ZONIA VIVIANA MAIGUAL

Actividades a desarrollar
a) Situación problema: galactosa
La galactosemia es una alteración metabólica que se hereda en forma
autosómica recesiva. Los padres son portadores sanos heterocigotos,
transmiten la enfermedad a aproximadamente el 25% de sus hijos, el
25% de los hermanos de los individuos afectados son portadores
asintomáticos y el 50% son sanos. La confirmación de la enfermedad y la
determinación de la condición de portadores en padres y hermanos se
hace midiendo la actividad de las enzimas uridil transferasa,
epimerasa o galactocinasa. Las actividades de la enzima en los
individuos afectados son muy pequeñas, y los heterocigotos presentan
aproximadamente un 50% de la actividad de los controles normales. El
daño genético se encuentra en el cromosoma 9, en la deficiencia de
transferasa; en el cromosoma17 en la de galactocinasa y en el
cromosoma 1 en la deficiencia de epimerasa.

Las manifestaciones clínicas de las galactosemias por deficiencia de uridil

transferasa o epimerasa, resultan cuando se suministra galactosa a
los pacientes; dado que la leche de vaca y la leche humana contienen
lactosa, los síntomas comienzan generalmente pocos días después del
nacimiento. La toxicidad en el caso de la deficiencia de la galactocinasa
está atenuada y se manifiesta principalmente en forma de cataratas, en
tanto que en las deficiencias de transferasa y epimerasa la ingesta de
galactosa conduce por lo general a inanición, falla para medrar, vómito,
enfermedad hepática, cataratas, y retardo mental. Mckussick se refiere a
las investigaciones realizadas por George N. Donell y William R. Bergen,
sobre los síntomas y signos de la galactosemia, como sigue:

Incluya en su respuesta

1. Como la deficiencia de tres enzimas involucradas en el metabolismo

de la galactosa, la uridil transferasa, la galactocinasa o la
epimerasa conducen a una acumulación de galactosa, Explique
 desde el abordaje bioquímico e indique la ruta metabólica que utiliza
la galactosa para su degradación a metabolitos más simples.

RESPUESTA:
“La galactosemia es ejemplo clásico de un error congénito del
metabolismo.
La deficiencia de cualquiera de las tres enzimas involucradas en el
metabolismo de la galactosa, la uridil transferasa, la galactocinasa o la
epimerasa conducen a una acumulación de galactosa y por tanto se
conocen tres tipos de galactosemia, asociadas con la deficiencia de una
de estas tres enzimas. La galactosa acumulada en exceso toma una ruta
secundaria con formación del azúcar galactitol, el cual no es metabolizado
y al acumularse en el ojo es causante de las cataratas que se observan
en los pacientes sin tratar.” (INSTITUTO DE ERRORES
INNATOS DEL METABOLISMO. I.E.I.M.
FACULTAD DE CIENCIAS. PONTIFICIA UNIVERSIDAD JAVERIANA)
Recuperado de
:https://www.javeriana.edu.co/ieim/cartillas/galactosemias.htm

“Metabolismo de la galactosa
Es la ruta metabólica (de tipo catabólico) llevada a cabo en hígado y es
una molécula resultante del procesamiento de la lactosa. Va a interferir
la enzima Uridín Transferasa (UTP), en este proceso surge glucosa que
posteriormente ingresara a glucólisis.” (Blog Resúmenes de bioquímica)
Recuperado de:
http://simplebioquimica.blogspot.com/2011/07/metabolismo-de-la-
galactosa.html
“UDP-Galactosa, que, a su vez, mediante la acción del enzima UDP-
galactosa 4-epimerasa (GALE) se mantiene en equilibrio con la UDP-
Glucosa. De este modo, por cada molécula de galactosa que entra en esta
vía metabólica, se produce una de Glucosa-1-P 1,8-10 (Fig. 1).
Existen además tres vías accesorias en el metabolismo de la galactosa1:
1.- La “vía de la pirofosforilasa” que es capaz mediante unas
pirofosforilasa (UDP-Galactosa pirofosforilasa y UDP-Glucosa
pirofosforilasa) de incorporar la galactosa de la Galactosa-1- fosfato a la
UDP-Galactosa que a su vez es convertida en UDP-Glucosa que produce
Glucosa1-fosfato, por el cual este mecanismo sería capaz de oxidar cerca
del 1% de la galactosa en la deficiencia de GALT. Esta vía permite
sintetizar además UDP-Galactosa (a partir de la Glucosa-1-fosfato que no
proceda del metabolismo normal de la galactosa) que puede ser
convertida en Galactosa-1-fosfato y ésta, en galactosa, mediante la
acción de una fosfatasa. De este modo se asegura una síntesis endógena
de galactosa que puede ser utilizada en la síntesis de glucoconjugados.
2.- Las otras dos vías alternativas sólo adquieren importancia cuando se
produce una acumulación de galactosa a causa de un déficit enzimático
en la vía clásica. Mediante una aldosa reductasa puede ser reducida a
galactitol que en parte es excretado en el riñón y en parte se acumula en
algunos tejidos donde juega un papel importante en la patogenia de la
enfermedad o puede ser oxidada mediante la galactosa-deshidrogenasa
a galactonato capaz de ser utilizado para la producción de energía a través
de la vía de las pentosas.
Los diferentes tipos de galactosemia se clasifican en:
 Deficiencia de Galactoquinasa (GALK): la galactosa no puede ser
fosforilada a Galactosa 1-fosfato, por lo que se acumula en los tejidos y
se metaboliza por otras vías alternativas.
 Deficiencia de UDP-galactosa 4-epimerasa (GALE): la reacción que
transforma la UDP-galactosa en UDP-glucosa y viceversa no se realiza.
 Deficiencia de Galactosa 1-fosfato uridiltransferasa (GALT): es el tipo
más común y grave conocida como galactosemia clásica. La Galactosa 1-
fosfato no puede ser convertida a Glucosa 1-fosfato y se produce
acumulación de galactosa y Galactosa 1- fosfato en los tejidos.
Esquema de la ruta metabólica implicada Fig. 1. Metabolismo de la
galactosa, vía Leloir: 1-Galactoquinasa (GALK), 2-Galactosa-1- fosfato
Uridiltransferasa (GALT), 3-UDP-Galactosa 4-epimerasa (GALE), 4-UDP-
Glucosa pirofosforilasa y 4-UDP-Galactosa pirofosforilasa, 5-Fosfatasa.
Enzimas vías alternativas: 6- Aldosa reductasa, 7-Galactosa
deshidrogenasa.” (CURSO “ON LINE” DE CRIBADO NEONATAL 1ª edición)
Recuperado de:
http://www.seqc.es/download/tema/6/2971/346271904/306382/cms/te
ma-10.galactosemia.pdf/
 2. Que tipos de galactosemia asociadas con la deficiencia de enzimas
que transformen la galactosa que se acumulada en exceso.
RESPUESTA:

“a. DEFICIENCIA DE GALACTOQUINASA (GALK)

Toda la galactosa ingerida es transformada en galactitol o es excretada
como galactosa. El déficit de la enzima galactoquinasa impide la
fosforilación de galactosa a galactosa 1-fosfato (Gal-1-P) (fig 1). Se
hereda en forma autosómica recesiva y el gen ha sido localizado en el
cromosoma 17q24. A la fecha se han identificado 20 mutaciones.
b. - DEFICIENCIA DE LA GALACTOSA-1-FOSFATO URIDIL TRANSFERASA
(GALACTOSEMIA CLÁSICA)
Es producida por el déficit de la enzima galactosa-1-fosfato-uridil
transferasa (McKusick 230400) (figura 1), acumulándose Gal-1-P,
galactosa y galactitol, responsables de las alteraciones hepáticas, renales
y cerebrales. El galactitol por sí solo causa cataratas. La herencia es
autosómica recesiva y la incidencia es de 1:60.000 a 1:33.000 recién
nacidos (4). Estudios han determinado que entre 0.9 a 1.25 % de la
población es heterocigota para el alelo de galactosemia clásica y entre el
8 y 13% lo es para el alelo Duarte. El gen ha sido clonado en el
cromosoma 9p13, tiene 11 exones y 10 intrones. Se ha logrado demostrar
que aquellos pacientes que tienen la mutación Q188R en homocigosis no
tienen actividad enzimática residual de esta transferasa y aquellos que
tienen la mutación N319D tienen el fenotipo de la forma variante Duarte.
Respecto de la toxicidad de la galactosa se ha encontrado en autopsia de
cerebros, que estos pacientes tienen una alteración en glicoconjugados y
una disminución de galactolípidos, debido posiblemente a la disminución
de los niveles de UDP-galactosa. La baja galactosilación aún no tiene una
explicación definitiva, pero esto contribuye a la disminución de la hormona
folículo estimulante funcional (5-7).
c.- DEFICIENCIA DE URIDIN DIFOSFATO GALACTOSA 4'-EPIMERASA
La deficiencia de uridin difosfato galactosa 4'-epimerasa (fig 1) provoca
la acumulación de Gal-1-P o uridindifosfato de galactosa. El gen ha sido
localizado en el cromosoma 1pter®1p21. Está descrita una forma con
déficit subtotal que recuerda la clínica de la galactosemia clásica. En
cambio, los pacientes con la forma leve son asintomáticos y no presentan
alteraciones bioquímicas.” (Revista chilena de nutrición)
Recuperado de:
https://scielo.conicyt.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0717-
75182004031100004

3. Como ruta secundaria hay formación del azúcar galactitol, el cual

no es metabolizado y al acumularse produce alteraciones ¿De qué
tipo?
“Se realiza a través de la vía Leloir, la cual implica una serie de reacciones
enzimáticas realizadas por diferentes enzimas. Si la galactosa no es
metabolizada por la vía Leloir, explicada a continuación, puede
metabolizarse por dos vías alternativas: En la primera la galactosa es
reducida por una aldosa reductasa a galactitol (Reacción 6), mientras que
en la segunda la galactosa es oxidada por una galactosa
deshidrogenasa a galactonato (Reacción 7).
Vía de Leloir
La transformación de galactosa en glucosa se da a través de una serie de
reacciones que conforman la vía de Leloir (Reacciones 1, 2, 8 y 10), para
la que son necesarias tres enzimas: lagalactoquinasa (GALK) ,
la galactosa-1-P uridiltransferasa (GALT) y la UDP-galactosa 4-
epimerasa (GALE). El papel biológico de estas enzimas es permitir la
interconversión de grupos galactosil y glucosil.
Para convertir la galactosa en glucosa, previamente la enzima galactosa
mutorotasa facilita la conversión de la β-D-galactosa en α-D-galactosa, la
forma activa para la vía.
A continuación, tiene lugar la fosforilación de la galactosa mediante la
enzima GALK, produciendo así galactosa-1-fosfato. Esta reacción
consume una molécula de ATP.
En el siguiente paso, la enzima GALT convierte la galactosa 1-fosfato en
UDP-galactosa usando UDP-glucosa como fuente de uridina difosfato
(UDP).
Finalmente, la enzima GALE recicla la UDP-galactosa a UDP-glucosa para
la posterior reacción de transferasa, donde se transferirá el grupo
funcional y de la cual se liberará glucosa-1-fosfato.
Adicionalmente, la glucosa-1-fosfato es transformada en glucosa-6-
fosfato y así puede entrar en la glicólisis para ser metabolizada y generar
energía.
Degradación a galactitol
La acumulación de galactosa se convierte en el substrato de enzimas que
catalizan la vía poliol del metabolismo de los carbohidratos. La primera
reacción de esta vía es la reducción de aldosas a polialcoholes. Estudios
recientes sugieren que la aldosa-reductasa es la enzima responsable del
primer estadio de esta vía. Así pues, la aldosa-reductasa reduce la
galactosa a su forma alcohólica, el galactitol. Sin embargo, el galactitol
no es un substrato adecuado para la siguiente enzima, polio-
deshidrogenasa, lo que provoca o bien la acumulación de galactitol en los
tejidos del cuerpo (hígado y cerebro) o bien su excreción a través de la
orina.” (Blog Bioquímica)
Recuperado de:
http://galactosemiamedicinauide.blogspot.com/2012/12/bioquimica.htm
l
“Este trastorno conduce a:

hepatoesplenomegalia: (comúnmente abreviada HSM ) es la

ampliación simultánea tanto del hígado ( hepatomegalia ) como
del bazo ( esplenomegalia ). La hepatoesplenomegalia puede ocurrir
como resultado de hepatitis viral aguda , mononucleosis
infecciosa e histoplasmosis, o puede ser el signo de una enfermedad de
almacenamiento lisosomal grave y potencialmente mortal . La
hipertensión venosa sistémica también puede aumentar el riesgo de
desarrollar hepatoesplenomegalia, que puede observarse en aquellos
pacientes con insuficiencia cardíaca derecha .
disfunción cognitiva: también conocidos como trastornos
neurocognitivos (ENT) , son una categoría de trastornos de salud
mental que afectan principalmente las capacidades cognitivas, incluidos
el aprendizaje, la memoria, la percepción y la resolución de
problemas. Los trastornos neurocognitivos incluyen delirio y trastorno
neurocognitivo leve y grave (conocido anteriormente
como demencia ). Se definen por los déficits en la capacidad cognitiva
que se adquieren (en oposición a los del desarrollo), típicamente
representan una disminución y pueden tener una patología cerebral
subyacente. El DSM-5 define seis dominios clave de la función
cognitiva: función ejecutiva , aprendizaje y memoria, función perceptiva-
motora, lenguaje, atención compleja, y cognición social.” (Wikipedia.
Galactitol)
recuperado de: https://en.wikipedia.org/wiki/Galactitol
además de las cataratas causadas por la acumulación de galactitol.

“Oxidación a galactonato
Estudios recientes sugieren que la galactosa - deshidrogenasa es
responsable de la conversión de la galactosa en galactonolactona, que
después, espontanea o enzimáticamente, se convierte en galactonato. Así
pues, la oxidación a galactonato se convierte en una alternativa de la
metabolización de la galactosa, siendo la acumulación de galactonato
menos perjudicial que la de galactitol.” (Blog Bioquímica)
Recuperado de:
http://galactosemiamedicinauide.blogspot.com/2012/12/bioquimica.htm
l