pregunta.
Gen
Locus PARK
Localizacin
Protena
Patrn de herencia
citogentica
SCNA
PARK1/4
4q21
AlfaAutosmico
sinuclena
dominante
LRRK2
PARK8
12q12
LeucinaAutosmico
repeticiones
dominante
ricas
de
serina/treonin
a protein
cinasa 2
VPS35
PARK17
16q11.2
Proteina
Autosmico
vacuolar
dominante
asociada
a
proteina 35
PARK2
PARK2
6q26
Parkina
Autosmico
recesivo
PINK1
PARK6
1p36.12
Serina/treonin Autosmico
a-protein
recesivo
cinasa PINK1
PARK7
PARK7
1p36.23
Protena DJAutosmico
recesivo

ATP13A2

PARK9

1p36.13

FBX07

PARK15

22q12.3

TAF1

PARK12

Xq13.1

Probable
transporte de
cationes
ATPasa 13A2
Caja
F
de
protena 7
Factor
de
iniciacin de
la
transcripcin
de
TFIID
subunidad 1

Autosmico
recesivo
Autosmico
recesivo
Ligado
cromosoma X

b) Mencione 2 factores genticos de riesgo para la EP espordica:

R: Polimorfismos en el gen PARK2, que codifica para la protena parkina, como S167N, R366W
y V380L. Su funcin de ubiquitn ligasa se ve afectada, importante en la va de degradacin de
protein-ubiquitina, que participa en la sinapsis.
Mutacin G20 19S del gen LRRK2, su disfuncin de asocia a una incapacidad de mantener la
estabilidad de las neuronas dopaminergicas.
c) Mencione 2 factores ambientales de riesgo para desarrollar la EP espordica
Interaccin con productos qumicos como el 1-metil-4-fenil-1,2,5,6-tetrahidropiridina,
pesticida.
Traumatismo grave en la cabeza
d) Dos factores de proteccin para desarrollar la EP espordica

14. LEA el artculo anexo de enfermedades por priones. La caracterstica nica de estas
enfermedades es que son espordicas, hereditarias y transmisibles, explique porqu.
Las enfermedades prinicas o encefalopatas espongiformes transmisibles (EET) son
padecimientos neurodegenerativos subagudos o crnicos que se caracterizan por el
cmulo de isoformas anormales de la protena prin PrP, en algunos casos por depsito
de amiloide en el sistema nervioso.
El prin (proteinaceus infections only) es una molcula protica carente de cidos
nucleicos informacionales.
Estas enfermedades son hereditarias, espordicas y transmisibles, la transmisin puede
ser por inoculacin o ingestin de material contaminado por priones. Esta ltima
caracterstica los hace nicos y diferentes de otros padecimientos neurodegenerativos.
La enfermedad tiene algunas variantes que precisamente difieren en la manera en que
estas pueden adquirirse: espordicamente, de manera hereditaria y transmitibles.
Espordicas.
I.
Enfermedad de Creutzfeldt-Jackob espordica (EJCes)
- La enfermedad ms comn en enfermedades prinicas.

El fenotipo es variante pero se caracteriza por una demencia rpidamente

progresiva que lleva a la muerte en menos de 12 meses del inicio.
Tienen PrPSc
positiva, demostrada por inmunotransferencia, sin mutaciones
patognicas en el gen PRNP, con historia familiar negativa y sin exposicin a
contaminantes por priones conocidos (extractos de hormonas hipofisiarios,
electrodos intracerebrales, transplantes corneales o de duramadre), y encontraron
que la ECJes tiene dos tipos de PrP Sc con distintas propiedades fisicoqumicas que se
asocian a distintos fenotipos.
Transmisibles.
A. Enfermedad de Creutzfeldt-Jackob iatrognica (ECJi)
La transmisin accidental de ECJ a humanos se inform por primera vez en un
trasplante de crnea en 1974.
Tambin se ha visto transmisin por implantacin de electrodos encefalogrficos
contaminados o en intervenciones quirrgicas en que se usan instrumentos o
aparatos contaminados, por implantacin de trasplantes de duramadre, y
administracin por hormona de crecimiento y gonadotropina humanas preparadas
de hipfisis.
B. Enfermedad de Creutzfeldt-Jackob nueva variante (ECJv)
Esta variante se distingue de otras enfermedades prinicas adquiridas en que
representa el nico ejemplo de infeccin que atraviesa la barrera de especies, de
bovinos a humanos.
El agente infeccioso es un prin BSE (de sus siglas en ingls bovine spongiform
encephalopathy) y en humanos se presenta en homocigotos para metionina en el
codn 129 que tienen el tipo 2 de PrPSc.

Formas hereditarias.
En promedio del 10 al 15% de los casos de enfermedades prinicas son hereditarios y
presentan una forma de herencia autosmica dominante con diferentes mutaciones en el
gen de la protena prin. Pueden ser mutaciones puntuales que permiten la sustitucin de
un aa por otro, o producen un codn de paro pre-maturo o son inserciones adicionales de
octapptidos repetidos (IOPR).
i.
Enfermedad de Creutzfeldt-Jackob familiar (ECJf).
- El gen PRNP tiene una regin inestable de 5 variantes de octapptidos en tndem
codificadas entre los codones 51 y 91. En esta regin se localizarn inserciones 50, y
despus 54,55 se encontraron inserciones de 144 pb en 4 familias con inicio temprano de
demencia.
- Mutacin ms comn en E200K
- Mutuaciones puntuales en la ECJf acoplados con diferentes polimorfismos en el codn
129.
- Cuando en el mismo cromosoma estaba la mutacin asp-178-asn (D178N) y el alelo
V129 se produca ECJf; sin embargo, si la mutacin D178N estaba acoplada con M129 se
produca insomnio familiar fatal.

ii.

Sndrome de Gerstmann-Strassler-Scheinker (SGSS)

- El SGSS se hereda en forma autosmica dominante.
-La variante psilon no se encontr en los pacientes con ECJ, lo que sugiere que
esta isoforma 14-3-3 es un componente de los depsitos de amiloide del SGSS y
est especficamente asociada a los cambios neuropatolgicos observados en esta
enfermedad.
- Se han encontrado varias mutaciones en esta enfermedad: (P102L-129M), tambin
se ha encontrado esta mutacin acoplada a M129 con otros polimorfismos como el
codn 219; P105L-129M y F198S.

iii.

Insomnio familiar fatal.

- Enfermedad familiar rpidamente progresiva
intratable, disautonoma y signos motores.
- Mutacin en PRNP en el codn 17876.

caracterizada

por

insomnio

15. El efecto fundador es, probablemente, responsable de la prctica ausencia de

grupo sanguneo B entre las poblaciones de indios de Amrica, cuyos antecesores
llegaron en nmeros muy pequeos a travs del Estrecho de Behring hace unos 10.000
aos. Qu es el efecto fundador? Explique brevemente los ejemplos de los mlabri de las
selvas de Tailandia y los menonitas con efecto de fundador.

Efecto fundador
Cuando una poblacin pequea se escinde de una ms grande, el nuevo grupo de
individuos puede ser representativo genticamente de la poblacin original o no serlo.
Algunos alelos raros pueden estar representados en exceso o perderse por completo en la
nueva poblacin. En consecuencia, cuando la poblacin pequea aumente de tamao,
tendr un reservorio gnico diferente del grupo que la origin.
a) Mlabri de las selvas Tailandia
Los Mlabri de las selvas de Tailandia son probablemente la nica comunidad humana con
fundador extremo que se conoce. Los Mlabri son los descendientes de un nio y una nia
que fueron abandonados ro abajo hace 1000 aos. Se realizaron pruebas de DNA a
algunos pobladores que comprueba la teora: 58 de los 300 Mlabri existentes presentaban
cierta secuencia gentica idntica, y de acuerdo con la gentica, descendan de una
sola mujer inicial y menos de 4 hombres, quizs uno solo.
b) Menonita
Los Amish (menonitas) de Lancaster (Pensilvania). En esta comunidad religiosa y
extremadamente conservadora de Estados Unidos, est presente con frecuencia inusitada
un gen escaso en el resto de la poblacin mundial, que en estado de homocigosis provoca
una combinacin de enanismo y polidactilia. Desde que se form en 1770, la comunidad

Amish ha presentado un porcentaje mucho ms alto de esta enfermedad. De los Amish

que hay en el mundo, el 13% porta o manifiesta el gen afectado como consecuencia de
que entre los 12 individuos fundadores, uno de ellos era portador del mismo.
-

Oliva Virgili, Rafael, et al(2004), GENTICA

PUBLICACIONS I EDICIONS, Espaa, p 102.

MDICA,

Tercera

edicin,

Gentica y Evolucin, recuperado el da 13 de Abril de 2015

https://sites.google.com/site/proferodiana/evolucion/genetica-y-evolucion.

de:

16. Lea el artculo de dilema tico que anexo y diga, Cul es el riesgo de la descendencia
de dos afectados con enfermedad de Huntington?. Haga el cuadro de Punnett, cul es el
dilema tico en el artculo mencionado?, En qu consiste el fenmeno de anticipacin?.
Herencia mendeliana autosomico dominante por ganancia de funcin
H: alelo de Huntington
h: alelo normal
Los dos individuos son
Un individuo heterocigoto y
Los dos individuos son
homocigotos
uno homocigoto
heterocigotos
H
H
H/H
H
H/H
Riesgo de 100%

H
H/H
H/H

H
H
H/H
H
H/H
Riesgo del 100%

h
H/h
H/h

H
H
H/H
h
H/h
Riesgo de 75%

h
H/h
h/h

Cul es el dilema tico en el artculo mencionado?

El mapeo de gene HD en cromosoma 4p16.3 puede detectar la presencia o
ausencia de alelo patolgico, cuando se determina que el alelo est presente,
en una persona puede desencadenar sentimientos de remordimiento, culpa e
incertidumbre en la vida, que pueden conducir al suicidio, sin embargo es
crucial que las personas examinadas sepan el resultado del mapeo, sobre todo
si aun no tienen descendencia. Un inconveniente es que no se puede ofrecer al
individuo una alternativa preventiva ni una estimacin a qu edad comenzara
la enfermedad.
En qu consiste el fenmeno de anticipacin?
Aumento en el nmero de secuencias repetidas a travs de las generaciones
que conduce al incremento en la severidad de los sntomas y disminucin de la
edad de aparicin de los sntomas.
17-18. A continuacin se muestra el resultado de un ensayo de FISH
(hibridacin in situ con fluorescencia) con sonda (seal color rojo) para la
deteccin de nmero de copias (CNV) del gen PMP22 en ncleos en interfase
de linfocitos de paciente con Charcot Marie Tooth tipo 1A. (Seal color verde
correspondiente a un gen control, FLI1.

CT
PX
a) Dibuje cmo se vera el FISH de un ncleo con la misma sonda en una
persona sana.

b) Explique el mecanismo de ganancia de funcin de PMP22 en esta

enfermedad.

Una clula nerviosa comunica informacin a diversos puntos enviando seales

elctricas a travs de una parte larga y fina de la clula llamada axn. Para
aumentar la velocidad con la cual viajan estas seales elctricas, el axn est
recubierto de mielina, que es producida por otro tipo de clula llamada clula
de Schwann. La mielina se enreda alrededor del axn como una especie de
rosca de jalea previniendo as la disipacin de las seales elctricas. Sin un
axn y una capa de mielina intactos, las clulas nerviosas perifricas no
pueden activar los msculos o retransmitir informacin sensorial de las
extremidades al cerebro.
CMT1A (Charcot Marie Tooth tipo 1) es una enfermedad autosmica dominante
que resulta de una duplicacin del gen en el cromosoma 17 que posee
instrucciones para producir la protena 22 de la mielina (PMP-22). La protena
PMP-22 es un componente esencial de la capa de mielina.
La ganancia de funcin se debe a la sobre-expresin del gen PMP22, el cual
hace que la estructura y la funcin de la capa de mielina sean anormales. El
gen adicional conduce a una sobreproduccin de la protena 22 de la mielina
perifrica, que impide que la protena sea procesada correctamente. Una
cantidad reducida de protena 22 de la mielina perifrica funcional impide la
formacin de la mielina. La protena an sin procesar interrumpir las
actividades de las clulas de Schwann (clulas productoras de mielina), que
conduce a la inestabilidad y la prdida de la mielina (desmielinizacin). La
desmielinizacin reduce la capacidad de los nervios perifricos para activar los
msculos utilizados para el movimiento o enlace de informacin a partir de
clulas sensoriales al cerebro, haciendo que los signos y sntomas de tipo
Charcot Marie Tooth tipo 1A.
-

Enfermedad de Charcot-Marie-Toothrecuperado el da 12 de Abril de

2015
de:
http://espanol.ninds.nih.gov/trastornos/la_enfermedad_de_charcot_marie
_tooth.htm

Genetics Home Reference, recuperado el da 12 de Abril de 2015 de:

http://ghr.nlm.nih.gov/gene/PMP22

A continuacin le presento los resultados de la prueba molecular de la

enfermedad de Huntington (EH) que se realiza en el INNNMVS para cuatro
muestras de probables pacientes (M1-M4). Los alelos estn marcados en azul y
en pares de bases (pb). Determine el genotipo de cada muestra con la
siguiente frmula y diga qu riesgo tiene de presentar la EH (haga el clculo,
determine el genotipo y en clase vea nmero de repetidos CAG del gen HTT en
mexicanos para establecer el riesgo).
# de repetidos CAG = [tamao del alelo en pb] [38factor de correccin]
3

Tabla 1. Resultados del

prueba molecular de la
Huntington (EH) que se
INNNMVS para cuatro
probables pacientes

anlisis de la
enfermedad de
realiza en el
muestras de
(M1-M4).

Pares de bases

Nmero de repeticiones de
CAG

GENOTIPO (Desarrollo
de la Enfermedad de
Huntington)

M1

92/107

18/23

Individuo que no va a
desarrollar
enfermedad.

M2

93/185

18/49

Individuo
que
desarrollar
la
enfermedad porque un
alelo
tiene
muchas
repeticiones de CAG.
Adems la enfermedad
es
autosmica
dominante.

M2

87/144

16/35

Individuo que tiene un

nmero de repeticiones
intermedio, el cual no
va a desarrollar la
enfermedad.

M4

98/160

20/41

Individuo
que
desarrollar
la
enfermedad porque un
alelo
tiene
muchas
repeticiones de CAG.
Adems la enfermedad
es
autosmica

dominante.

Ejemplo para obtener el nmero de repeticiones (M1):

Alelo 1:

Alelo 2: