Los trastornos de hemoglobinas pueden clasificarse en trastornos cuantitativos

que se caracterizan por la síntesis disminuida o ausente de alguna de las cadenas

de globina, y trastornos cualitativos, en que la molécula sintetizada es diferente a
la normal y alguna o varias funciones de la hemoglobina están alteradas.

El principal mecanismo molecular responsable de las hemoglobinas inestables es

la sustitución de aminoácidos que, al disminuir su solubilidad, facilitan la
formación de complejos de hemoglobina precipitada y desnaturalizada con el
nombre de Cuerpos de Heinz.

Se han reportado más de 147 hemoglobinas inestables, solo las variantes de

cadena alfa, beta y gamma se asocian con manifestaciones clínicas, las variantes
de cadena delta, no ocasionan sintomatología. Representan una etiología inusual
de anemia hemolítica congénita, cuyo diagnóstico correcto suele ser difícil, la
anomalía primaria, responsable de la inestabilidad de la cadena de la
hemoglobina, afecta a la estructura secundaria, la estructura terciaria
tridimensional del monómero o la estructura cuaternaria.

Los hemicromos se generan cuando el hemo sale del sitio que lo contiene, y se
une a otro, luego de que las cadenas alfa o beta se han desnaturalizado, mientras
que los Cuerpos de Heinz se unen a la superficie interna de la membrana
eritrocitaria, principalmente a la porción citosólica N-terminal de la Banda 3, por
uniones hidrofóbicas.

Los eritrocitos, que contienen estas inclusiones, son destruidos por un mecanismo
conocido como pitting, en el cual una porción de la membrana es eliminada,
tambien la membrana eritrocitaria se daña por la peroxidación y entrecruzamiento
de las proteínas, secundaria a la presencia de hierro libre y hemo. Además se han
descrito hemoglobinas inestables con afinidad alterada por el O2, las variantes
que presentan alta afinidad por el O2 tienen menor grado de anemia, como
consecuencia de la eritrocitosis secundaria al aumento de la eritropoyetina.

Las hemoglobinas inestables se caracterizan por presentar una amplia variedad

de fenotipos los cuales están determinados por el grado de inestabilidad de la
cadena de globina o de la hemoglobina variante.
Las cadenas α o β muy inestables se destruyen rápidamente y no se detecta la
cadena variante ni la hemoglobina, dando un fenotipo talasémico; la globina
variante se une al hemo pero no a otras globinas, por lo tanto los Cuerpos de
Heinz precipitan en los precursores eritroides, llevando a diseritropoyesis y
eritropoyesis ineficaz, originando un cuadro de beta talasemia dominante que
resulta de la herencia de una cadena β superinestable; un grado menor de
inestabilidad le permite a la hemoglobina variante ser sintetizada ocasionando
anemia hemolítica; un fenotipo con ambas características, de talasemia y de
anemia hemolítica con Cuerpos de Heinz, puede ser producido por un ritmo
reducido de síntesis de la variante inestable y por la inestabilidad marcada, que
lleva a la destrucción de la cadena variante o de los dímeros α o β antes de que
ocurra el ensamblaje de los tetrámeros.

El grado de anemia puede ser variable, pudiendo aparecer los síntomas en la

infancia, la niñez o la edad adulta, los pacientes pueden presentar crisis
aplásticas secundarias a infecciones, Parvovirus B19. Las crisis de hiperhemólisis
también pueden ser producidas por infecciones y/o exposición a drogas
oxidantes, algunos pacientes agravan la anemia por deficiencia de ácido fólico.

El diagnóstico de las hemoglobinas inestables exige de los métodos de laboratorio

como el hemograma completo con la observación de la morfología eritrocitaria, la
electroforesis de hemoglobina a diferentes pH, la tinción con azul brillante de
cresilo para evidenciar la presencia de los Cuerpos de Heinz y las pruebas del
calor y de isopropanol (Carrel y Kay), pero también se debe descartar otras
causas de anemia hemolítica más frecuentes.

En las crisis hemolíticas existe un incremento de policromatofilia y del número de

células contraídas y queratocitos. El hipoesplenismo funcional, consecuencia de
la sobrecarga del sistema reticuloendotelial, puede llevar a la presencia de
cuerpos de Howell-Jolly.

La concentración de hemoglobina puede estar leve, moderada o severamente

disminuida. En individuos en los cuales la concentración de hemoglobina sólo
disminuye durante los períodos de mayor hemólisis, alcanzan valores normales
luego de la recuperación de la crisis, también puede observarse una disminución
en el recuento plaquetario como consecuencia de la esplenomegalia; la
electroforesis de hemoglobina normal no descarta el diagnóstico de hemoglobina
inestable en pacientes con anemia hemolítica que no tienen otra explicación.

En algunas variantes la concentración de Hb A2 y F está elevada, haciendo

presumir el diagnóstico de β-talasemia. Sin embargo, en las personas con β-
talasemia heterocigota no hay evidencia de hemólisis severa.

La detección de los Cuerpos de Heinz puede ser positiva o requerir una

incubación de la sangre a 37 °C con azul brillante de cresilo por 24 horas para su
identificación. En plena crisis hemolítica una prueba previamente negativa puede
positivizarse como consecuencia del incremento de la proporción de formación de
los Cuerpos de Heinz y la consecuente sobrecarga del sistema reticuloendotelial.
En los pacientes esplenectomizados los cuerpos de Heinz son más fácilmente
detectables.

Las pruebas de isopropanol y del calor debilitan las uniones de van der Waals,
disminuyendo la estabilidad de la molécula de hemoglobina y evidencian la
presencia de la hemoglobina inestable. La prueba del calor es más sensible y se
sugiere que ambas se realicen de manera simultánea.

Las alteraciones en la oximetría de pulso deberán ser una alerta en la búsqueda

del diagnóstico. Los marcadores de hemólisis (bilirrubina total e indirecta, LDH,
haptoglobina) se encuentran alterados.

Las hemoglobinas inestables son una causa infrecuente de anemia hemolítica y

exigen una sospecha clínica alta, ya que con facilidad se producen diagnósticos
erróneos (membranopatías, enzimopatías u otras hemoglobinopatías). El
diagnóstico final y preciso dependerá del análisis molecular del paciente y su
grupo familiar y es recomendable la suplementación con ácido fólico y evitar la
ingesta de las drogas oxidantes que pudieran exacerbar la hemólisis.