Fisicoquímica

Práctica de laboratorio 5
ESTUDIO DE LA DISOLUCIÓN DE UN Química Farmacéutica
PRODUCTO FARMACÉUTICO
2019-2

Esta guía es una adaptación del experimento “Disolución de un sólido” del libro: Barragán, D., Suárez, M. F., Hernández,
G., Fisicoquímica Experimental: Procesos de Transporte y Cinética Química., Colección Notas de Clase, Facultad de
Ciencias, Universidad Nacional de Colombia, Bogotá, 2002, pp. 67-73.

Introducción
Las formas de dosificación sólidas y de administración oral (tabletas y cápsulas) constituyen una gran fracción de los
productos farmacéuticos, pero para que estas formulaciones proporcionen sus efectos terapéuticos, el principio activo
debe estar presente en la circulación sistémica. Para estar libre en la sangre, el fármaco debió haber ser absorbido por el
tracto gastrointestinal (GI) y esto solo ocurre después de que el principio activo se libera del producto farmacéutico y se
disuelve en el contenido acuoso del GI. Por lo tanto, el estudio de la disolución de un medicamento es fundamental.
La comprensión del mecanismo de liberación y absorción del API permite entender y optimizar el desarrollo de un
medicamento. Dado lo anterior, el químico farmacéutico debe realizar ensayos de disolución del producto en el
laboratorio (test in vitro) con el fin de evaluar la eficiencia de una forma de dosificación particular para la liberación del
principio activo. Un ensayo de disolución es una prueba de control de calidad que permite garantizar la consistencia o la
calidad de un lote, además de detectar atributos o cambios que pueden afectar la liberación in vivo (biodesempeño).
Para desarrollar un método o protocolo de disolución es necesario entender el mecanismo de disolución, pero
principalmente, identificar el paso individual que controla la velocidad total del proceso (por ejemplo, la disolución
superficial, la transferencia de masa en la capa difusa, la desintegración de la tableta, etc). Un ensayo de disolución debe
estar diseñado para discriminar la mayoría factores que influyen en la velocidad de disolución de un producto farmacéutico.
El proceso de disolución de un sólido se da mediante un mecanismo bastante complejo donde el proceso total involucra
los siguientes pasos:
1. Ruptura de los enlaces que unen los iones o moléculas a la superficie
2. Difusión superficial de los iones o moléculas liberadas.
3. Procesos de desorción y adsorción.
4. Procesos de transferencia de masa desde o hacia la superficie del sólido.
El último paso involucra usualmente el transporte de materia debido a procesos de difusión, convección, migración en la
interfase sólido-líquido y posiblemente difusión, convección, migración en la interfase sólido-líquido. Los pasos 1, 2 y 3
son procesos superficiales, y cuando uno de estos pasos es muy lento comparado con los procesos de transporte se dice
que la reacción de disolución está controlada cinéticamente por procesos superficiales (o de interfase). Si el paso lento
del proceso global es el cuarto, se dice que está controlada por procesos de transporte (difusivos).
En la presente práctica de laboratorio se a estudiar el proceso de disolución de una tableta masticable de vitamina C
(compuesta principalmente de ácido ascórbico) en agua. Si la disolución está controlada por los procesos de transporte
de materia (difusivos), la ecuación diferencial que describiría el fenómeno sería:

𝒅𝒎 𝒅𝑪
= 𝑱 = −𝑫𝑨
𝒅𝒕 𝒅𝒙
Donde m representa la masa del sólido, J el flujo difusivo de materia desde el sólido hacia el bulk del líquido, D es el
coeficiente de difusión del material, C es la concentración del soluto en el líquido, A es el área superficial del sólido y x
es la coordenada que representa la distancia desde la superficie del sólido hacia el bulk del líquido.
Para poder resolver esta ecuación, el área se expresará en función de la masa, empleando las expresiones matemáticas del
área superficial (A) y el volumen (V) de una esfera:

𝟒 𝟑
𝑽= 𝝅𝒓 ; 𝑨 = 𝟒𝝅𝒓𝟐
𝟑
En primera instancia, se reemplaza el valor del radio de la ecuación del volumen en la del área, obteniendo:
𝟐⁄ 𝟐 𝟏⁄ 𝟐⁄
𝑨= 𝟐 𝟑 . 𝟑 ⁄𝟑 . 𝝅 𝟑 .𝑽 𝟑

𝟐⁄
𝑨 ≈ 𝟒, 𝟖𝟑𝟔 𝑽 𝟑

Para introducir el término de la masa, se recuerda que 𝑉 = 𝑚⁄𝜌

𝟐⁄
𝒎 𝟑 𝟒, 𝟖𝟑𝟔 𝟐
𝑨 ≈ 𝟒, 𝟖𝟑𝟔 𝟐⁄
= ( 𝟐 ) 𝒎 ⁄𝟑
𝝆 𝟑 𝝆 ⁄𝟑
Ahora bien, si se supone que se forma una capa de difusión estacionaria, el gradiente de concentración se puede expresar
como:

𝒅𝑪 (𝑪𝒔𝒂𝒕 − 𝑪𝒃𝒖𝒍𝒌 )
=
𝒅𝒕 𝜹
En este experimento se intenta trabajar bajo “sink conditions” entonces (𝐶𝑠𝑎𝑡 ≫ 𝐶𝑏𝑢𝑙𝑘 ), por lo que la expresión se
transforma en:

𝒅𝒎 𝒅𝑪 𝟒, 𝟖𝟑𝟔 𝟐 𝑪𝒔𝒂𝒕
= −𝑫𝑨 = −𝑫 ( 𝟐 ) 𝒎 ⁄𝟑 ( )
𝒅𝒕 𝒅𝒙 𝝆 ⁄𝟑 𝜹
Reordenando la ecuación anterior se obtiene:

𝒅𝒎 𝟒, 𝟖𝟑𝟔 𝑫 𝑪𝒔𝒂𝒕 𝟐 𝟐
= (− 𝟐 ) 𝒎 ⁄𝟑 = −𝑲𝟏 𝒎 ⁄𝟑
𝒅𝒕 𝜹 𝝆 ⁄𝟑
Donde K1 es la constante del proceso de disolución. Resolviendo la ecuación diferencial se llega a la expresión matemática
de trabajo:
𝒎 𝟎
−𝟐⁄
∫𝒎 𝟑 𝒅𝒎 = ∫ 𝑲𝟏 𝒅𝒕
𝒎𝟎 𝒕

𝟏⁄ 𝟏⁄ 𝑲𝟏
𝒎 𝟑 = 𝒎𝟎 𝟑 − 𝒕
𝟑
Expresión que es similar a la ecuación de Hixson y Crowell aplicada para estudios de liberación de fármacos.
𝟏⁄ 𝟏⁄
𝒘𝟎 𝟑 − 𝒘 𝟑 = 𝑲𝒕
Objetivos

El estudiante:
● Realizará la disolución de un medicamento en agua bajo diferentes condiciones de operación.
 ● Analizará la información experimental obtenida de diferentes ensayos de disolución.
● Comprobará la validez del modelo matemático propuesto.
● Determinará experimentalmente la constante de disolución del medicamento bajo condiciones particulares de
operación.
● Determinará el espesor de la capa de difusión en µm para cada temperatura de trabajo y variante del experimento.

Tareas de aprendizaje

● ¿Cuál es la ecuación de Nernst y Brunner? Busque un ejemplo numérico donde esta se aplique.
● Consulte los modelos de Higuchi y de Weibull.
● ¿Qué significa que la liberación de un fármaco siga una cinética de orden cero y de orden uno?
● Consulte la composición química de una tableta masticable de Vitamina C. Si le es posible identifique la naturaleza
de los excipientes usados en este tipo de formulación.
● Consigne en una tabla los valores del coeficiente de difusión del ácido ascórbico a diferentes temperaturas.
● Consulte los valores de solubilidad del ácido ascórbico a diferentes temperaturas.
● Calcule el pH de una solución de ácido ascórbico que contiene 500 mg del compuesto disueltos en 500,0 mL de
agua.

Materiales Y Reactivos

Materiales

- Un vaso de precipitados de 600 mL.

- Un vaso de precipitados de 400 mL.
- Un termómetro.
- Una espátula.
- Un vidrio de reloj.
- Un agitador magnético.
- Una malla polimérica (RESPONSABILIDAD DEL GRUPO DE TRABAJO)
- Un alambre de cobre largo
- Toallas absorbentes
- Plancha de agitación y calentamiento.

Reactivos
- Solución de sacarosa al 30% p/p
- Agua
- Tableta masticable de vitamina C.

Procedimiento

Montaje del reactor para realizar el ensayo de disolución

Cada grupo debe traer para el día de la práctica una malla de nylon u otro polímero similar al que se encuentra en un
colador convencional de alimentos. La idea es construir un dispositivo como el mostrado en la Figura 1 con el fin de
colocar allí la tableta y ubicarla dentro del vaso de precipitados que contiene el solvente. Si se diseña un montaje similar a
éste, se garantiza que la altura de inmersión de la canastilla sea constante a lo largo del experimento y que haya un contacto
libre y constante del medicamento con el volumen del solvente. Además, se facilita el retiro de la tableta para las
mediciones de masa y se evita que al girar, el agitador magnético retire masa por contacto directo con el material.
 Figura 1. Empleo de una malla de colador de alimento para construir la canastilla a emplear en el ensayo de disolución.

Ensayo de disolución
Cada grupo recibirá unas condiciones de trabajo (operación) específicas para el ensayo de disolución.

- Pesar con exactitud la masa de una tableta masticable de vitamina C (sin el empaque y registrando todas las cifras
significativas). Registre también la masa del vidrio de reloj. Es importante que se utilice siempre la misma balanza
y el mismo vidrio de reloj.
- En el vaso de precipitados adecuado introducir el volumen de agua destilada asignado por el docente. Ubicar
este vaso sobre una plancha de agitación y colocar el agitador magnético. Regular la agitación según el número de
revoluciones por minuto (rpm) asignadas por el docente. Si el experimento es a temperatura ambiente no encienda
la función de calentamiento de la plancha; pero si el ensayo es de alta temperatura, ajustar el equipo hasta llegar a
la temperatura establecida. Dejar estabilizar la temperatura durante 10 minutos.
- Introducir el dulce en la canastilla fabricada y sumergirla dentro del vaso de precipitados que contiene el agua.
Establecer y marcar la altura a la cual queda suspendida la tableta para intentar mantener constante esta variable
durante el experimento.
- Iniciar el cronómetro y detener la disolución del material cuando se hayan cumplido dos minutos. Escurrir
cuidadosamente cualquier acumulación del solvente en la malla sin necesidad de agitar bruscamente, sólo se deja
caer por gravedad.
- Cuidadosamente retirar la tableta de la canastilla (puede ser simplemente volteándola o ladeándola) y colocar la
tableta mojada sobre una toalla de papel sin ejercer presión alguna. Se debe permitir que el agua sobrante se
absorba sobre la toalla de papel por simple capilaridad. Luego, con mucha delicadeza y cuidado, voltear la tableta
para que el agua presente en la otra cara del medicamento sea absorbido por otra sección de la toalla. Esperar
unos segundos hasta que la tableta parezca seca. Es importante que este “secado” se realice con paciencia y
refinamiento, ya que la idea no es perder masa por efectos mecánicos sino que el registro real de la masa
remanente del fármaco corresponda al fenómeno de disolución en el agua.
- Pesar con exactitud la masa de la tableta después de los primeros dos minutos de disolución (registrando todas
las cifras significativas) usando el mismo vidrio de reloj.
- Iniciar nuevamente el ensayo de disolución con la tableta remanente siguiendo las instrucciones anteriores durante
intervalos de dos minutos.
- Los datos se deben registrar en una tabla que relacione la masa remanente del medicamento en función del tiempo
acumulado durante el ensayo de disolución.
- El ensayo se termina cuando ya no sea posible medir la masa de la tableta.

Variaciones del ensayo de disolución

1. Efecto de la agitación: el mismo experimento se lleva a cabo a una sola temperatura y sin agitación.
2. Efecto del volumen de líquido: el mismo experimento se lleva a cabo a una sola temperatura con agitación, pero se
deben utilizan diferentes volúmenes de líquido.
3. Efecto de la viscosidad del líquido. El experimento se lleva a cabo a una sola temperatura, con agitación y a un volumen
constante de líquido pero empleando una solución de sacarosa de concentración 30 % p/p.
Bibliografía.

Barragán, D., Suárez, M. F., Hernández, G., Fisicoquímica Experimental: Procesos de Transporte y Cinética Química.,
Colección Notas de Clase, Facultad de Ciencias, Universidad Nacional de Colombia, Bogotá, 2002, pp. 67-73.
Florence, A. T., & Attwood, D. (2016). Physicochemical principles of pharmacy: In Manufacture, Formulation and Clinical
Use (6 ed). Macmillan International Higher Education.

Remington. (2005).The science and practice of pharmacy. Ed. Lippincott. 21ª Edition.