1 C L Í N I C A S R E S P I R AT O R I A S S E PA R

Monografía 1

La comorbilidad en el Asma
La comorbilidad en el Asma
COORDINADORA
Eva Martínez Moragón

C L Í N I C A S R E S P I R AT O R I A S S E PA R
C L Í N I C A S R E S P I R AT O R I A S S E PA R

Monografía 1
La comorbilidad en el Asma

COORDINADORA

Eva Martínez Moragón

Jefe Servicio Neumología
Hospital Universitario Dr. Peset
Valencia
El presente proyecto ha contado con la colaboración de

Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida ni transmitida en ninguna
forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las fotocopias, grabaciones o cualquier sistema de
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Editado y coordinado por RESPIRA. FUNDACION ESPAÑOLA DEL PULMON. SEPAR.

Calle Provença, 108, bjos. 2ª, 08029 Barcelona

Diseño gráfico e impresión: Ergon Creación, S.A.

ISBN: 978-84-944106-8-0
Dep. Legal: B-27.144-2015

Carlos Almonacid Sánchez
Sección de Neumología.
Hospital Universitario de Guadalajara.
José Antonio Castillo Vizuete
Servicio de Neumología. Hospital
Universitario Quirón Dexeus. Barcelona.
CAP Jaume I. Institut Català de la Salut.
Vilanova i la Geltrú.
José Joaquín Cebrián Gallardo
Unidad de Neumología. Agencia Sanitaria
Costa del Sol. Marbella, Málaga.
Carolina Cisneros
Servicio de Neumología. Hospital Universitario
de La Princesa. Madrid.
Astrid Crespo Lessmann
Servicio de Neumología. Hospital de la Santa
Creu i Sant Pau. Barcelona.
Mario Culebras Amigo
Servicio de Neumología.
Hospital Vall d’Hebron. Barcelona
Alfredo de Diego Damia
Servicio de Neumología. Hospital
Universitario y Politécnico La Fe. Valencia.
Sandra Fabregat Nebot
Servicio de Neumología. Hospital
Universitario y Politécnico La Fe. Valencia.
Antolín López Viña
Servicio de Neumología. Hospital Universitario
Puerta de Hierro-Majadahonda. Madrid.
Autores
Carlos Martínez Rivera
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol.
Badalona, Barcelona.
Joaquim Mullol i Miret
Immunoal·lèrgia Respiratòria Clínica i
Experimental (IDIBAPS) & Unitat de
Rinologia i Clínica del Olfacte. Servicio de
ORL. Hospital Clínic. Barcelona.
Casilda Olveira Fuster
Servicio de Neumología. Hospital
Regional Universitario de Málaga.
IBIMA (Instituto de Investigación Biomédica
de Málaga). Universidad de Málaga.
Alicia Padilla Galo
Unidad de Neumología. Agencia Sanitaria
Costa del Sol. Marbella, Málaga.
José Serrano Pariente
Servicio de Neumología.
Hospital Comarcal de Inca. Inca, Islas Baleares.
Joan B. Soriano
Profesor Asociado de Medicina. Instituto de
Investigación Hospital Universitario de La
Princesa (IISP). Universidad Autónoma de
Madrid. Cátedra UAM-Linde. Madrid
J. Gregorio Soto Campos
UGC de Neumología y Alergia.
Hospital de Jerez. Jerez de la Frontera, Cádiz.
Andrea Trisán Alonso
Servicio de Neumología. Hospital Universitario
Puerta de Hierro-Majadahonda. Madrid.

En la actualidad cada vez se atribuye más
importancia a las comorbilidades asociadas al
asma, pues repercuten en la propia enferme-
dad y en la calidad de vida de los pacientes
y contribuyen a su morbimortalidad. Por ello
los clínicos que atienden a pacientes asmáticos
deben estar preparados para, además de tratar
el asma, evaluar y tratar correctamente las co-
morbilidades asociadas; de los contrario es muy
posible que el asma no se controle de forma
adecuada y así lo señalan las guías recientes de
práctica clínica.
Por eso hemos querido dedicar esta mono-
grafía a analizar los conocimientos actuales so-
bre el manejo de las comorbilidades que se dan
con más frecuencia en los pacientes asmáticos y
contribuyen a dificultar su control. Tras un ca-
pítulo inicial que versará sobre la comorbilidad
en el momento del diagnóstico y su influencia
en el pronóstico de la enfermedad, se explorará
a lo largo de los nueve capítulos restantes la rela-
ción entre el asma y: 1) la hipertensión arterial
y el riesgo cardiovascular, entendiendo el asma
como un estado procoagulante; 2) el síndrome
Prólogo
metabólico, obesidad y diabetes; 3) la vía aérea
superior: rinitis, rinosinusitis y poliposis; 4) el
tabaquismo y el solapamiento con la EPOC; 5)
los trastornos del sueño incluido el síndrome
de apnea del sueño; 6) la osteopenia y fractu-
ras; 7) los desórdenes digestivos, incluyendo
enfermedad por reflujo, esofagitis eosinofílica
y enfermedad inflamatoria intestinal; 8) los
trastornos del estado de ánimo y el síndrome
de hiperventilación, y, por último, 9) las inmu-
nodeficiencias y otros trastornos hereditarios.
Cada capítulo ha sido abordado desde la pers-
pectiva de los neumólogos con experiencia en
el manejo de pacientes asmáticos y para ello se
seleccionaron autores con perfil asistencial en
consultas dedicadas específicamente al asma.
Nuestra pretensión es que esta obra, además de
actualizar conocimientos, tenga una relevante
aplicación práctica en el día a día del manejo de
los enfermos con asma. Os animamos a leerla y
confiamos en que os resulte de utilidad.
Eva Martínez Moragón
Coordinadora de la monografia
 Índice

1. La comorbilidad en el momento del diagnóstico del asma y

su influencia en el pronóstico de la enfermedad .................................................. 1
J.B. Soriano, C. Cisneros

2. Asma, hipertensión y riesgo cardiovascular ........................................................ 11

J.G. Soto Campos

3. Asma y síndrome metabólico ................................................................................. 25

C. Almonacid Sánchez

4. Asma y vía respiratoria superior: rinitis, rinosinusitis y pólipos nasales ....... 35

J.A. Castillo Vizuete, J. Mullol i Miret

5. Asma, tabaquismo y síndrome de solapamiento................................................ 51

A. Trisán Alonso, A. López Viña

6. Asma y trastornos del sueño................................................................................... 61

J. Serrano Pariente

7. Asma, osteopenia y fracturas ................................................................................. 75

A. Padilla Galo, C. Olveira Fuster, J.J. Cebrián Gallardo

8. Asma y comorbilidades digestivas ........................................................................ 87

A. de Diego Damia, S. Fabregat Nebot

9. Asma, hiperventilación y trastornos de ánimo..................................................... 97

C. Martínez Rivera

10. Asma, inmunodeficiencias y trastornos hereditarios ...................................... 111

A. Crespo Lessmann, M. Culebras Amigo
 La comorbilidad en el momento
del diagnóstico del asma
y su influencia en el pronóstico de
la enfermedad
El asma es una enfermedad frecuente, que
puede afectar a individuos de todas las edades.
En los últimos años se ha trabajado en el me-
jor conocimiento de las enfermedades que con
frecuencia acompañan al asma (habitualmente
referidas con el término “comorbilidades”) y
que en la práctica diaria vemos cómo inter-
fieren o condicionan aspectos relevantes de la
misma. El problema de las comorbilidades en
el asma se puede estudiar según su frecuencia
o su relevancia, pero su asociación e influencia
en el pronóstico durante la vida de un asmático
es variable.
La más reciente actualización del estudio
Global Burden of Disease, ya cifra en 333 millo-
nes (160 millones de hombres y 173 millones
de mujeres) las personas con asma en el mun-
do1,2. Por lo general, se considera que el asma
es una enfermedad común, la más común de la
infancia, pero generalmente con síntomas leves
y relativamente buen pronóstico. Se supone que
la mayoría de asmáticos tienen una esperanza
de vida igual que aquellos sin asma. Por ello,
con el envejecimiento y la exposición a factores
de riesgo, pueden sumar a las patologías que les
correspondería por la edad, aquellas que pue-
den estar directa o indirectamente relacionadas
con su asma3,4. Por lo general, al nacimiento
y durante la infancia la inmensa mayoría de
humanos tiene salud completa en ausencia de
comorbilidad significativa. Es con el paso de los
años que la probabilidad de multimorbilidad se
1
J.B. Soriano, C. Cisneros
incrementa exponencialmente, aunque existen
en todas las poblaciones humanas un subgrupo
“super-sano”, sin comorbilidades ni achaques,
y con plena autonomía, incluso bien entrada
la senectud (Fig. 1)5.
El asma puede considerarse un síndrome
que incluye diversos fenotipos que compar-
ten manifestaciones clínicas similares pero de
etiologías probablemente diferentes. Al igual
que otras enfermedades respiratorias crónicas,
su definición es meramente descriptiva por
sus características clínicas y fisiopatológicas, lo
que dificulta su medición a escala poblacional.
La Guía Española para el manejo del Asma
(GEMA)6, y su última actualización7, definen
el asma como: “una enfermedad inflamatoria
crónica de las vías respiratorias, en cuya pato-
genia intervienen diversas células y mediadores
de la inflamación, condicionada en parte por
factores genéticos y que cursa con hiperres-
puesta bronquial y una obstrucción variable
al flujo aéreo, total o parcialmente reversible,
ya sea por la acción medicamentosa o espon-
táneamente”.
El asma representa una importante y cre-
ciente carga de enfermedad en todo el mundo.
Clásicamente, el asma se ha considerado solo
una condición respiratoria, causada principal-
mente por la inflamación. Pero el asma afecta
a diversos dominios dentro de la vía respirato-
ria, y se puede considerar como un síndrome
con manifestaciones importantes más allá de
1
2 J.B. Soriano, C. Cisneros

100
0 desórdenes
90 1 desorden
80 2 desórdenes
3 desórdenes
70 4 desórdenes
60 5 desórdenes
Pacientes %

6 desórdenes
50 7 desórdenes
40 ≥ 8 desórdenes

30
20
10
0
0-4
5-9
10-14
15-19
20-24
25-29
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54
55-59
60-64
65-69
70-74
75-79
80-84
≥ 85
FIGURA. 1. Multimor-
Edad (años) bilidad según la edad
(Tomado de Ref. 5).

ésta. Los llamados efectos sistémicos del asma en sus respectivos capítulos de esta monografía.
son efectos extrapulmonares significativos que Independientemente del tabaco, la inflamación
pueden ser considerados no-órgano específico, sistémica y pulmonar crónica están probable-
mientras que muchos otros son comorbilidades mente presentes en todas las etapas del asma,
de órganos específicos. Debido a que algunas lo que sugiere un posible vínculo a través de
comorbilidades pueden ser muy comunes y/o esta vía.
lo suficientemente graves, deben ser evaluadas En las últimas normativas y/o consensos
y gestionadas en consecuencia, para dar una sobre asma (GEMA7, ATS/ERS9, SEPAR10) se
atención médica integral a nuestros pacientes, hace hincapié en la importancia de identificar
bien desde los ámbitos de la Atención Primaria las comorbilidades por lo comunes que resultan
o desde Especializada. Además, no solo las co- y porque, a menudo, complican el tratamiento
morbilidades son importantes durante la vida del asma, y viceversa.
​​
de los asmáticos; aquellas relacionadas con las La evaluación de las comorbilidades en el
circunstancias del fallecimiento son probable- asma es importante por tres razones: porque al-
mente subestimadas debido a las dificultades gunas comorbilidades son más frecuentes en los
asociadas con la identificación de la causa pacientes asmáticos, pero sin influencia obvia
precisa de la muerte, y lo cierto es que poco en esta enfermedad; porque pueden compartir
se sabe acerca de los mecanismos subyacentes un mecanismo fisiopatológico común con el
de la mortalidad por asma. Por consiguien- asma; y, finalmente, porque pueden influir en
te, también se debe explorar los efectos de las el control de la enfermedad, su fenotipo, y hasta
comorbilidades en el momento de la muerte su respuesta al tratamiento.
y las causas específicas de muerte en el asma8 Este capítulo en la Monografía “La comor-
(Tabla 1). bilidad en el asma” es introductorio al resto de
Los mecanismos que vinculan asma y al- aportaciones y, como tal, debe sucintamente
gunas comorbilidades específicas no son total- revisar algunas definiciones y aspectos meto-
mente conocidos, y serán descritos en detalle dológicos.
 La comorbilidad en el momento del diagnóstico del asma y su influencia en el pronóstico de la enfermedad 3

TABLA 1. Causas de muerte en asma.

Asma EPOC Sin asma/EPOC

Causa de muerte (n= 82) (n= 283) (n= 2.461) Valor p

Tumores sólidos, n (%) 17 (20,7) 75 (26,6) 654 (26,6) < 0,001*

– Pulmonares, n (%) 1 (1,2) 41 (14,5) 131 (5,3) 0,088†
< 0,001§

Enfermedades cardiovasculares, n (%) 24 (29,3) 61 (21,6) 641 (26,1)

– Cardiopatía isquémica, n (%) 6 (7,3) 16 (5,6) 169 (7,0) 0,100*
– Accidente cerebrovascular, n (%) 6 (7,3) 19 (6,7) 183 (7,6) 0,394†
– Arteriopatía periférica, n (%) 0 (0,0) 9 (3,2) 44 (1,8) 0,136§
– Fallo cardíaco, n (%) 12 (14,6) 17 (6,0) 229 (9,5)

Infecciones, n (%) 12 (14,6) 46 (16,3) 539 (21,9) 0,154*

– Neumonía, n (%) 5 (6,0) 29 (10,3) 298 (12,1) 0,192†
0,320§

Enfermedades digestivas, n (%) < 0,001*

7 (8,5) 19 (6,7) 225 (9,2) < 0,001†
< 0,001§

Insuficiencia respiratoria, n (%) < 0,001*

5 (6,0) 72 (25,5) 122 (4,9) < 0,001†
< 0,001§

Otras#, n (%) < 0,001*

17 (20,9) 9 (3,3) 275 (11,3) < 0,001†
< 0,001§
Los valores representan medias (desviación estándar) o número de casos (porcentaje).
#Se incluyen muertes de enfermedades de la sangre y órganos hematopoyéticos, enfermedades del Sistema Nervioso

Central, enfermedades endocrinas, tromboembolismo pulmonar, enfermedades del tejido conectivo, insuficiencia renal
y accidentes.
*Comparación entre grupo de asma y grupo EPOC.
†Comparación entre grupo de asma y grupo sin asma ni EPOC.
§Comparación entre grupo EPOC y grupo sin asma ni EPOC.

En las comparaciones entre grupos se usa el test c2 para las variables categóricas; y para las variables ordinales y
cuantitativas se usa el test ANOVA, o el test Kruskall-Wallis si los valores no presentan una distribución normal.
Consideramos significativo un valor p < 0,005.
Tomado de Ref. 8.

LAS COMORBILIDADES que esta definición se ha modificado o igno-

EN GENERAL: DEFINICIONES
E ÍNDICES DE EVALUACIÓN
Desafortunadamente, no existe una defi-
nición universalmente aceptada de comorbi-
lidad. Tradicionalmente, comorbilidad se ha
definido como: “una enfermedad coexistente
con la enfermedad primaria de interés”, aun-
que hay una gran cantidad de ejemplos en los
rado de manera significativa. La exploración
completa de los mecanismos de comorbilidad
requiere un enfoque interdisciplinar para in-
vestigar el diagnóstico, evaluación y modelos
de comorbilidad subyacente. Una especifica-
ción más precisa de las comorbilidades podría
ayudar a identificar marcadores diagnósticos
comunes pertinentes en la etiología de los tras-
tornos específicos, así como en condiciones
comórbidas.
4 J.B. Soriano, C. Cisneros

TABLA 2. Índice de Charlson.

Condición Texto Puntuación

Infarto de miocardio Debe existir evidencia en la historia clínica de que el paciente fue 1
hospitalizado por ello, o bien evidencias de que existieron cambios
en enzimas y/o en ECG

Insuficiencia cardiaca Debe existir historia de disnea de esfuerzos y/o signos de 1

insuficiencia cardiaca en la exploración física que respondieron
favorablemente al tratamiento con digital, diuréticos o
vasodilatadores.

Enfermedad arterial Incluye claudicación intermitente, intervenidos de by-pass arterial 1

periférica periférico, isquemia arterial aguda y aquellos con aneurisma de la
aorta (torácica o abdominal) de > 6 cm de diámetro

Enfermedad Pacientes con AVC con mínimas secuelas o AVC transitorio 1

cerebrovascular

Demencia Pacientes con evidencia en la historia clínica de deterioro cognitivo 1

crónico

Enfermedad Debe existir evidencia en la historia clínica, en la exploración 1

respiratoria crónica física y en exploración complementaria de cualquier enfermedad
respiratoria crónica, incluyendo EPOC y asma

Enfermedad del tejido Incluye lupus, polimiositis, enf. mixta, polimialgia reumática, 1
conectivo arteritis cél. gigantes y artritis reumatoide

Úlcera Incluye a aquellos que han recibido tratamiento por un ulcus y 1

gastroduodenal aquellos que tuvieron sangrado por úlceras .../...

En el caso del asma, la definición se hace
aún más problemática, ya que ciertas enferme-
dades coexistentes pueden ser una consecuencia
del asma subyacente de los pacientes. A los efec-
tos de este capítulo, definiremos comorbilidad
como: “la presencia de uno o más distintos
trastornos (o enfermedades) además del asma,
con independencia de que las condiciones co-
mórbidas estén o no directamente relacionadas
con el asma, y con independencia de que sean o
no parte del espectro de la historia natural de la
misma”. Dentro de esta definición de caso, las
enfermedades tales como la cardiopatía isqué-
mica, el cáncer y la osteoporosis, pero también
las condiciones comórbidas como, angina, frac-
turas o cataratas se consideran todas ellas como
potenciales comorbilidades en asma.
En general, la evaluación de comorbilidades
se puede hacer de varias maneras. Cualitativa-
mente, simplemente una revisión de las histo-
rias clínicas puede diferenciar con una respuesta
sí/no si un paciente solo sufre de asma o si tam-
bién de cualquier otra cosa. Cuantitativamente,
la lista de condiciones puede producir una cifra
de 0, una o más comorbilidades. A continua-
ción se describe una serie de índices cuantita-
tivos/cualitativos: los índices de Charlson, de
Deyo y de Ghalli.
Índice de Charlson
Fue originalmente un método automatizado
diseñado para cuantificar con fines analíticos las
condiciones comórbidas que podrían alterar el
riesgo de mortalidad en pacientes hospitaliza-
dos11. Se basa en 17 categorías ponderadas de
diagnósticos identificados a partir de los diag-
nósticos de la CIE-9, que figuran en la Tabla 2.
En general, se considera ausencia de comorbili-
 La comorbilidad en el momento del diagnóstico del asma y su influencia en el pronóstico de la enfermedad 5

TABLA 2. (Continuación) Índice de Charlson.

Condición Texto Puntuación

Hepatopatía crónica leve Sin evidencia de hipertensión portal, incluye pacientes con 1
hepatitis crónica .../...

Diabetes Incluye los tratados con insulina o hipoglicemiantes, pero 1

sin complicaciones tardías, no se incluirán los tratados
únicamente con dieta

Hemiplejia Evidencia de hemiplejia o paraplejia como consecuencia de un 2

AVC u otra condición

Insuficiencia renal crónica Incluye pacientes en diálisis, o bien con creatininas > 3 mg/dl 2
moderada/severa objetivadas de forma repetida y mantenida

Diabetes con lesión en Evidencia de retinopatía, neuropatía o nefropatía, se incluyen 2

órganos diana también antecedentes de cetoacidosis o descompensación
hiperosmolar

Tumor o neoplasia sólida Incluye pacientes con cáncer, pero sin metástasis 2
documentadas

Leucemia Incluye leucemia mieloide crónica, leucemia linfática crónica, 2

policitemia vera, otras leucemias crónicas y todas las
leucemias agudas

Linfoma Incluye todos los linfomas, Waldestrom y mieloma 2

Hepatopatía crónica Con evidencia de hipertensión portal (ascitis, varices 3

moderada/severa esofágicas o encefalopatía)

Tumor o neoplasia sólida 6

con metástasis

Sida definido No incluye portadores asintomáticos

Índice de comorbilidad (suma puntuación total ) =

Tomado de Ref. 11.

dad: 0-1 puntos, comorbilidad baja: 2 puntos
y alta > 3 puntos. Respecto a la predicción de
mortalidad en seguimientos cortos (< 3 años):
índice de 0: 12% mortalidad/año; índice 1-2:
26%; índice 3-4: 52%; índice > 5: 85%. En
seguimientos más prolongados (> 5 años), la
predicción de mortalidad deberá corregirse con
el factor edad, añadiendo un punto al índice
por cada década existente a partir de los 50
años (p. ej., 50 años = 1 punto, 60 años = 2,
70 años = 3, 80 años = 4, 90 años = 5, etc.).
Así, un paciente de 60 años (2 puntos) con
una comorbilidad de 1, tendrá un índice de
comorbilidad corregido de 3 puntos, o bien,
un paciente de 80 años (4 puntos) con una
comorbilidad de 2, tendrá un índice de comor-
bilidad corregido de 6 puntos. Una limitación
importante a considerar es que la relación entre
el índice de Charlson y la mortalidad se asume
para ser lineal. Sin embargo, es poco probable
que sea válida esta hipótesis ya que el impacto
del índice de Charlson sobre la mortalidad es
probablemente exponencial. Otras limitaciones
incluyen la relativa complejidad del sistema de
ponderación y de puntuación. Finalmente, los
avances actuales en la gestión de algunas con-
6 J.B. Soriano, C. Cisneros
diciones (enfermedad del hígado, SIDA, etc.),
hacen que sea relativamente obsoleto.
Índice de Deyo
Es otro sistema de puntuación de uso co-
mún para la investigación con bases de datos
administrativas hospitalarias12. Es una simpli-
ficación del índice de Charlson, pues utiliza la
misma lista de condiciones que Charlson, pero
sin ponderación, y a menudo se muestra la es-
tratificación de comorbilidades numéricamente
con 0, 1, 2 o 3+ comorbilidades.
Índice de Ghalis
Con este índice se exploró un nuevo en-
foque de la comorbilidad ajustada al riesgo,
mediante la comparación de un nuevo sistema
para la CIE-9-MC adaptando el índice de co-
morbilidad de Charlson13. Este nuevo modelo
para predecir mortalidad tuvo mejor validez
que un modelo basado en el índice original de
Charlson, pero no es frecuentemente utilizado.
LAS COMORBILIDADES EN EL ASMA
Entre las condiciones comórbidas más co-
múnmente asociadas con el asma, se encuentran
desde el síndrome atópico de la rinitis crónica
(alérgica, no alérgica, o asociada con pólipos
nasales e intolerancia a la aspirina), o el eccema,
hasta la obesidad o el tabaquismo14 (Tabla 3).
En el caso, por ejemplo, de la rinitis/rino-
sinusitis crónica sabemos que aparece en el 75-
80% de los sujetos con asma de manera que
se habla de una “vía aérea única” que debe ser
explorada en todo paciente asmático, y tratada
de manera conjunta si queremos conseguir un
mejor control sintomático. Los mecanismos
fisiopatológicos y su interrelación están bien
estudiados15. El diagnóstico de sospecha es clí-
nico, interrogando sobre los síntomas típicos
(rinorrea anterior y posterior, congestión nasal,
cefalea, etc.) que se puede confirmar mediante
rinoendoscopia y/o TAC de senos paranasales.
TABLA 3. Comorbilidades comúnmente
asociadas con el asma.
Más frecuentes
• Rinitis crónica
– alérgica
– no alérgica
– asociada con pólipos nasales e intolerancia
a la aspirina
• Sinusitis crónica/rinosinusitis
• Enfermedad por reflujo gastroesofágico
• Apnea obstructiva del sueño/trastornos
respiratorios del sueño
• Trastornos psicológicos (especialmente
depresión y trastornos de ansiedad)
• Infecciones respiratorias crónicas/recurrentes
• EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva
crónica)
• Síndrome de hiperventilación
• Disfunción de glotis (y de cuerdas vocales)
• Alteraciones hormonales
• Obesidad
Posiblemente aumentadas
Hipertensión, diabetes, enfermedad cardíaca
isquémica, enfermedad degenerativa de las
articulaciones/artritis, arritmia cardiaca, cáncer,
insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad
vascular cerebral/aterosclerosis
Tomado de Ref. 14
Otra entidad muy frecuente (60-80%) es el
reflujo gastroesofágico (RGE) que a menudo
se manifiesta como tos persistente y/o desper-
tares nocturnos que se confunden con síntomas
asmáticos y conllevan a una escalada terapéuti-
ca a menudo innecesaria. Ante estos síntomas
podremos realizar una prueba terapéutica con
inhibidores de la bomba de protones o bien
confirmar el diagnóstico mediante la realiza-
ción de una pHmetría-manometría. Esta en-
tidad a menudo coexiste en el asmático obeso
con el síndrome de apnea-hipoapnea del sueño
(SAHS) y por tanto se debería indagar sobre los
síntomas del mismo y practicar una poligrafía/
polisomnografía en el caso de clara sospecha
del mismo. Otra comorbilidad frecuente y a
 La comorbilidad en el momento del diagnóstico del asma y su influencia en el pronóstico de la enfermedad 7

TABLA 4. Pruebas diagnósticas a considerarse para la investigación de comorbilidades relacionadas

con el asma, y sus posibles tratamientos.

Comorbilidad Pruebas diagnósticas Tratamiento

Enfermedad rinosinusal Rinoendoscopia Antileucotrienos

TAC de senos paranasales Corticoides intranasales
Lavados nasales con salino
Cirugía endoscópica nasal

Reflujo gastroesofágico pH-metría/manometría esofágica Consejos higiénico-dietéticos

Ensayo terapéutico con IBP Inhibidores de la bomba de protones
Intervención quirúrgica

Obesidad IMC Pérdida de peso

Cirugía bariátrica

SAHS Polisomnografía CPAP

Pérdida de peso si procede

Psicopatología Evaluación por psicólogo/psiquiatra Psicoterapia/Tratamiento específico

Disnea funcional Cuestionarios específicos Psicoterapia

(Cuestionario de Nijmegen) Reeducación respiratoria

Disfunción de cuerdas Laringoscopia en la crisis o Rehabilitación logofoniátrica

vocales provocación con: metacolina/ejercicio
TAC: tomografía computarizada. IBP: Inhibidores de la bomba de protones. SAHS: Síndrome de apnea-hipoapnea del
sueño. CPAP: Presión positiva contínua en la vía aérea. IMC: índice de masa corporal.
*Tomado de Ref. 9.

menudo poco explorada es la psicopatológica, obvia en esta enfermedad y la relevancia que

asociada al asma hasta en un 40% y que puede
condicionar una percepción inadecuada del
grado de control sintomático y por ende un
tratamiento excesivo16. Es además en este perfil
de pacientes en los que a menudo coexisten
la disnea funcional (síndrome de hiperventila-
ción) e incluso a veces disfunción de cuerdas
vocales. En la tabla 4 se muestran las pruebas
diagnósticas habituales en la evaluación de las
comorbilidades más frecuentemente asociadas
al asma y su posible tratamiento10.
Algunas de las comorbilidades más fre-
cuentes que aparecen en el asma, así como su
relación entre ellas, se presentan gráficamente
en la figura 217.
Sin embargo, como hemos mencionado
anteriormente, debemos diferenciar entre co-
morbilidades que aparecen con mayor frecuen-
cia en los sujetos asmáticos pero sin influencia
éstas puedan tener sobre la misma. En todos los
asmáticos, o en aquellos mayores de 65 años,
la relación de frecuencia y relevancia (riesgo
relativo) varía para comorbilidades específicas18
(Figs. 3 y 4).
Pero la importancia de las comorbilidades
estriba en que pueden influir sobre el control
del asma e incluso condicionar su fenotipo, y
hasta en la respuesta al tratamiento. Un claro
ejemplo es el caso del tabaquismo y de la pobre
respuesta al tratamiento con corticoides inha-
lados que se observa en estos pacientes19 o bien
del fenotipo asma asociado a obesidad que, si
bien aún no se conoce con exactitud su base
etiopatogénica, parece que también responden
peor al tratamiento con corticoides20.
Pérez de Llano y cols.21 hallaron comorbili-
dades en el 95% de asmáticos controlados y en
el 97% de los no controlados. Solo la presencia
8 J.B. Soriano, C. Cisneros
Rinitis alérgica/no
alérgica
Poliposis
Sinusitis crónica
RGE
Obesidad ASMA
SAHS
Alteraciones
Dermatitis atópica
hormonales
ABPA
Bronquiectasias
RGE: Reflujo gastroesofágico; EPOC: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica; SAHS:
Síndrome de apnea-hipoapnea del sueño; CCVV: cuerdas vocales; ABPA: aspergilosis
broncopulmonar alérgica.
de poliposis nasal, RGE y de aspergilosis bron-
copulmonar alérgica fue más frecuente en el
grupo no controlado. Sin embargo, la presencia
simultánea de 3 o más factores de comorbi-
lidad fue significativamente más frecuente en
los pacientes con un control subóptimo de la
enfermedad.
Finalmente, respecto a los tratamientos, es
importante anticipar las posibles interacciones
y contraindicaciones de los diversos fármacos
antiasmáticos con las comorbilidades más fre-
cuentes, así como el efecto que los diferentes
tratamientos utilizados en las comorbilidades
puedan tener en el asma. Así, por ejemplo, los
beta-bloqueantes e IECAs, pueden empeorar
los síntomas en el asma, mientras que beta-
agonistas, anticolinérgicos o teofilinas, pueden
favorecer la presencia de un mayor RGE. Los
corticoides orales, por ejemplo, pueden favore-
cer en ocasiones los cuadros depresivos.
A pesar de los avances en el conocimiento
de las diferentes comorbilidades en el asma, en
particular en el asma grave, quedan aún algunas
cuestiones por resolver relativas a cuál sería la
contribución específica de cada comorbilidad
sobre la gravedad del asma y mediante qué
Hiperventilación
Disfunción de CCVV
Psicomorbilidad
Tabaquismo
EPOC
Infecciones
respiratorias
FIGURA 2. Interrela-
ción de comorbilidades
de/con asma. (Tomado
de Ref. 14, 17).
mecanismos; cuál sería el impacto de los dife-
rentes tratamientos de las mismas en cuanto a
la gravedad de la enfermedad y sus resultados
clínicos a largo plazo.
CONCLUSIONES
En resumen, las comorbilidades más fre-
cuentes en asma son rinitis, sinusitis, RGE,
SAHS, trastornos hormonales y psicopatolo-
gías, y todas ellas pueden influir en el diagnós-
tico y evaluación de la gravedad y el control
del asma. Actualmente, la identificación y el
tratamiento de las comorbilidades son recono-
cidas como una parte integral del manejo del
asma, particularmente en las formas más graves
de la enfermedad9,10. Debe investigarse más el
efecto del tratamiento de las comorbilidades en
la gravedad del asma y sus resultados clínicos
en series de pacientes grandes y con suficiente
seguimiento. El uso de tecnologías móviles y de
diagnóstico por biología de sistemas como el
Tricorder del Dr McCoy22, pueden ser opciones
a medio y largo plazo.
 La comorbilidad en el momento del diagnóstico del asma y su influencia en el pronóstico de la enfermedad 9

400 1,84 Infección respiratoria

350
300
Tasa por 10.000

250
200
1,48 Fracturas
150
100
1,39 Angina
4,00
50 Hematomas piel 1,55 1,78 Cataratas Neumonía
1,63 Osteoporosis
0,50 0,78
0 Glaucoma Infarto miocardio
0 1 2 3 4
A RR en asma vs sin asma

400
1,30 Angina
350
1,73 Cataratas
300
Tasa por 10.000

1,64 Osteoporosis
250 FIGURA 3. Relación
200
1,2 Fracturas
4,00
entre tasa de prevalen-
3,00
Infección respiratoria
Neumonía cia por 100.000 perso-
150 nas de comorbilidades
100 seleccionadas y su
riesgo relativo en asmá-
0,63
50 Glaucoma 1,33 ticos versus no asma:
0,25
Infarto miocardio A) en toda las edades;
0
0
Hematomas piel
1 2 3 4 y B) en mayores de 65
B RR en asma vs sin asma años. (Tomado de Ref.
18).

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 Asma, hipertensión y
riesgo cardiovascular
INTRODUCCIÓN
El asma es una enfermedad crónica que
afecta a una proporción significativa de per-
sonas en todo el mundo. Numerosos estudios
de laboratorio y epidemiológicos han tratado
de aportar luz a la etiología y los mecanismos
subyacentes del asma y la identificación de tera-
pias efectivas. Sin embargo, el impacto del asma
como riesgo para desarrollar otras enfermedades
ha llamado poco la atención.
Recientemente, las comorbilidades asocia-
das a esta patología respiratoria han cobrado
mucho interés en la explicación del incremento
de morbimortalidad de algunos pacientes. Al-
gunos trabajos actuales apuntan la probabilidad
de que los asmáticos desarrollen por lo menos
otro tipo de problema de salud crónico a lo
largo de su vida, fundamentalmente enferme-
dades cardiovasculares (enfermedad cardíaca,
accidente cerebrovascular). Posiblemente esta
asociación es mayor en los individuos de ma-
yor edad, donde parece que este espectro de
patologías asociadas se iguala entre asmáticos e
individuos con EPOC1. Además, estos factores
implican un deterioro en la calidad de vida y
un mal control de la patología respiratoria en
estos enfermos2,3.
La repercusión de la enfermedad asmática
en el corazón es clara en el asma aguda seve-
ra4. En la espiración, debido a los efectos de
la hiperinflación dinámica, el retorno venoso
2
J.G. Soto Campos
sistémico disminuye significativamente, y de
nuevo aumenta rápidamente en la siguiente fase
respiratoria. El llenado ventricular derecho rá-
pido en la inspiración, al desplazar el tabique
interventricular hacia el ventrículo izquierdo,
puede conducir a la disfunción diastólica del
ventrículo izquierdo y llenado incompleto. La
presión de la arteria pulmonar también puede
incrementarse debido a la hiperinflación pul-
monar, lo que resulta en aumento de la poscar-
ga del ventrículo derecho. Estos eventos en el
asma aguda grave pueden reducir el volumen
de eyección ventricular izquierdo y la presión
sistólica, lo que conduce a la aparición de pulso
paradójico (reducción significativa de la presión
arterial sistólica en la inspiración).
En el asma no aguda, aún se tiene que
explicar un vínculo estadístico, cada vez más
evidente, entre el asma y las enfermedades car-
diovasculares. Por un lado, los medicamentos
utilizados para tratar el asma pueden aumentar
la probabilidad de padecimiento de eventos car-
díacos, en segundo lugar, el asma se relaciona
con factores de riesgo cardiovascular conocidos
(índice de masa corporal aumentado en algún
fenotipo, hipertensión, diabetes) que podrían
justificar esta asociación5-9. Por último, la na-
turaleza inflamatoria bronquial y sistémica del
asma ha proporcionado argumentos para sos-
pechar que, al igual que sucede en la EPOC,
los pacientes con asma podrían ser susceptibles
de un mayor riesgo de sufrir enfermedades car-
diovasculares y cerebrovasculares10.
11
12 J.G. Soto Campos
EFECTOS ADVERSOS
CARDIOVASCULARES DE
MEDICACIÓN ANTIASMÁTICA
La evolución de los fallecimientos por asma
ha sido homogénea en muchos países. Inicial-
mente fue muy infrecuente durante la primera
mitad del siglo XX y los índices de mortalidad se
mantuvieron relativamente estables hasta finales
de los cuarenta, en que comenzaron a registrarse
incrementos graduales en muchos países. En los
años sesenta se produjeron brotes epidémicos
de mortalidad por asma, incrementándose los
índices entre 2 y 10 veces en menos de 5 años,
principalmente en Australia, Nueva Zelanda,
Escocia, Irlanda, Inglaterra y Gales. Posterior-
mente se comprobó una relación entre estas
tasas y la venta de un preparado β-adrenérgico
con altas dosis de isoprenalina en estos países, y
también que su uso excesivo en las crisis asmáti-
cas graves había sido frecuente, reduciéndose al
poco tiempo la mortalidad tras el cambio en el
tratamiento. Pocos años después, en la década de
los setenta, ocurrió en Nueva Zelanda un nuevo
brote, que se atribuyó al uso de otro preparado
broncodilatador, el fenoterol11,12.
Todo ello hizo pensar en la posible relación
entre agonistas β y la posibilidad de eventos
cardiovasculares como efecto secundario. En
cuanto a los efectos adversos cardiovasculares
de los agonistas β, sabemos que estos fármacos
pueden dar lugar a estimulación cardiaca, de-
bido a que se pueden unir también a receptores
β-1 y a la taquicardia refleja secundaria a vaso-
dilatación tras estímulo de los receptores β-2
cardíacos. Esto puede traducirse en un aumento
del ritmo cardíaco, prolongación del intervalo
QT y además efectos metabólicos, incluyendo
hipopotasemia, lo que puede conducir a una
mayor susceptibilidad para sufrir alteraciones
en el ritmo cardiaco13.
La mayor susceptibilidad a afectación car-
diovascular secundaria a fármacos también ha
sido objeto de debate por la terapia con β-2 de
acción prolongada (LABA), utilizada en estos
enfermos, creando una controversia reciente y
poniendo a estos fármacos en entredicho en esta
patología por su relación con un aumento de
morbimortalidad14. Se concluyó que el uso de
LABA se asoció a un incremento de episodios
graves relacionados con la enfermedad pero no
por problemas cardíacos; este riesgo era más
claro en pacientes que no recibían tratamiento
de fondo con glucocorticoides inhalados y por
ello se desaconsejó su uso en monoterapia. Un
reciente metaanálisis indicó que los fármacos
β-2 agonistas no se asociaban a mayor inci-
dencia de mortalidad por fallo cardiaco y pa-
recen seguros tanto en asma como en EPOC15.
Tampoco parece que los nuevos agonistas β de
acción ultralarga hayan cambiado la seguridad
cardiovascular en las posologías que se acon-
sejan16,17.
Por otro lado, la administración sostenida
de los glucocorticoides puede dar lugar a alte-
ración del metabolismo de cortisol, incluyendo
síndrome de Cushing y disminución de los ni-
veles séricos de vitamina D18, acontecimiento
que a su vez tiene asociado un exceso de enfer-
medad cardiovascular19,20. La vitamina D es un
modulador reconocido de la respuesta inmune,
que se requiere para una respuesta fisiológica
adecuada a las enfermedades inflamatorias, me-
diadas por el sistema inmunológico. Por ello,
el metabolismo de la vitamina D puede jugar
un papel en la asociación entre el asma y las
enfermedades cardiovasculares.
También se postula que altas dosis de cor-
ticosteroides intervienen en la homeostasis de
potasio a través de un efecto directo sobre la
membrana celular y pueden inducir arritmo-
génesis21. En estudios epidemiológicos, se ha
comprobado que altas dosis de corticosteroides
se han asociado con el desarrollo de fibrilación
auricular22. Otro factor a destacar es la asocia-
ción de tratamiento glucocorticoideo y mayor
prevalencia de hipertensión arterial. Todo ello
puede justificar que en algunos estudios epide-
miológicos se demuestre esta asociación entre
medicación glucocorticoidea para el asma y
mayor riesgo de enfermedad cardiovascular23.

Por último, a finales de 2010, la Agencia
Europea del Medicamento modificó la ficha téc-
nica de omalizumab debido a que en ensayos
clínicos controlados y estudios observacionales
se registró un incremento de eventos arteriales y
tromboembólicos en los pacientes tratados con
este fármaco. Estos incluyeron infarto, angina
inestable y muerte cardiovascular. En un estudio
reciente que revisó 293.783 eventos trombóticos
arteriales, 2.274 de ellos se asociaron a pacientes
asmáticos que recibían medicación. Omalizu-
mab (n= 222) fue el segundo tratamiento aso-
ciado a procesos trombóticos arteriales después
de los glucocorticoides inhalados24.
ASMA E
HIPERTENSIÓN ARTERIAL
Así como en nuestro medio y en pacientes
con EPOC, el estudio ARCE25 nos indicó que
la prevalencia de hipertensión arterial (HTA)
fue del 53,3%, siendo el factor de riesgo vas-
cular asociado más frecuente en esta patología
(seguido de la dislipemia 35%, obesidad 26,9%
y diabetes mellitus 22%), la asociación entre
hipertensión arterial sistémica (HTA) y asma
no ha sido objeto de muchas referencias. No
obstante algunos estudios comentan que la pre-
valencia de hipertensión en pacientes asmáticos
es superior a la de la población general. Proser
y cols.26 realizan un estudio de casos contro-
les, comparando trasnversalmente las comor-
bilidades de dos poblaciones seleccionadas en
la provincia de British Columbia de Canadá.
La primera población comprendía a asmáticos
tratados en dicha comunidad mayores de 18
años y los controles fueron tomados del resto
de población general adulta. Observaron una
mayor incidencia de determinados procesos en
la muestra de pacientes asmáticos y entre ellas
el riesgo de desarrollar HTA (Tabla 1).
Para algunos autores, la asociación de HTA
en asma viene condicionada por la coexistencia
de un síndrome de apneas-hipopneas durante
Asma, hipertensión y riesgo cardiovascular 13
el sueño (SAHS)27. Existen algunos artículos
que indican que en el asma existe una mayor
prevalencia de SAHS que en el resto de la po-
blación28.
Los mecanismos por los que el SAHS
produce inicialmente disfunción endotelial y
posteriormente HTA no están del todo acla-
rados. En el SAHS, la obstrucción de la vía
aérea superior provoca un patrón de hipoxia
intermitente crónica (mecanismo de hipoxia-
reoxigenación), generándose la producción de
radicales libres y estimulándose una serie de
factores de transcripción, entre los que desta-
ca el factor de transcripción NF-Kb, que a su
vez provoca un aumento de citoquinas (como
las interleucinas IL-1 e IL-6) y del factor de
necrosis tumoral (TNF), los cuales provocan
una amplia respuesta inflamatoria (este proceso
podría estar potenciado en el asma) (Fig. 1).
Este mecanismo, asociado a una activación del
sistema nervioso simpático, produce un daño
endotelial de manera precoz, provocando dis-
función del mismo y como consecuencia, a
medio plazo, el desarrollo de HTA29.
La trascendencia de esta asociación asma-
hipertensión, relativamente poco contrastada,
se deja entrever en la comunicación presenta-
da por To y cols., en ATS, en la que observa
una mayor mortalidad en pacientes con asma e
HTA que en otros pacientes sin comorbilidad
(1,3 veces más frecuente en asmáticos con asma
e HTA y 1,7 veces en asmáticos diabéticos)30.
COMORBILIDAD CARDIOVASCULAR
O EFECTOS SISTÉMICOS DEL ASMA
Y DISFUNCIÓN ENDOTELIAL
Muchos trabajos actuales apuntan la pro-
babilidad de que asmáticos desarrollen por lo
menos otro tipo de problema de salud cróni-
co a lo largo de su vida, fundamentalmente
enfermedades cardiovasculares (enfermedad
cardíaca, accidente cerebrovascular)1,2,23,31-34,
aunque también osteoporosis, artritis o cán-
14 J.G. Soto Campos

TABLA 1. Prevalencia de enfermedades en paciente con asma en relación a población general en

British Columbia (adaptado de referencia 26).

Prevalencia por
1.000 habitantes No ponderadob Ponderadob

Diagnósticoa Asma General Odds ratio 95% CI Odds ratio 95% CI

Infección del tracto 262 205 1,38 (1,36-1,40) 1,60 (1,57-1,62)

respiratorio superior

Depresión, ansiedad, 249 187 1,44 (1,42-1,46) 1,56 (1,54-1,59)

neurosis

Síntomas y signos 225 175 1,37 (1,35-1,39) 1,34 (1,32-1,37)

neurológicos

Infección del tracto 354 115 4,23 (4,17-4,29) 3,87 (3,81-3,93)

respiratorio inferior

Hipertensión 179 112 1,73 (1,70-1,75) 1,16 (1,14-1,18)

Dermatitis y eczema 137 106 1,34 (1,32-1,37) 1,39 (1,37-1,42)

Infección del tracto 82 56 1,51 (1,48-1,55) 1,43 (1,38-1,46)

urinario

Cardiopatía isquémica 93 49 2,00 (1,95-2,04) 1,22 (1,19-1,25)

Diabetes mellitus 67 41 1,68 (1,63-1,72) 1,23 (1,19-1,26)

Enf. degenerativa 80 40 2,12 (2,07-2,17) 1,49 (1,45-1,52)

articular

Úlcera péptica 64 37 1,79 (1,75-1,84) 1,66 (1,61-1,71)

Arritmia cardiaca 58 27 2,24 (2,18-2,30) 1,38 (1,34-1,42)

Neoplasia maligna 49 24 2,08 (2,01-2,14) 1,43 (1,38-1,48)

Deficiencia de hierro 38 19 2,07 (2,00-2,14) 1,56 (1,50-1,62)

y otras anemias

Enf. autoinmunes 66 19 3,75 (3,65-3,85) 3,13 (3,04-3,22)

y conectivopatías

Enfisema, bronquitis 197 16 4,75 (14,5-15,0) 9,13 (8,96-9,30)

crónica, EPOC

Insuficiencia cardiaca 61 14 4,62 (4,49; 4,74) 2,46 (2,39-2,54)

Esquizofrenia y 20 13 1,50 (1,44-1,57) 1,52 (1,45-1,60)

psicosis afectivas

Enf. cerebrovascular 25 12 2,23 (2,14-2,33) 1,35 (1,29-1,40)

aSe enumeran en orden decreciente de prevalencia los distintos diagnósticos utilizando como referencia la población
adulta.
bEn los cálculos no ponderados, la distribución por edades de los pacientes con asma no se modifica. En los cálculos

ponderados, los casos fueron distribuidos por edades de forma aproximada al de la población general.
EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
 Asma, hipertensión y riesgo cardiovascular 15

ASMA

Síndrome de Apnea-Hipopnea
P-selectina del Sueño
Factores de coagulación
Incremento de agregación plaquetaria
Hipoxia intermitente
Actividad sistema nervioso simpático
Estrés oxidativo
Inflamación (IL-6, PCR)
Moléculas de adhesión (ICAM-1,
VCAM-2, E-selectina)

Especies reactivas de oxígeno (ROS)

Moléculas proinflamatorias
Factor nuclear Kβ
Obesidad

Disfunción endotelial
Tabaco Diabetes mellitus/Dislipemia

Vasoconstricción/Hipertensión
Proliferación de músculo liso
Hipercoagulabilidad
Factores potenciadores

FIGURA 1. Patogenia de disfunción endotelial e hipertensión arterial en asma.

cer. Posiblemente esta asociación es mayor en
los individuos de mayor edad en los que, según
Soriano y cols., las enfermedades asociadas son
similares a las de los pacientes con EPOC1,35.
En el asma otros factores identificables y
asociados a la mortalidad se deducen de los
trabajos de de Marco36 y Watson37. En el pri-
mero de ellos, tras un seguimiento de 7 años
de una cohorte de 6.031 jóvenes asmáticos
(20-44 años), se evidenció una relación entre
el mal control de la enfermedad (presencia de
ataques de asma o persistencia de síntomas
nocturnos) con un moderado incremento de
mortalidad debido a otros procesos distintos a
la patología bronquial como cáncer, acciden-
tes y enfermedad cardiovascular. Por su parte,
Watson y cols.37 consideran que la coexistencia
de factores comórbidos (diabetes, enfermedad
cardiovascular o infección respiratoria) son un
factor determinante de la mortalidad de estos
pacientes tras un ingreso hospitalario.
La importancia de este hecho quedó demos-
trada en un estudio retrospectivo del Grupo
Emergente de Asma de SEPAR que incluyó a
2.826 pacientes que murieron durante su ad-
misión en 13 hospitales españoles durante un
año. Entre los pacientes ingresados que pade-
cían asma, la causa más frecuente de falleci-
miento fue la enfermedad cardiovascular (en
un 29,3%)38 (Fig. 2).
No queda claro si hay una relación causal
entre asma y estas otras enfermedades o se trata
simplemente de una asociación, aunque algu-
nos autores, en estudios poblacionales, apuntan
que el asma puede ser un factor de riesgo in-
dependiente para la aparición de enfermedad
cerebrovascular, sobre todo en mujeres23,32,34.
Los estudios previos parecen evidenciar un fe-
notipo asmático en que es más probable que
se desarrollen fenómenos de disfunción endo-
telial que conlleven el desencadenamiento de
eventos cardiovasculares, este fenotipo afec-
taría a pacientes de sexo femenino, con una
enfermedad activa y con comienzo tardío de la
misma. Posiblemente estemos hablando que en
determinados fenotipos de asma esta asociación
16 J.G. Soto Campos
Otras
20,9%
Cardiovascular
29,3%
Insuf.
respiratoria
6%
Digestivo
8,5%
Neoplasias
Infecciones 20,7%
14,6%
Asma
Nota: Causas de muerte en pacientes con asma (n= 82) y EPOC (n= 283), tras análisis de defunciones acontecidas en
13 hospitales españoles.
Tomado de Soto-Campos JG et al. Causes of death in asthma, COPD and non-respiratory hospitalized patients: a multicentric
study. BMC Pulmonary Medicine 2013;13: 73 (Ref. 38).
FIGURA 2. Causas de muerte en asmáticos y pacientes con EPOC.
con eventos cardiovasculares sea más frecuente.
En los últimos años se ha estudiado la relación
entre asma-obesidad y si esta última condición
pudiera diferenciar un fenotipo diferente de la
enfermedad. Algunas observaciones sugieren
que el asma en sujetos obesos tiene caracterís-
ticas diferentes a personas con peso normal. Se
ha indicado cómo el fenotipo de asma severo
es más prevalente en pacientes con sobrepeso
comparado con los normales, y que el índice de
masa corporal (IMC) puede estar directamente
relacionado con la gravedad del asma. Además,
estudios más recientes han mostrado que los
obesos presentan peor control de la enfermedad
a pesar del tratamiento correcto, lo que indi-
ca que puede tratarse de un fenotipo diferente
con menor respuesta al tratamiento o bien una
enfermedad más grave6.
No obstante, Iribarren y cols.23 reunieron
una cohorte de 203.595 adultos del norte de
California con asma y una cohorte paralela li-
bre de la enfermedad (emparejando 1:1 en la
edad, sexo y raza/etnia); ambas cohortes fueron
seguidas hasta un incidente fatal o enfermedad
cardiovascular fatal y mortalidad por cualquier
causa, a partir de enero de 1996 hasta diciembre
Otras
3,3%
Cardiovascular
Insuf. 21,6%
respiratoria
25,5%
Digestivo
Neoplasias
6,7% 26,6%
Infecciones
16,3%
EPOC
de 2008. Tras ajustar por edad, sexo, raza/etnia,
factores de riesgo cardíaco y alergia concomi-
tante, el asma se asoció con 1,40 veces de mayor
peligro de enfermedad cardíaca coronaria, 1,20
veces de riesgo de enfermedad cerebrovascular,
2,14 veces para insuficiencia cardiaca y 3,28 ve-
ces para mayor mortalidad por cualquier causa.
No se observaron asociaciones más fuertes para
mujeres asmáticas. Este último dato sobre la
insuficiencia cardiaca concuerda con la obser-
vación de Prosser y cols.26, que encuentra una
odds ratio de 4,62 para la asociación entre asma
e insuficiencia cardiaca en su serie.
La disfunción endotelial es un proceso
sistémico en el que el endotelio pierde su ca-
pacidad de mantener la homeostasis vascular,
provocando un desequilibrio con vasoconstric-
ción, aumento en la permeabilidad vascular y
un estado inflamatorio y protrombótico. Se ha
demostrado que hay muchos factores de riesgo
cardiovascular capaces de inducir el desarrollo
de disfunción endotelial, como el tabaquismo,
la HTA, la obesidad y la diabetes. Hoy en día,
es ampliamente reconocido que la inflamación
juega un papel crucial en la patogénesis de la
ateroesclerosis-trombosis. Debido a la naturaleza

ICA: arteria carótida interna; ECA: arteria carótida externa.
Nota: Ultrasonido en modo B carotídeo para detectar la relación del grosor íntima-media y las
placas carotídeas. Un incremento en el grosor íntima-media carotídeo (por encima del perdentil 75
correspondiente a edad, sexo y raza) está asociado con un incremento de riesgo cardiovascular
independiente de otros factores.
crónica, inflamatoria del asma existen trabajos
que parecen indicar que los fenómenos infla-
matorios bronquiales parecen ser una fuente de
activación de reactantes de fase aguda como la
PCR, molécula que está muy ligada a fenóme-
nos ateroscleróticos y sus complicaciones. Parece
ser que los niveles de PCR están elevados en
algunos pacientes asmáticos y que el estímulo
para su producción tendría su origen en la in-
flamación de la pared bronquial y el endotelio
vascular de la circulación bronquial y pulmonar,
mediados por citoquinas como la IL-6, a la que
cada vez se otorga más relevancia en la patología
asmática39,40. Por otro lado, se especula en la
contribución de la vía de los cistinil leucotrienos
y su implicación tanto en el asma como en la
patogenia de la aterosclerosis. Algunos autores
postulan que esta vía estaría modulada por los
niveles de estrógenos circulantes y precisamente
alteraciones en los niveles de estas hormonas po-
drían justificar una mayor incidencia de enfer-
medades cardiovasculares en mujeres asmáticas.
Ya nos hemos referido anteriormente a la
mayor frecuencia de SAHS en pacientes asmá-
ticos. Respecto a la relación entre disfunción
endotelial y SAHS, diversos estudios han des-
Asma, hipertensión y riesgo cardiovascular 17
FIGURA 3. Espesor
íntima-media carotídea
(EIMC).
crito que los pacientes con SAHS presentan
un deterioro de la función endotelial29,41. Ana-
lizando la cohorte de adultos mayores de 68
años del SAHS se observó que la severidad de la
hipoxemia se correlacionaba con el diámetro de
la arteria braquial basal medido mediante flu-
jometría42. En este mismo sentido, un estudio
publicado en 2013, que analizó la función en-
dotelial en 267 individuos, observó que cuanto
más grave era la hipoxia intermitente producida
en los pacientes con SAHS, mayor grado de
disfunción endotelial presentaban43.
En los pacientes con SAHS se puede produ-
cir una alteración subclínica del endotelio que
puede ser precoz y asintomática, pero que si se
mantiene en el tiempo termina provocando una
alteración clínica a nivel sistémico, como es el
desarrollo de HTA. En relación a esta asociación
precoz entre asma-inflamación-aterosclerosis
se han publicado varios estudios que abundan
en la posibilidad de esta hipótesis detectando,
ya en niños, unos mayores índices de lesiones
subclínicas arteriales en asmáticos que en con-
troles, ya sea midiendo el índice íntima-media
mediante ecografía carotídea44,45 (Fig. 3), como
la rigidez arterial mediante la velocidad de onda
18 J.G. Soto Campos
de pulso detectando una mayor alteración en
relación a la severidad de la enfermedad46,47.
Por otro lado, las micropartículas (MP) son
pequeños fragmentos de membrana celular li-
berados de éstas por lesión directa inducida por
inflamación o por apoptosis. Auque la disemi-
nación puede ocurrir en cualquier célula, los
estudios hasta ahora se han dedicado principal-
mente a micropartículas de plaquetas, leucoci-
tos y otras de origen endotelial. Actualmente
se considera que valores elevados de MP son
un predictor independiente de muerte cardio-
vascular y síndrome coronario agudo (SCA),
y su detección puede proprocionar una mejor
estratificación de riesgo cardiovascular y per-
mitir que los pacientes se beneficien de trata-
mientos más agresivos que puedan mejorar su
pronóstico. La disfunción endotelial generada
por las MP circulantes es un factor de riesgo
cardiovascular que se puede añadir a los factores
de riesgo considerados «clásicos» y se puede me-
dir mediante diferentes marcadores biológicos.
En asma existen trabajos que han determinado
niveles elevados de micropartículas endotelia-
les (EMP) y plaquetarias (PMP)48, relacionados
con altos niveles inflamatorios y probablemente
con este mayor riesgo de disfunción endotelial
y de eventos cardiovasculares a que apuntan los
estudios antes comentados.
ASMA COMO
ENFERMEDAD PROCOAGULANTE
Otra asociación recientemente detectada
que apunta a esta relación entre asma y disfu-
ción endotelial es la detección de mayor fre-
cuencia de casos de enfermedad tromboem-
bólica venosa (ETV), en la patología que nos
ocupa. Según un estudio publicado por Euro-
pean Respiratory Journal49, las personas con asma
moderada o severa sufren un mayor riesgo de
desarrollar embolismo pulmonar, aunque esta
asociación no se observó para la trombosis ve-
nosa de miembros inferiores. El estudio analizó
los casos de 648 holandeses afectados por asma,
de edades comprendidas entre los 18 y los 88
años. Al comparar la incidencia de casos de
embolismo pulmonar o de trombosis venosa
profunda (TVP), del grupo de personas asmá-
ticas con un grupo de personas que no padecían
asma, vieron que los pacientes de casos graves
de asma tenían nueve veces más posibilidades
de padecer un embolismo pulmonar, mientras
que los casos moderados tenían 3,5 veces más
posibilidades de padecerlo. Los autores indican
que posiblemente los corticoides sistémicos in-
tervengan de algún modo en esta asociación.
Chung y cols.50, por otro lado, también obser-
varon un mayor riesgo de embolismo pulmonar
asociado a exacerbaciones asmáticas.
El mecanismo por el cual el asma severa
predispone a embolismo pulmonar es complejo.
En primer lugar, la inactividad de los pacientes
con asma grave podría ser un disparador po-
tencial de ETV. Sin embargo, sería esperable
una mayor incidencia de TVP, cosa que no ha
sido demostrada en el estudio antes referido.
En segundo lugar, los pacientes con asma gra-
ve utilizan continuamente altas dosis de corti-
costeroides inhalados, reciben corticosteroides
sistémicos durante las exacerbaciones, y a me-
nudo necesitan tratamiento corticosteroide oral
crónico para el control de su enfermedad. La hi-
percoagulabilidad inducida por corticosteroides
ha sido descrita previamente, pero sigue siendo
controvertida si es el uso de corticosteroides
en sí mismo o es la propia patología asmática
grave la que subyace a la predisposición de este
supuesto estado de hipercoagulabilidad.
Existe evidencia de que la inflamación altera
el equilibrio entre procoagulantes y la actividad
fibrinolítica, y que la inflamación y la coagula-
ción pueden estimularse entre sí. En los últimos
años, nuestra comprensión de la participación
de la coagulación-anticoagulación en las vías
respiratorias, sistema fibrinolítico y plaquetas
en la fisiopatología del asma se ha incrementado
considerablemente. El asma se asocia con un
estado procoagulante en el espacio broncoal-
veolar, agravado por el deterioro de la actividad

Sistema
proteína C Alérgenos
citoprotector
Coagulación
(vía receptores activados proteasas)
Inflamación
Alérgenos, citoquinas y otros
Receptores mediadores inflamatorios
activados por Activación
proteasas plaquetaria
(PARs)
Espacio bronquioalveolar
FIGURA 4. Interacción entre coagulación e inflamación alérgica en asma.
local del sistema proteína C anticoagulante y la
fibrinólisis (Fig. 4).
Los receptores activados por proteasas
(PARs) han sido implicados como el enlace
molecular entre coagulación e inflamación alér-
gica. Se sabe del papel clave que desempeña la
trombina en la coagulación de la sangre, esta
serinproteasa multifuncional activa las plaque-
tas y regula el comportamiento de otras células
a través de receptores acoplados a proteínas G
activados por proteasas (PARs). Estos recepto-
res son activados por proteasas expresadas por
cualquiera de los alérgenos (Der p1,p3 y p9 de
ácaros de polvo doméstico, alternaria, extrac-
to de cucaracha) o factores involucrados en la
regulación de la coagulación. La coagulación
se activa en las vías respiratorias de los pacien-
tes con asma por filtración de los factores de
coagulación y el factor tisular (TF) se expresa
en diversos tipos de células, incluyendo las del
epitelio alveolar, macrófagos y eosinófilos. La
deposición de fibrina se facilita aún más por la
disminución de la actividad del sistema de la
proteína C anticoagulante y la inhibición de
Asma, hipertensión y riesgo cardiovascular 19
Factores de
Factor tisular
coagulación
Coagulación
Sistema proteína C Fibrinólisis
anticoagulante PAI-1
Vaso
sanguíneo
la fibrinólosis por aumento de la producción
de PAI-1. Los alergenos son responsables de
una respuesta inflamatoria en los pulmones,
que se agrava por los efectos proinflamatorios
de las plaquetas y la disminución de los efectos
citoprotectores del sistema de la proteína C.
Majoor CJ y cols.51 han observado expe-
rimentalmente, tras inducir infección por
rhinovirus en un pequeño grupo de pacientes
asmáticos, que esta infección provoca cambios
procoagulantes en las vías aéreas de estos pa-
cientes a través de un aumento de la actividad
del factor tisular y la exposición a micropartí-
culas. Evidenciaron, además, que estos cambios
estaban asociados tanto a inflamación neutro-
fílica como eosinofílica y que la carga viral es-
taba linealmente relacionada con la activación
sistémica de la hemostasia.
La principal conclusión que se desprende de
todos estos estudios tiene repercusión clínica. El
embolismo pulmonar es una entidad que puede
poner en grave riesgo la vida del paciente y pue-
de ocurrir en enfermos asmáticos relativamente
jóvenes. Por tanto, deberíamos tomar concien-
20 J.G. Soto Campos
cia de esta asociación e implementar estrategias
para reducir el riesgo de trombosis en pacientes
con asma grave corticoide-dependiente.
MEDICACIÓN
BETA-BLOQUEANTE Y ASMA
Por último, en esta interrelación entre asma
y enfermedad cardiovascular, hemos querido
abordar la leyenda negra de la creencia gene-
ralizada de que, en los pacientes con asma, los
β-bloqueantes pueden aumentar la reactividad
de las vías respiratorias y el broncoespasmo, así
como disminuir la respuesta a fármacos inha-
lados agonistas de receptores β y por tanto no
deben prescribirse.
El efecto de los β-bloqueantes cardioselecti-
vos sobre la función respiratoria se ha evaluad en
meta-análisis previos40,41, el primero en pacientes
con reactividad de la vía aérea leve a moderada,
el otro en pacientes con EPOC. Los pacientes
con hiperreactividad de vías aéreas que recibie-
ron una sola dosis de un β-bloqueante tuvieron
una reducción del 7,46% en el volumen espi-
ratorio forzado en el primer segundo de espira-
ción (FEV1), un efecto que era completamente
revertido por el tratamiento con un β-agonista
inhalado. El FEV1 aumentó significativamente
mejor en respuesta a los β-agonistas en los pa-
cientes que recibieron β-bloqueantes (una sola
dosis o terapia continua), que en aquellos que
no recibieron β-bloqueadores.
En una reciente revisión queda claro que
muchos de los pacientes con asma bronquial
toleran bien los β-bloqueantes cardioselectivos
(mejor que los no selectivos) aunque no están
exentos de riesgos42. Los β-bloqueantes en gene-
ral (aunque más los no cardioselectivos) pueden
causar una reducción importante de FEV1 y
se estima que si tras una dosis de prueba se
produce una caída de FEV1 mayor o igual al
20% se puede identificar a pacientes asmáticos
susceptibles de una mayor sensibilidad a estos
fármacos.
Es imprescindible no restringir el uso de
β-bloqueantes a aquellos pacientes que lo pre-
cisen a pesar de estar diagnosticados de asma.
Sin embargo, parece apropiado aplicar ciertas
condiciones, para minimizar el riesgo de reac-
ciones adversas. Es lógico tener más cuidado
en el uso de los β-bloqueantes en pacientes con
asma grave, particularmente si es inestable o el
paciente es propenso a exacerbaciones graves.
Por otra parte, durante una exacerbación, los
β-bloqueantes probablemente deben ser res-
tringidos temporalmente en un momento en
que el bloqueo β puede ser perjudicial para la
respuesta terapéutica.
El uso de fármacos β-bloqueantes puede
provocar cambios funcionales importantes en
pacientes asmáticos susceptibles, también pue-
de ocasionar síntomas y atenuar la respuesta
de β2-agonistas, por lo que su introducción en
estos pacientes debe ser valorada de forma indi-
vidualizada. Parece prudente ofrecer una dosis
de prueba y/o titular la dosis de β-bloqueante
en el comienzo del tratamiento para garanti-
zar la tolerabilidad. Por último, el tratamien-
to con estos fármacos debe incluir también la
educación del paciente sobre los beneficios y
riesgos de su uso con el objetivo también de
seguir manteniendo un control óptimo de su
enfermedad.
En conclusión, la evidencia actual indica
que los β-bloqueantes cardioselectivos no están
contraindicados en pacientes con enfermedad
obstructiva de vías aéreas, y pueden ser espe-
cialmente útiles en los pacientes con EPOC
debido a su mayor riesgo de mortalidad car-
diovascular. Lo mismo se puede aplicar para
pacientes asmáticos con comorbilidad cardio-
vascular significativa.
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 Asma y síndrome metabólico
INTRODUCCIÓN
El asma es una enfermedad inflamatoria
crónica de las vías aéreas que se caracteriza por
síntomas recurrentes y variables, obstrucción
reversible al flujo aéreo e hiperreactividad bron-
quial. En la actualidad el asma se considera más
bien un síndrome que una enfermedad pro-
piamente dicha, dado que dentro del cuadro
sindrómico de asma se pueden incluir varios
fenotipos, de etiología posiblemente diferente1.
El síndrome metabólico (SM) se ha definido
por presentar al menos tres de las siguientes
características: a) dislipemia (niveles elevados
de lipoproteínas apo-B, triglicéridos, lipopro-
teínas de baja densidad [LDL] y niveles bajos
de lipoproteínas de alta densidad [HDL]); b)
alteración del metabolismo de la glucosa; c) hi-
pertensión arterial; y d) obesidad central. Se ha
relacionado con el incremento de la prevalencia
de la patología cardiovascular y diabetes melli-
tus tipo 2, habiéndose relacionado también con
un incremento de enfermedades inflamatorias
crónicas, enfermedades hepáticas secundarias a
hígado graso y apnea del sueño2. Sin embargo,
no todos los autores están de acuerdo con esto,
y algunos defienden que los puntos previamente
mencionados son una combinación de factores
de riesgo que ponen al individuo en un particu-
lar riesgo y no son claramente un síndrome es-
pecífico3. Esta patología, al contrario que pasaba
en el asma, afecta fundamentalmente a adultos,
3
C. Almonacid Sánchez
aunque se han propuesto análisis basados en al-
goritmos para predecir el síndrome metabólico
tanto en los niños como en los adolescentes. Por
otro lado, los datos epidemiológicos revelan que
hay una alta prevalencia de SM tanto en niños
como en adultos jóvenes4.
Tanto el asma como el síndrome metabóli-
co son patologías con una especial relevancia,
debido a su elevada prevalencia, distribución
mundial, cronicidad y a las implicaciones so-
cioeconómicas derivadas de los costes directos
(asistencia y tratamiento médico) e indirectos
(absentismo laboral, pérdida de productividad,
etc.)5.
Sabemos que con el arsenal terapéutico dis-
ponible en la actualidad es posible alcanzar el
control del asma, sin embargo, disponemos de
numerosos evidencias que nos indican que el
asma está mal controlada en todos los países6.
Existen numerosas variables relacionadas con el
control del asma entre las que destacamos: una
mala adherencia al tratamiento, el mal uso de los
dispositivos de inhalación, el no reconocimiento
de los síntomas, la exposición continuada a alér-
genos, comorbilidades asociadas (rinitis, sinu-
sitis, reflujo gastroesofágico, patología psiquiá-
trica), obesidad, estado hormonal, infecciones
virales, polución ambiental y tabaquismo7.
Dentro de estos factores, la obesidad ocu-
pa un papel muy importante, dado que en los
países desarrollados estamos sufriendo una epi-
demia de obesidad, de acuerdo con los datos
proporcionados por la Organización Mundial
25
26 C. Almonacid Sánchez
de la Salud (OMS), que alerta de un incremen-
to dramático de las cifras de obesidad durante
las últimas décadas. Estos datos advierten que
más de la tercera parte de la población de los
Estados Unidos de América es obesa, y como
consecuencia de esto se estiman unas 300.000
muertes al año directamente atribuibles a la
obesidad, fundamentalmente por enfermedades
cardiovasculares, diabetes, cáncer, síndrome de
apnea obstructiva del sueño, artritis y alteracio-
nes psicológicas, lo que implica que la obesidad
es un factor de riesgo de muchas patologías con
diferentes implicaciones clínicas8.
El propósito de esta revisión es analizar las
evidencias disponibles en la actualidad entre la
relación del asma con los elementos que for-
man parte del SM, como obesidad, diabetes,
dislipemia e hipertensión arterial.
RELACIÓN EPIDEMIOLÓGICA
Asma y obesidad
La obesidad es, de los componentes del
síndrome metabólico, el que más se ha estu-
diado. La obesidad ha demostrado ser un factor
independiente asociado a un peor control del
asma con independencia de la edad, siendo
más probable la persistencia de los síntomas,
una mayor pérdida de días laborables, el uso
más frecuente de medicación de rescate, una
mayor dosis de terapias controladoras y que
acaben clasificándose como pacientes con asma
persistente grave9-11.
La mayoría de los estudios muestran que
esta asociación, obesidad y peor control del
asma12, es más frecuente en el sexo femenino,
siendo esto más controvertido en el masculi-
no13. Por otro lado, de acuerdo con un metaa-
nálisis publicado recientemente14, el sobrepeso
y la obesidad se asocian con un aumento del
riesgo de que aumente la incidencia del asma
en ambos sexos, lo que sugiere que la inciden-
cia del asma podría reducirse mediante planes
para controlar el sobrepeso y la obesidad15. En
nuestro país se ha observado que los asmáticos
con sobrepeso u obesidad sufren de un mayor
número de exacerbaciones graves que requieren
ingreso hospitalario comparado con asmáticos
con un índice de masa corporal (IMC) normal
o bajo16. El aumento de ingresos en este tipo
de pacientes puede deberse a diferencias en la
percepción de la disnea, a una mayor gravedad
del asma en los pacientes obesos o a una peor
respuesta al tratamiento con corticoides, ya sean
sistémicos o inhalados. Estos hallazgos también
se han observado en la población infantil, en la
que la obesidad además se ha relacionado con
un mayor riesgo de desarrollar asma compara-
da con la población infantil no obesa, lo que
sugiere una relación causal17.
Una revisión sistemática reciente confirma
que la reducción de peso conlleva una mejoría
de los síntomas, de la función pulmonar y del
control de la enfermedad18. Esta mejoría clí-
nica al adelgazar también se acompaña de una
mejoría en los parámetros inflamatorios. En los
pacientes asmáticos obesos, con o sin diabetes
mellitus tipo 2, se ha visto un incremento de la
expresión de interleucina 4 (IL-4), metalopro-
teinasa de matriz (MMP-9) y CCR-2 (receptor
de quimioquinas) en los leucocitos mononu-
cleares, así como un incremento de los niveles
en plasma de los metabolitos del óxido nítrico y
MMP-9. Tras ser sometidos a cirugía bariátrica
y perder peso, la expresión de los marcadores
inflamatorios previamente mencionados y me-
tabolitos en plasma cayó significativamente, lo
que sugiere que el efecto proinflamatorio de
la obesidad puede ser regulado a la baja tras la
reducción del tejido adiposo19.
Además, se ha afirmado que la obesidad
puede ser un factor de riesgo independiente
para la aparición de asma, además de su efecto
sobre la gravedad, control de síntomas y cali-
dad de vida de los pacientes20. Sin embargo,
no todos los estudios confirman estos datos,
existiendo cierta controversia al respecto. Estas
evidencias han llevado a que las guías nacionales
e internacionales sobre el diagnóstico y trata-
miento del asma tengan en cuenta a la obesidad

como un factor importante de cara al control
de la enfermedad21.
Esta asociación tan fuerte entre el asma y la
obesidad, ha dado pie a que se termine definien-
do a un tipo de paciente asmático obeso22, en el
que predominan las mujeres, con un IMC ele-
vado y muy sintomáticas. Suele tratarse de una
asma de aparición tardía, comenzando habitual-
mente en la quinta década de la vida o incluso
después. No siempre se detecta eosinofilia en el
esputo y una gran parte de los asmáticos que
forman parte de este fenotipo presentan un gra-
do de inflamación muy bajo. Suelen presentar
exacerbaciones frecuentes y muestran una fun-
ción pulmonar moderadamente conservada23.
No se conocen bien sus bases genéticas o
su etiopatogenia, ni el papel que desempeñan
los factores hormonales, aunque con frecuencia
se describe su comienzo tras la menopausia.
De cualquier modo, la relación asma-obesidad
plantea numerosos interrogantes y los meca-
nismos propuestos son múltiples: factores in-
munoinflamatorios, determinantes mecánicos,
disminución de la eficacia de los corticosteroi-
des (CS), déficit de vitamina D y coexistencia
adicional de otras comorbilidades, como el sín-
drome de apnea-hipopnea del sueño24.
Asma y síndrome metabólico
Si bien la obesidad forma parte de los ele-
mentos que ayudan a definir el SM, los otros
marcadores del SM, como diabetes, dislipemia
e hipertensión arterial sistémica también se han
relacionado con el asma, no pudiendo relacio-
nar esta asociación solamente a un incremento
del IMC u obesidad. Sin embargo, se conoce
poco sobre los mecanismos fisiopatológicos
implicados en la relación entre el asma y los
elementos que forman parte del SM, incluida
la obesidad25. Existen varios estudios que mues-
tran que el SM se asocia con una disminución
de la función pulmonar, que puede traducirse
en un diagnóstico nuevo de asma o en una pér-
dida de control de la enfermedad26.
La resistencia a la insulina, en un estudio
de cohortes, se mostró como un predictor de
Asma y síndrome metabólico 27
la aparición de síntomas similares al asma más
fuerte que el incremento del IMC o del diáme-
tro de la cintura27. Sin embargo, otro estudio
sugiere que el riesgo de aparición de asma se
debe más a un incremento del IMC, al menos
en las mujeres28.
En otro trabajo se evalúa la asociación entre
el SM con la incidencia acumulada de asma y
muestra que el SM predispone a la aparición
de asma. En este trabajo también se observó
que un aumento del diámetro de la cintura y la
diabetes eran los parámetros más importantes
que se asociaban con el asma29.
MECANISMOS PATOGÉNICOS
Asma y obesidad
El asma asociada a la obesidad se caracteriza
por la presencia de inflamación en la vía aérea de
tipo neutrofílica, morbilidad aumentada y resis-
tencia al tratamiento con corticoides. Como ya
comentamos previamente, ya desde hace tiempo
se conoce la relación existente entre el asma y la
obesidad. Si bien, en la actualidad, no conoce-
mos con exactitud los mecanismos fisiopatoló-
gicos implicados en la relación asma y obesidad.
Sin embargo, la mejora de los síntomas del asma
tras una reducción de peso implica una relación
causal entre la obesidad y el asma. Recientemen-
te se ha demostrado que en asmáticos obesos
existen cambios en la expresión de mediadores
proinflamatorios, tales como leptina, interleu-
cina 6 (IL-6), factor de necrosis tumoral alfa
(TNF-α), proteína C reactiva (PCR) y adipo-
nectina, lo que implica un potencial papel en la
patogénesis del asma asociado a la obesidad. No
obstante, debido a los pocos trabajos realizados
en este área, es difícil sacar conclusiones defini-
tivas hasta que nuevos estudios epidemiológicos
aporten nuevos datos30.
Asma y síndrome metabólico
Los mecanismos subyacentes de la relación
entre el síndrome metabólico y el asma son
28 C. Almonacid Sánchez
todavía peor conocidos. Antes se pensaba que
tanto el asma como el SM eran patologías in-
dependientes y sin ningún nexo de unión, ni
relación patogénica. La relación entre estas dos
enfermedades podría basarse en la interacción
bidireccional. Por ejemplo, los asmáticos obesos
tienen un riesgo mucho mayor de padecer sín-
drome metabólico, comparado con los obesos
sin asma, que tienen un menor riesgo, lo que
sugiere que el asma puede incrementar el riesgo
de desarrollar un SM. A su vez, el síndrome
metabólico ha demostrado que incrementa
la gravedad del asma. Sin embargo, un factor
confusor a tener en cuenta es que la obesidad
forma parte de los elementos implicados en el
SM, siendo muy prevalente en este síndrome,
y como vimos previamente es bien conocido su
efecto sobre el asma31.
Es posible que vías no relacionadas con la
respuesta inmune clásica puedan estar alteradas
y sean específicas del SM/obesidad, dando lu-
gar a un fenotipo de asmático obeso diferente
de la inflamación tradicional con predominio
Th2. En estudios experimentales con animales
y humanos, la inflamación de las vías aéreas
desencadenada por la exposición a alérgenos se
relaciona con incrementos de los niveles de óxi-
do nítrico exhalado (FeNO). Sin embargo, en
el fenotipo asmático asociado a la obesidad los
niveles de FeNO son bajos32, así como el tipo
de inflamación, que difiere del fenotipo asmá-
tico alérgico tradicional en el que predomina la
inflamación tipo Th2, caracterizándose por una
pobre respuesta al tratamiento con corticoides
y un mal control de los síntomas30.
Dentro de estas vías alternativas, la relación
en plasma entre L-arginina/dimetilarginina
asimétrica (ADMA) parece explicar la relación
inversa entre el IMC y la FeNO en el fenoti-
po asmático de debut tardío. Se sabe que la
ADMA compite con la L-arginina por unirse
a la enzima sintetasa endotelial de óxido nítrico
(eNOS). La unión de eNOS a la ADMA con-
duce a su desacoplamiento, generándose espe-
cies reactivas de oxígeno y aumentando el estrés
oxidativo. La sintetasa inducible de óxido nítri-
co (iNOS) activada por el estímulo inflamatorio
sintetiza niveles elevados de óxido nítrico (NO),
que junto a las especies reactivas de oxígeno
conducen a la generación de especies de nitró-
geno reactivo. Esta alteración también se ha
relacionado con la disfunción mitocondrial en
asmáticos. En la actualidad se está investigando
el papel de la disfunción mitocondrial como
el mediador principal en el enlace patogénico
entre el SM y el asma. En el SM se han descrito
defectos en la biogénesis de las mitocondrias del
tejido adiposo. Sin embargo la implicación de
las alteraciones mitocondriales como factor de
riesgo de SM y asma es desconocida33.
El tipo de dieta también se ha asociado a
cambios metabólicos similares a los que se ven
en la obesidad. Estas alteraciones metabólicas
tienen efectos locales en los pulmones e inducen
cambios parecidos al asma, incluso sin un IMC
elevado. El incremento de la ADMA, que se
traduce en un aumento del estrés oxidativo,
es uno de los posibles mecanismos implicados
en estos cambios fisiológicos. Otros factores
como la hiperinsulinemia y la resistencia a la
insulina, entre otros factores asociados al SM,
pueden tener también cierta relevancia en las
alteraciones fisiopatológicas previamente descri-
tas. Otros mecanismos como la susceptibilidad
al cierre de las vías aéreas periféricas, a través
de efectos mecánicos o a cambios hormona-
les procedentes del tejido adiposo, pueden ser
también relevantes en los pacientes obesos. No
obstante, confirmar estos hallazgos precisa de
la realización de más estudios longitudinales en
humanos con SM e IMC elevado y otro grupo
con SM e IMC normal30.
Estudios que analizan la influencia del IMC
en el control de la enfermedad en asmáticos
graves, muestran que en los pacientes obesos el
grado de control es peor, y asocian un mayor
número de exacerbaciones que los que tienen
un peso normal. Estos resultados pueden ser ex-
plicados por la cascada inflamatoria que genera
el tejido adiposo. El tejido graso subcutáneo se
relaciona con la resistencia a la insulina y con el
depósito de tejido graso visceral. La grasa sub-

cutánea abdominal de los sujetos obesos se ha
catalogado como una fuente de inflamación, ca-
racterizándose por la acumulación de macrófagos
tisulares, vasodilatación local alterada, hiperin-
sulinemia periférica y resistencia a la insulina34.
La presencia de macrófagos en el tejido adiposo
se ha asociado con un incremento de los niveles
de proteína C reactiva (PCR) de alta sensibilidad
y de TNFα. Las adipoquinas se han propuesto
como mediadores endocrinos importantes, ya
que se han relacionado con la modulación y
función del tejido adiposo. Dentro de este gru-
po de proteínas destacan: leptina, adiponectina,
grelina, vaspina, proteína unida a retinol, apelina,
progranulina y MCP-1 (proteína quimioatrayen-
te de monocitos), omentina, resistina, quemerina
y fetuina30.
Las hormonas derivadas de los adipocitos
pueden representar moléculas que enlazan entre
el asma y la inflamación. Por ejemplo, la adipo-
nectina se conoce que tiene un efecto antiinfla-
matorio, inhibiendo la función de los eosinófi-
los. De hecho, tratamientos con adiponectina
han demostrado disminuir las respuestas qui-
miotácticas mediadas por eotaxina, mediante la
unión de los receptores de adiponectina adipo
R1 y adipo R2 que se expresan en los eosinó-
filos en humanos. Además, la adiponectina ha
demostrado que actúa como un protector del
epitelio bronquial humano, que está involucra-
do en la patogénesis del asma35. Otra citoquina
proinflamatoria que puede estar implicada es la
resistina, cuyos niveles están muy elevados en
pacientes obesos con asma persistente grave36.
Niveles altos de leptina también se han aso-
ciado con una enfermedad más grave, incluso
en asmáticos no obesos, y a una peor función
pulmonar37. La leptina puede regular al alza la
inflamación sistémica, aumentando la expresión
y secreción de citoquinas proinflamatorias, tales
como TNFα, IL-6 e IL-12. La inflamación sis-
témica resultante puede contribuir a la resisten-
cia a la insulina, a la disfunción endotelial y a
condiciones de hipertensión arterial. Los niveles
de leptina se han relacionado con el asma inde-
pendientemente del índice de masa corporal30.
Asma y síndrome metabólico 29
Otra posible vía implicada en la relación
SM y asma es la de la producción de mediado-
res que modulan la transcripción de factores
inflamatorios. Cuando son activados por sus
ligandos son capaces de controlar los genes que
están involucrados en el metabolismo interme-
dio. En relación a esto, el receptor de peroxi-
soma proliferador activado gamma (PPARγ)
es un factor de transcripción multigénico muy
versátil, que tiene la capacidad de acoplarse con
una gran variedad de moléculas. Al hacerlo,
inducen modificaciones estructurales, con lo
cual se reclutan coactivadores transcripciona-
les y el complejo resultante se une a regiones
específicas (región de respuesta) del DNA. El
PPARγ, en este tipo de pacientes, puede atenuar
la inflamación alérgica en las vías respiratorias
superiores mediante la inducción de células T
reguladoras e inhibiendo la proliferación de
células T efectoras38.
La dislipemia también puede influir en la
regulación inmune de enfermedades como el
asma. En estudios experimentales se ha visto
que la HDL promueve la producción de sur-
factante y el crecimiento de fibroblastos pulmo-
nares. Niveles bajos de HDL en plasma se han
asociado con un riesgo aumentado de asma en
adolescentes. Niveles elevados de triglicéridos y
bajos de HDL se han asociado también con un
mayor riesgo de presentar sibilancias, apoyando
su papel como marcador de inflamación. Tam-
bién se ha investigado el papel de las LDL en
el asma, encontrando que en asmáticos leves,
los niveles de las LDL menos proinflamatorias
LDL-1 y LDL-2 están más bajos que en suje-
tos sanos, mientras que las LDL más proin-
flamatorias, LDL-3 y LDL-4, están elevadas
comparadas con sujetos sanos. En concreto, las
concentraciones elevadas en suero de LDL-3,
que es la más proinflamatoria, se asoció con una
función pulmonar peor39.
La vía del receptor lipoprotéico de baja
densidad de la apolipoproteína E (ApoE) pa-
rece que está involucrada en la patogénesis del
asma alérgica en modelos animales. Una posible
explicación es que la ApoE module negativa-
30 C. Almonacid Sánchez
mente el grado de hiperrespuesta bronquial.
Sin embargo, el mecanismo etiopatogénico por
el cual esta proteína modula la patogénesis del
asma es desconocido40.
La diabetes también se ha relacionado con
el asma, estableciendo otro nexo de unión entre
el asma y el SM. Los factores de crecimien-
to similares a la insulina (IGF, de insulin-like
growth factors) son unos péptidos estructural-
mente relacionados con la insulina, que tienen
acción estimuladora del crecimiento, potencian
la acción de la insulina y regulan la proliferación
celular. Existen datos de cómo la insulina y el
IGF-1 intervienen en el desarrollo y función
pulmonar. Es posible, aunque no está proba-
do, que la hiperinsulinemia pueda conducir al
desarrollo de patología pulmonar. Sin embargo,
se necesitan estudios experimentales que apoyen
estas hipótesis41.
El estrés oxidativo se caracteriza por un in-
cremento de las especies de oxígeno reactivo
(Ros) y se ha asociado a procesos inflamatorios
sistémicos y pulmonares. Sobre esta base, un
aumento del estrés oxidativo asociado a la obe-
sidad puede ser responsable de un aumento de
la gravedad del asma. En relación a este tema,
el sistema renina-angiotensina-aldosterona, un
potente inductor de estrés oxidativo, a menudo
está activado en pacientes con síndrome meta-
bólico, y como resultado existe un incremento
de los niveles de angiotensina II. La angioten-
sina II parece que puede influir en la hiperreac-
tividad bronquial y el remodelado de las vías
aéreas, sin embargo, los mecanismos por los
cuales esto ocurre no se conocen con exactitud
en la actualidad42.
NUEVAS ESTRATEGIAS
TERAPÉUTICAS
El papel de las lipoproteínas en la pato-
génesis del asma apoya el uso de estatinas en
pacientes asmáticos43; sin embargo, esta afir-
mación no está exenta de controversias44. Pese
a que el papel de las estatinas en asmáticos está
relacionado con el metabolismo del colesterol,
la mayoría de los estudios ha resaltado las pro-
piedades antiinflamatorias de estos fármacos. La
lovastatina atenúa la proliferación y diferencia-
ción de fibroblastos bronquiales y de las células
musculares lisas de la vía aérea en asmáticos. La
simvastatina y la atorvastatina redujeron las cé-
lulas inflamatorias en el esputo. La rosuvastatina
inhibe la respuesta mitogénica de las células de
la musculatura lisa de las vías aéreas. Las vías
dependientes e independientes de mevalonato
se han identificado como dianas potenciales
para nuevos tratamientos con estatinas en el
desarrollo de nuevos fármacos contra el asma.
Aunque las terapias con estatinas podrían ser
beneficiosas para un subgrupo de pacientes as-
máticos con IMC elevado, también la pérdida
de peso mediante dieta y ejercicio aportan me-
joría en los asmáticos similar a la vista por el
uso de estatinas45.
Los bifosfonatos también podrían tener
un efecto beneficioso en pacientes asmáticos,
el alendronato ha demostrado tener un efecto
protector mediante el descenso de eosinófilos
en la vía aérea mediante la secreción de qui-
mioquinas, eotaxina y secreción de citoquinas
reguladas a la baja inducidas por células Th2
y Th1746.
El ácido retinoico47, retinoides y fenretidina
parecen tener un efecto beneficioso sobre la res-
puesta inflamatoria en asmáticos. Se asocian a
una disminución de la hiperrespuesta bronquial,
aunque disponemos de muy pocas evidencias en
la actualidad48. No obstante, se necesitan más
estudios que valoren el beneficio de los fármacos
utilizados para el tratamiento de la hipertensión,
diabetes y dislipemias en el asma.
Las nuevas terapias biológicas han demos-
trado tener un papel relevante en los pacientes
con asma grave que no responde al tratamiento
convencional con corticoides, broncodilatado-
res y antagonistas de los leucotrienos. En esta
vía, las quimioquinas y sus receptores, CCR 3
y CCR 4 han sido involucrados en un aumento
de la masa del tejido adiposo y de la resistencia

a la insulina, pudiendo ser una potencial diana
para el tratamiento de los pacientes con asma
y SM49.
Finalmente, una opción terapéutica en
pacientes asmáticos con diabetes podría ser
las tiazolidinedionas, medicación oral para la
diabetes que activa selectivamente el receptor
PPARγ, que tiene propiedades antiinflamato-
rias potentes, pudiendo reducir el número de
exacerbaciones50.
CONCLUSIONES
En esta revisión hemos intentado analizar
los posibles enlaces entre el síndrome meta-
bólico y el asma. Las alteraciones endocrinas
tempranas parece que predisponen a un asma
más grave o difícil de tratar. En base a las evi-
dencias actuales podría ser recomendable que
los pacientes hipertensos y/o diabéticos fueran
valorados con pruebas de función pulmonar
de cara a identificar casos de hiperreactividad
bronquial o asma subclínico. Sin embargo, pre-
cisamos de más estudios, con un buen diseño,
que permitan contestar las dudas en relación
a este tema y que valoren cómo influye el SM
tanto en la aparición del asma como en su gra-
vedad, así como permitan ahondar más en los
potenciales mecanismos subyacentes que enla-
zan estos dos síndromes.
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 Asma y vía respiratoria superior:
rinitis, rinosinusitis y pólipos nasales
J.A. Castillo Vizuete, J. Mullol i Miret
INTRODUCCIÓN
La inmensa mayoría de los pacientes con
asma tienen síntomas nasales o rinitis asociada,
que frecuentemente precede a la aparición de la
inflamación bronquial. Sin embargo, este hecho
tan evidente como conocido ha sido víctima
de la evolución de la medicina hacia la frag-
mentación del conocimiento con el desarrollo
necesario de las especialidades médicas. El
aparato respiratorio y su elemento funcional
esencial, la vía respiratoria desde la nariz a los
alveolos, han sido ignorados como una unidad
anatómica y funcional y para muchas personas,
médicos incluidos, la vía respiratoria se inicia
en la glotis. Como consecuencia, muchos tex-
tos de medicina respiratoria dedicados al asma
carecen de capítulos dedicados a la rinitis o a la
rinosinusitis. Con ello se han perdido muchas
oportunidades para comprender la fisiopato-
logía de la vía respiratoria en las enfermedades
respiratorias y, en consecuencia, muchas opor-
tunidades para ofrecer un tratamiento óptimo
en estos pacientes.
Afortunadamente esta deficiencia ha cam-
biado radicalmente en la última década, espe-
cialmente desde la aparición del informe Aller-
gic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA)1,
con el reconocimiento de la evidencia científica
clínica, epidemiológica y funcional interrelacio-
nada que nos señala a una misma enfermedad
(una vía, una enfermedad). No debemos pensar
4
pues en dos enfermedades diferentes, rinitis y
asma, sino en una única enfermedad que afec-
ta la vía respiratoria en su conjunto tanto la
superior (nariz) como la inferior (bronquios).
EPIDEMIOLOGÍA
Epidemiología del asma y la rinitis
La epidemiología de la rinitis y del asma nos
muestra la naturaleza de la interrelación entre
estas dos entidades de una misma enfermedad.
La primera observación importante es que la
prevalencia de la rinitis es el triple que la del
asma. En un estudio europeo2, la rinitis afecta
a un 21,5% de la población española mientras
el asma afecta a un 5-7%.
El asma suele asociarse con mayor frecuen-
cia con la rinitis alérgica perenne (RAP). Ade-
más, los casos más graves de asma se observan
más frecuentemente en los pacientes con RAP
que en los que sufren una rinitis alérgica es-
tacional (RAE)3. Estudios epidemiológicos re-
cientes indican que la prevalencia de asma en
pacientes con rinitis alérgica es del 20,4%2 al
24%5, en comparación al 3,9% y el 2% en los
controles, respectivamente.
La segunda observación importante es que
la inmensa mayoría de los pacientes con asma
(70-90%) tienen rinitis (síntomas nasales). En
España los estudios AIR muestran una preva-
lencia global de rinitis del 75% en pacientes con
35
36 J.A. Castillo Vizuete, J. Mullol i Miret

90
* †
80
70
Pacientes %

60 FIGURA 1. Relación entre

50 rinitis y atopia en pacientes
40 con asma. En los pacientes
30 con asma atópico, la preva-
20 lencia de rinitis es muy alta
10 (*p < 0,0001, OR = 4,80;
95%CI = 4,2-5,5) y mayor
0
Pacientes atópicos Pacientes no atópicos que en los asmáticos no
atópicos (†81,5% vs 48,3%)
Asma con rinitis Asma sin rinitis (Figura adaptada de la refe-
rencia 7 con permiso).

16
15
12
Número de individuos

10
8
FIGURA 2. Asmáticos
6 con rinitis y grupos de
4 edad. Distribución normal
de edades y media de los
2 asmáticos con rinitis. Se
0 observa que los asmáticos
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95100 con rinitis son más jóvenes
Edad (años) (42,8 años) que los asmá-
ticos sin rinitis (50,2 años)
Total individuos Individuos con rinitis Individuos sin rinitis (Figura adaptada de la refe-
rencia 8 con permiso).

asma con diferencias según la especialidad mé-
dica donde el paciente era estudiado: el estudio
Oneair, realizado por alergólogos6, mostró una
prevalencia de rinitis en el 89,5% de los pa-
cientes con asma; en el estudio Rinair, realizado
por neumólogos7, se encontró una prevalencia
de rinitis en el 71,2% de los asmáticos; y en el
estudio Rinoasmair, realizado por médicos de
atención primaria8, la prevalencia de rinitis fue
del 71% en los pacientes con asma, siendo esta
prevalencia más elevada en los asmáticos con
atopia (Prick test positivo) que los sin atopia
(Fig. 1) y en los pacientes más jóvenes (Fig. 2).
Rinitis como factor de riesgo
para asma
Como el asma y la rinitis se presentan fre-
cuentemente en un mismo individuo, son varios
los estudios que han investigado la relación tem-
poral de ambas enfermedades. Generalmente, la
rinitis precede al asma y actualmente se conside-
ra un factor de riesgo para el asma tanto en pa-
cientes atópicos como no atópicos. Hay cuatro
estudios que merecen ser citados. El primero, de
Settipane y cols.9, que revisó una cohorte de 690
pacientes 23 años después de un estudio inicial
en el que la incidencia de asma tras 23 años fue
 Asma y vía respiratoria superior: rinitis, rinosinusitis y pólipos nasales 37

RR ajustado
4,5
Incidencia acumulada de asma (%)

4,0 3,8
3,5 FIGURA 3. Riesgo de apa-
3,1
3,0 rición de asma. Incidencia
2,5 acumulada de asma por
2,0 año en el seguimiento de
1,9 3.161 individuos en el gru-
1,5
po control, 704 que solo
1,0 1,0
tenían atopia, 1.377 que
0,5 tenían rinitis no alérgica
0,0 y 1.217 que tenían rinitis
0 2 4 6 8 alérgica. El riesgo mayor es
Tiempo de siguimiento (años) el de rinitis + atopia (rinitis
alérgica) seguido de rinitis
Control Rinitis no alérgica sin atopia (rinitis no alérgica)
Atopia, no rinitis Rinitis alérgica y de atopia sin rinitis (Figu-
ra adaptada de la referencia
12 con permiso).

del 10,5% en los pacientes con rinitis y del 3,6% INTERRELACIÓN

en los pacientes sin rinitis, con una diferencia
muy significativa. El estudio epidemiológico de
Tucson10 investigó de forma longitudinal (10
años) qué riesgo suponía la existencia de rinitis
para la aparición de asma observando que 173
adultos habían desarrollado asma comparados
con 2.177 controles que en el mismo periodo
no presentaron síntomas de asma. La odds ratio
para desarrollar asma si previamente tenía rinitis
fue de 2,59 (IC 95%: 1,54-4,34) y si tenía rinitis
más sinusitis era mayor: 6,28 (IC 95%: 4,01-
9,82). Este estudio mostró además una relación
con la gravedad y duración de la rinitis para un
mayor riesgo de aparición de asma. Posterior-
mente otros dos estudios, el Copenhagen Allergy
Study11 y el de Shaaban y cols.12, han aportado
datos más contundentes en el mismo sentido
que los anteriores: la rinitis alérgica perenne se
ha mostrado como la que más predispone al
asma siendo muy superior al riesgo que compor-
ta el sufrir una rinitis alérgica estacional12 (Fig.
3). En los niños se ha observado que aquellos
que presentan síntomas de rinitis el primer año
de vida, tienen muchas más probabilidades de
ser asmáticos posteriormente13.
ENTRE LA VÍA RESPIRATORIA
SUPERIOR E INFERIOR
Similitudes y diferencias anatómicas y
funcionales
La mucosa de la nariz y del bronquio com-
parte un mismo epitelio pseudoestratificado
constituido por células cilíndricas y ciliadas
que descansan sobre una membrana basal. Por
debajo de la membrana basal en la submucosa,
se encuentran los vasos y glándulas mucosas
junto con células estructurales (fibroblastos),
algunas células inflamatorias (fundamentalmen-
te linfocitos y mastocitos) y nervios. También
existen diferencias anatómico-funcionales en-
tre la nariz y el bronquio: en la nariz existe
una importante red capilar y arteriovenosa,
responsable de una característica esencial de la
mucosa nasal, de tal modo que las variaciones
de calibre en la red vascular pueden ocasionar
una obstrucción nasal intensa. Por otra parte,
en la submucosa de la nariz no existe el músculo
liso de la tráquea y los bronquios, responsable
de la reacción característica que se manifiesta
38 J.A. Castillo Vizuete, J. Mullol i Miret
con broncoconstricción y que es la principal
manifestación del asma. Estas diferencias expli-
can los síntomas particulares de la rinitis y del
asma. Otra diferencia notable es la presencia de
remodelado bronquial en el asma que está casi
ausente en la nariz, aunque sí pueda observarse
un engrosamiento de la membrana basal en la
rinitis más grave, pero en cambio en la rinitis
el epitelio está intacto y no se observa desca-
mación epitelial como en el asma14.
La inervación de la mucosa nasal incluye
fibras adrenérgicas, colinérgicas y NANC (no
adrenérgicas, no colinérgicas), que ejercen me-
diante la liberación de los neurotransmisores
y neuropéptidos un control homeostático de
la secreción nasal, tanto de origen plasmático
como glandular. Las fibras colinérgicas pre-
dominan en el efecto broncoconstrictor, pero
el control adrenérgico de nariz y bronquios
es diferente dado que los agonistas a actúan
como eficientes vasoconstrictores nasales en la
rinitis, mientras que los agonistas adrenérgicos
b2 son eficientes broncodilatadores en el asma.
También es diferente la respuesta al ejercicio
de vías aéreas inferiores y superiores. Es bien
sabido que el ejercicio físico ocasiona bronco-
espasmo en la mayoría de los asmáticos, hecho
que contrasta con que la respuesta nasal en los
pacientes con rinitis suele ser opuesta en forma
de dilatación de la vía nasal15.
Identidad del mecanismo inflamatorio
La rinitis y el asma presentan un proceso in-
flamatorio similar con las mismas células, prin-
cipalmente mastocitos, basófilos y eosinófilos
así como los mismos mediadores y citoquinas.
El desequilibrio entre las células Th2 y Th1, que
inclina la balanza hacia las primeras induciendo
la síntesis de IgE por las células plasmáticas, está
presente en toda la vía respiratoria, no solo por
la atopia como en la rinitis y asma alérgicos sino
también por otros mecanismos todavía poco
aclarados, como ocurre en la rinosinusitis cró-
nica con pólipos nasales donde se han detectado
anticuerpos IgE específicos anti-superantígenos
bacterianos de Staphylococcus aureus16. El óxido
nítrico (ON), un transmisor intercelular en el
sistema nervioso periférico y central, se produce
también en las células epiteliales y endoteliales.
La nariz produce grandes cantidades de ON y
parece actuar como vasodilatador, neurotrans-
misor y mediador inflamatorio en el bronquio
estando también aumentado en el asma17.
Desencadenantes comunes para la
rinitis y el asma
Algunos de los agentes causantes de asma y
rinitis como los alérgenos y los antiinflamato-
rios no esteroideos (AINEs)18,19 afectan tanto
a la nariz como al bronquio. En la población
general, la alergia a los ácaros del polvo do-
méstico o al epitelio de animales constituye un
factor de riesgo para desarrollar asma además
de rinitis, mientras que la alergia al polen es un
factor de riesgo de padecer rinitis solamente20.
En el asma y la rinitis exacerbada por AINEs
o enfermedad respiratoria exacerbada por AI-
NEs (EREA), inducido por la inhibición de
la ciclooxigenasa 1 que es el mecanismo de
acción común en este grupo de fármacos y
no por un mecanismo alérgico, generalmente
la primera manifestación de intolerancia se
produce en la nariz y posteriormente aparece
también la reacción de broncoespasmo induci-
do por AINEs18. La intolerancia a los AINEs o
enfermedad respiratoria exacerbada por AINEs
(EREA) puede darse tanto en pacientes ató-
picos como no atópicos, aunque parece más
frecuente en los no atópicos. Otro ejemplo de
desencadenantes comunes lo tenemos en la
rinitis/conjuntivitis y el asma ocupacionales,
con una diferencia en la secuencia de apari-
ción de los síntomas dependiendo del peso
molecular de la sustancia inhalada. Para las de
bajo peso molecular (por ejemplo, la madera o
bien los isocianatos) la primera manifestación
puede ser directamente el asma, mientras que
para las de elevado peso molecular (por ejem-
plo, el epitelio de mamíferos, o bien el polen
o los ácaros del polvo doméstico) la primera
manifestación es la rinitis y posteriormente
aparece el asma.
 Asma y vía respiratoria superior: rinitis, rinosinusitis y pólipos nasales
La rinitis aparece antes que el asma
La rinitis es tres veces más frecuente que el
asma y también suele ser la primera manifesta-
ción clínica. Este hecho no debería sorprender-
nos dada la posición anatómica de la nariz en el
extremo de la vía respiratoria, siendo puerta de
entrada al sistema respiratorio, por tanto con
mayor exposición al medio ambiente, y filtro
de las partículas contenidas en el aire inhalado.
Pero la manifestación clínica de una rinitis aisla-
da no presupone que la vía respiratoria inferior
esté indemne de enfermedad. Cuando se estu-
dia la hiperreactividad bronquial a la histamina
o metacolina, se observa una hiperreactividad
aumentada en los pacientes con rinitis respecto
a los individuos sanos aunque siendo de menor
intensidad que en los asmáticos21.
Mecanismos de interrelación entre nariz
y bronquio
Se han propuesto varios mecanismos para
explicar la relación entre la rinitis no contro-
lada y la aparición o empeoramiento del asma.
Estos mecanismos incluyen: a) la existencia de
un reflejo (naso-bronquial) nervioso; b) un po-
sible goteo posnasal de células y mediadores
inflamatorios de la nariz a la vía respiratoria
inferior, aunque parece improbable; c) la ab-
sorción de células y/o mediadores inflamatorios
de la nariz a la circulación sistémica donde
estimula la producción de IgE que termina
localizándose en los bronquios; y d) la obs-
trucción nasal que disminuye la filtración,
la humidificación y el calentamiento del aire
inspirado. El mecanismo más verosímil es el
tercero, por vía sistémica tal como ha demos-
trado un estudio de pacientes con rinitis alér-
gica sin asma bronquial, donde la provocación
segmentaria bronquial con alérgeno ocasionó la
inflamación nasal caracterizada por eosinofilia
tisular nasal e incremento de la concentración
de moléculas de adhesión VCAM-1 específicas
de eosinófilos. Por el contrario, la provocación
nasal con alérgeno produjo una inflamación
alérgica detectable tanto en la mucosa nasal
como en la bronquial22.
39
SÍNTOMAS NASALES Y
ENFERMEDAD NASOSINUSAL
EN EL ASMA
Prevalencia
La mayoría de pacientes con asma (70-90%)
tienen síntomas nasales(6-8): estornudos, lagri-
meo, rinorrea acuosa u obstrucción nasal, que
se han agrupado bajo el diagnóstico genérico
de rinitis, y otros pacientes presentan además
dolor o presión facial, rinorrea posnasal y pér-
dida de olfato, que se diagnostican de rinosi-
nusitis crónica (RSC). La rinosinusitis crónica
con afectación de la mucosa nasal y sinusal,
coexiste con el asma en el 34-50% tanto en
pacientes atópicos como no atópicos. Pero, tal
como ocurre con el asma, los mismos síntomas
nasales corresponden a diferentes fenotipos o
formas de presentación de la enfermedad infla-
matoria de la vía respiratoria superior.
Actualmente se distinguen cuatro fenotipos
principales de enfermedad nasosinusal asocia-
da o no al asma: rinitis alérgica (RA), rinitis
no alérgica (RNA) y rinosinusitis crónica con
(RSCcPN) o sin (RSCsPN) pólipos nasales.
Estas entidades presentan diferentes niveles de
gravedad, valorados por su impacto en la calidad
de vida del paciente, que se suelen corresponder
también con la gravedad del asma. Más reciente-
mente se ha descrito un fenotipo de enfermedad
nasosinusal grave, asociada o no al asma, re-
fractaria al tratamiento, que se ha denominado
SCUAD, acrónimo del inglés “Severe Chronic
Upper Airway Disease” o enfermedad crónica
grave de la vía respiratoria superior23, que re-
presenta un verdadero desafío terapéutico com-
parable al asma grave refractaria al tratamiento.
Rinitis alérgica y rinitis no alérgica
La rinitis alérgica (RA) es una enferme-
dad muy prevalente en la población general
(15-30%) resultado de la alergia mediada por
IgE asociada a inflamación celular de la mu-
cosa nasal. Es condición indispensable para su
diagnóstico unas pruebas de alergia positivas a
40 J.A. Castillo Vizuete, J. Mullol i Miret

≥ 2 síntomas nasales
+

A B
Endoscopia nasal TC nasosinusal
FIGURA 4. Esquema diagnóstico de la rinosinusitis crónica (RSC) según el documento EPOS. La rinosinusitis
crónica se define por la presencia de al menos dos síntomas nasosinusales, uno de los cuales debe ser o la
obstrucción/congestión/bloqueo nasal o la rinorrea (anterior/posterior), junto con dolor/presión facial o reducción/
pérdida de olfato con una duración superior a las 12 semanas. Y, además, alguno de los siguientes hallazgos:
signos endoscópicos de pólipos nasales, rinorrea mucopurulenta del meato medio, edema/obstrucción de la
mucosa (meato medio) y/o cambios en el TC de los senos paranasales. En la figura: A) visión endoscópica de
pólipo nasal en meato medio, y B) imagen de TC nasosinusal con afectación del seno maxilar izquierdo y los
senos etmoidales bilaterales en un paciente con RSC26.

alérgenos inhalados del aire ambiente y que sean
clínicamente relevantes. Los síntomas indicati-
vos de rinitis alérgica definido por ARIA1 son
congestión nasal, picor nasal, estornudos, rino-
rrea y, con frecuencia, síntomas conjuntivales.
A veces presentan además otros síntomas como
cefalea, astenia o incluso deterioro del olfato.
Según ARIA, se clasifica: a) según la duración
de los síntomas en intermitente (los síntomas
están presentes hasta 4 días a la semana o hasta
4 semanas consecutivas) o persistente (si lo sín-
tomas están presentes durante más de 4 días a la
semanas y más de 4 semanas consecutivas); y b)
según la gravedad mediante la posible afectación
de cuatro ítems (alteración del sueño, alteración
de las actividades cotidianas u ocio, afectación
de las tareas escolares o laborales y síntomas mo-
lestos) en leve (ningún ítem afectado), mode-
rada (de uno a tres ítems afectados) y grave (los
cuatro ítems afectados)24. La rinitis no alérgica
(RNA) se diferencia por la ausencia de prue-
bas de alergia para alérgenos inhalados del aire
ambiente y es una entidad mucho menos defi-
nida y de características mixtas, inflamatorias y
neurogénicas. Recientemente se ha descrito una
nueva entidad, la rinitis alérgica local25, que se
define por síntomas de rinitis, pruebas alérgicas
cutáneas y sanguíneas negativas, y provocación
nasal positiva al alérgeno clínicamente relevante.
Rinosinusitis crónica con y sin pólipos
nasales
La rinosinusitis crónica (más de 12 sema-
nas de duración de los síntomas sin resolución
completa) se ha definido en el documento de
consenso EPOS26 como la inflamación nasal y
sinusal caracterizada por dos o más síntomas,
uno de los cuales debe ser o la obstrucción/
congestión/bloqueo nasal o la rinorrea (ante-
rior/posterior), junto con dolor/presión facial o
reducción/pérdida de olfato. Y, además, alguno
de los siguientes hallazgos: signos endoscópicos
de pólipos nasales, rinorrea mucopurulenta del
meato medio, edema/obstrucción de la mucosa
(meato medio) y/o cambios en el TC de los
senos paranasales (Fig. 4).
 Asma y vía respiratoria superior: rinitis, rinosinusitis y pólipos nasales 41

La gravedad de la RSC se determina según 100 86%

una escala analógica visual (EVA) de 0 a 10 cm

Frecuencia (%)
80
según la respuesta del paciente a la pregunta 60
“¿Hasta qué punto son molestos sus síntomas 40
de rinosinusitis?”, y se clasifica en leve (EVA: 20 14%

0-3 cm), moderada (EVA: > 3-7 cm) y grave 0

A Sin síntomas Con síntomas
(EVA: > 7 cm). La forma más grave de RSC, la nasales nasales
que muestra mayor inflamación nasosinusal es
la que se acompaña de pólipos nasales y suele 100

Frecuencia (%)
estar asociada al asma grave. 80
60 50%
40 36%
Prevalencia de los fenotipos
20 14%
nasosinusales (rinitis alérgica [RA] y
0
no alérgica [RNA], y rinosinustis con B Sin síntomas Rinitis Rinosinusitis
nasales crónica
(RSCcPN) y sin (RSCsPN) pólipos
nasales en los pacientes asmáticos 100
Como hemos visto, los criterios que definen
Frecuencia (%)
80
tanto la rinitis como la RSC están basados en 60
los síntomas nasales y además en las pruebas de 40 37%
alergia, la endoscopia nasal y el TC nasosinusal. 20 14% 13% 16% 20%
Siguiendo estos criterios definidos en ARIA1 y 0
C Sin síntomas RNA RA RSCsPN RSCcPN
EPOS26 en un estudio muy reciente con una nasales
cohorte de asmáticos, realizado en 23 centros de
España y América Latina27 hemos encontrado FIGURA 5. Frecuencia de los fenotipos nasosinusales
que el 86% de los asmáticos tenían síntomas en los pacientes asmáticos. A) La mayoría de los as-
máticos (86%) tienen síntomas nasales. B) Aplicando
nasales (Fig. 5A). Al aplicar las definiciones de
las guías ARIA y EPOS, el 50% de los pacientes tienen
las guías ARIA y EPOS1,26 encontramos una dis- rinitis y el 36% rinosinusitis crónica. C) El empleo en el
tribución de fenotipos nasosinusales de: un 50% diagnóstico de pruebas alérgicas cutáneas, endosco-
de asmáticos con rinitis (37,5% rinitis alérgica y pia nasal y TC nasosinusal distingue entre 5 fenotipos
12,6% RNA) y un 36,2% de pacientes asmáticos diferentes de asmáticos según afectación nasosinusal:
con RSC (16,7% RSCsPN y 19,5% RSCcPN) sin patología nasal (14%), con rinitis no alérgica o RNA
mientras un 14,2% no tenían enfermedad naso- (13%), con rinitis alérgica o RA (37%), con rinosinusitis
crónica sin pólipos nasales o RSCsPN (16%) y con
sinusal asociada al asma27 (Figs. 5B y 5C).
pólipos nasales o RSCcPN (20%) (Referencia 27).

Discriminación por los síntomas nasales

entre rinitis sola y rinosinusitis crónica
en el paciente con asma
Para el médico, neumólogo o alergólogo,
desde el punto de vista clínico, las características
de los síntomas nasales en un paciente con asma
pueden orientarle sobre el tipo de enfermedad
nasosinusal asociada. Si bien la mayoría de los
síntomas nasales como estornudos, rinorrea u
obstrucción nasal pueden darse tanto en la rini-
tis como en la RSC, la pérdida parcial y sobreto-
do total del olfato discrimina significativamente
(76,4% vs 41,0%, p < 0,001) entre los asmáticos
con RSC frente a los asmáticos con únicamente
rinitis y especialmente en los asmáticos con RSC
y pólipos nasales donde la pérdida de olfato es
un síntoma guía capital28 (Fig. 6).
Relación con la gravedad y el control
del asma
Entre los diferentes fenotipos de enfer-
medad nasosinusal asociada al asma, la rinitis
42 J.A. Castillo Vizuete, J. Mullol i Miret

Asma con síntomas nasales

NORMOSMIA HIPOSMIA* ANOSMIA*

(sin pérdida olfato) (pérdida parcial) (pérdida total)

Intermitente Persistente
(exacerbación y progresiva
de síntomas)

+ + + +
Es muy probable Picor nasal Obstrucción nasal Sospechar
que el paciente Estornudos Rinorrea anterior rinosinusitis
sea alérgico Síntomas oculares Rinorrea posterior ± pólipos nasales

Confirmar el diagnóstico mediante Confirmar el diagnóstico mediante

pruebas cutáneas y/o IgE específica endoscopia nasal y/o TC nasosinusal

Rinitis + – Sospechar
alérgica Rinosinusitis

*Descartar otras causas frecuentes de anosmia: 1) traumatismo craneoencefálico (p.e. accidente); 2) virasis (p.e. resfriado o gripe).

FIGURA 6. La pérdida de olfato como síntoma guía para discriminar entre rinitis aislada y rinosinusitis crónica.
En la figura: algoritmo diagnóstico en el paciente asmático con síntomas nasales para distinguir entre rinitis,
con o sin alergia, y rinosinusitis crónica, con o sin pólipos nasales28. Ante una hiposmia/anosmia siempre debe
descartarse primero (*) otras causas frecuentes tales como un traumatismo craneoencefálico (p.ej., accidente)
o una virasis (p. ej. resfriado o gripe).

alérgica y la RSC con pólipos nasales muestran
diferentes predominios según la gravedad del
asma: la rinitis alérgica se asocia al asma leve y
moderado y suele afectar a asmáticos de menor
edad, mientras que la RSC con pólipos nasa-
les está asociada más al asma grave y el inicio
del asma es más tardío29,30. La gravedad de la
patología nasosinusal y la del asma están rela-
cionadas y numerosos estudios indican que la
falta de tratamiento de la rinitis o RSC tiene
consecuencias en un peor control31 y mayor
riesgo de exacerbación8 del asma.
ASMA GRAVE, PÓLIPOS NASALES
E INTOLERANCIA A AINEs
El asma grave se presenta asociado con la
forma más grave de patología nasosinusal: la
RSC con pólipos nasales. Este hecho junto
con una mayor prevalencia de no atopia y del
inicio tardío del asma en estos pacientes sugie-
ren una fisiopatología o mecanismo subyacen-
te distintivo frente a otros tipos de asma29,32.
Por otra parte, el asma exacerbado por AINEs
es una característica asociada al asma grave.
Aunque esta asociación asma, pólipos e intole-
rancia a los AINES ya es conocida desde hace
décadas19, los estudios actuales corroboran y
destacan esta asociación con el asma más gra-
ve. En un estudio reciente realizado en Espa-
ña y América Latina (Estudio IRIS-ASMA),
la intolerancia a los AINEs aparece asociada
significativamente al asma grave (OR: 7,8: p
< 0,05) pero también asociada a la poliposis
nasal (OR: 9,05; p < 0,001). Estas evidencias
señalan la intolerancia a los AINEs o EREA
como un marcador clínico para el asma grave
y para la RSC con pólipos nasales y, por tanto,
en un marcador clínico de gravedad de la vía
respiratoria única33.
 Asma y vía respiratoria superior: rinitis, rinosinusitis y pólipos nasales
TRATAMIENTO
Tratamiento del asma con rinitis alérgica
(RA)
La revisión de 2010 del documento ARIA1
evidencia el uso de los anti-H1 y los corticoi-
des intranasales como las piedras angulares del
tratamiento de la RA. Estos tratamientos no
están indicados para los síntomas del asma,
si bien un metaanálisis reciente valida a los
corticoides intranasales34 como responsables
de un efecto beneficioso tanto en el control
como en la prevención de las exacerbaciones
del asma.
Existen además una serie de terapias que son
comunes tanto para la RA como para el asma
alérgicos: las medidas de evitación alergénica,
los antagonistas de los receptores de antileu-
cotrienos (montelukast), los anticuerpos mo-
noclonales anti-IgE (omalizumab) y la inmu-
noterapia específica subcutánea o sublingual.
La necesidad del tratamiento de la rinitis en
el paciente con asma viene dada por la corre-
lación entre la gravedad del asma y la rinitis y
por numerosos estudios que indican que la falta
de tratamiento de la rinitis o rinosinusitis tiene
consecuencias en un peor control31, 35 y mayor
riesgo de exacerbación8 del asma. Recientemen-
te ha aparecido un nuevo tratamiento, MP29-
02 o formulación intranasal de propionato de
fluticasona y azelastina, de la rinitis alérgica y
no alérgica sobretodo de moderada a grave,
que ha roto el techo de eficacia hasta ahora en
manos de los corticoides intranasales36, 37. No
obstante todavía no hay estudios que validen
su eficacia en el tratamiento del asma conco-
mitante.
Tratamiento del asma con rinosinusitis
crónica y pólipos nasales (RSCcPN)
El tratamiento de la RSC adolece de la
hetereogeniedad de esta enfermedad, la falta
de definiciones uniformes durante años, y la
todavía incompleta comprensión de las pato-
logías subyacentes. Actualmente el documento
43
de consenso EPOS26 proporciona la estrategia
terapéutica más comprensible y ordenada a raíz
de las nuevas definiciones en el diagnóstico y
gravedad de estas enfermedades que ha aporta-
do este documento. Algunos tratamientos son
comunes con el del asma. Otro documento de
consenso más reciente38 actualiza las mismas
bases de tratamiento adaptadas al conocimiento
más reciente.
Tratamiento médico
Corticoides intranasales
Los corticoides intranasales son útiles en las
RSC estando su eficacia y recomendación ava-
ladas por el elevado nivel de evidencia y siendo
considerados como la piedra angular del trata-
miento de primera línea y de mantenimiento,
tanto pre como postquirúrgico. Tan importante
como el fármaco parece ser la forma de ad-
ministración. Las gotas nasales de corticoides
intranasales con una adecuada posición tras su
administración suman en la eficacia del trata-
miento39. Los ciclos cortos con corticoides ora-
les pueden ayudar a controlar la enfermedad40,
sobretodo en caso de exacerbaciones.
Antibióticos sistémicos
Su utilidad es reconocida en las exacerba-
ciones, como la recomendación de amoxicilina-
clavulánico como tratamiento antimicrobiano
empírico en la rinosinusitis bacteriana aguda.
Sin embargo, en ausencia de exacerbación en
la RSC se ha usado antibiótico con resultados
no concluyentes (a excepción de la doxiciclina),
principalmente en aquellos pacientes con dre-
naje purulento e infección documentada por
Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa
y otros patógenos. Respecto a los pacientes con
RScPN, un tratamiento con doxiciclina durante
20 días demostró una mejoría en la reducción
del tamaño de los pólipos41. El tratamiento pro-
longado (> 4 semanas) con macrólidos en forma
prolongada y a bajas dosis, como en el caso del
asma, se propuso inicialmente para la RSCsPN
y posteriormente también para la RSCcPN, con
resultados controvertidos42.
44 J.A. Castillo Vizuete, J. Mullol i Miret
Tratamientos coadyuvantes
Los lavados con soluciones salinas isotónicas
o hipertónicas proporcionan una mejoría adi-
cional43. No hay evidencia ni están recomenda-
dos otros tratamientos como los descongestio-
nantes nasales ni los mucolíticos. Sin embargo,
las terapias de factores o comorbilidades asocia-
das pueden contribuir al rédito del tratamiento
global. Esto incluye el uso de antihistamínicos,
las medidas de evitación ambiental, la inmuno-
terapia específica en pacientes con RA conco-
mitante, y el uso de anti-H2 e inhibidores de la
bomba de protones para pacientes con reflujo
gastroesofágico. En los asmáticos con EREA, la
desensibilización al ácido acetilsalicílico seguida
de la toma diaria del mismo ha comprobado
un cierto beneficio sobre los pólipos nasales y
el control del asma44, pero el hecho que los
estudios no sean aleatorizados y a menudo con
pocos pacientes45 hace que solo esté indicada
cuando el paciente precisa de tratamiento cró-
nico con AINEs (patología reumática, dolor
crónico o enfermedad cardiovascular)46.
Tratamientos opcionales: terapias biológicas
Dos terapias biológicas aplicadas con éxito
al asma se han mostrado igualmente eficaces
y seguras en el tratamiento de la RSCcPN:
los anticuerpos monoclonales recombinantes
humanizados anti-IgE y los anticuerpos anti-
interleuquina (IL-5).
• Anticuerpos monoclonales anti-IgE
El omalizumab ha sido probado con éxito
para el asma alérgico que no responde a la te-
rapia habitual, y con niveles de IgE en suero
entre 30 y 1.500 kU/L. Por otra parte se han
demostrado unos niveles elevados de IgE en
las secreciones nasales, el tejido del pólipo y en
el suero de los pacientes con RSC con pólipos
nasales47, que parece claro debido a una produc-
ción local de IgE en el tejido del pólipo nasal
inducido principalmente por los superantígenos
del estafilococo16 y en todo caso independiente
de la atopia. Algunos estudios con omalizumab
para el asma coexistente ha mostrado mejoría de
los síntomas del asma y también de los síntomas
nasales debidos a la RSCcPN, con reducción
del tamaño de los pólipos, el número de inter-
venciones y la necesidad de tratamiento con
corticoides48. En los pacientes con asma con
pólipos nasales, omalizumab podría aportar un
beneficio clínico adicional especialmente tras la
cirugía en estos pacientes, tanto en el bronquio
como en la nariz.
• Anticuerpos monoclonales anti IL-5
La IL-5 es uno de los más importantes in-
ductores de la inflamación eosinofílica en la vía
respiratoria. Sus niveles en secreciones nasales y
en el tejido del pólipo nasal están elevados. Dos
ensayos clínicos aleatorizados con reslizumab49
y mepolizumab50 han demostrado su eficacia
en la reducción de la inflamación eosinofíli-
ca y reducción del tamaño de los pólipos, de
tal manera que EPOS26 los recoge en las reco-
mendaciones (grado A) para el tratamiento de
pacientes con RSCcPN.
• Anticuerpos monoclonales anti IL-4Ra
Recientemente se está investigando en un
nuevo anticuerpo monoclonal, dupilumab, di-
rigido contra el receptor alfa de la IL-4, común
al de la IL-13, para el tratamiento combinado
de la poliposis nasal y el asma51.
Tratamiento quirúrgico
Se acepta que la intervención quirúrgica
debe tenerse en cuenta en la rinosinusitis cróni-
ca sintomática que no responde al tratamiento
médico adecuado. Los recientes avances de la
endoscopia nasal y la tomografía computarizada
(TC) han impulsado el progreso de la cirugía
endoscópica intranasal principalmente que han
permitido al cirujano rápidas y precisas disec-
ciones con preservación de la mucosa.
Se ha reconocido que la obstrucción del
complejo ostiomeatal (COM) es un factor
crítico en la etiología de la RSC sin pólipos
nasales (RSCsPN) pero en la RSC con pólipos
nasales (RSCcPN) es la inflamación el factor
etiológico y pronóstico de su evolución y, por
 Asma y vía respiratoria superior: rinitis, rinosinusitis y pólipos nasales 45

Evaluación
RA RAL diagnóstica
Asma
EPOC
RSC PN
BQ
Estrategia FQ
RSA RNA terapéutica unificada

FIGURA 7. Entidades nosológicas implicadas en la vía respiratoria única. Además del asma, la enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (EPOC), las bronquiectasias (BQ) y la fibrosis quística (FQ) pueden asociarse a
diferentes enfermedades de la vía respiratoria superior como rinitis alérgica (RA), rinitis alérgica local (RAL), rinitis
no alérgica (RNA), rinosinusitis aguda (RSA) o rinosinusitis crónica (RSC) con o sin pólipos nasales (PN). Para su
manejo conjunto es necesario realizar una evaluación diagnóstica completa junto a una estrategia terapéutica
unificada (Figura adaptada de la referencia 58 con permiso).

tanto, la estrategia médica antiinflamatoria es
obligatoria.
El tratamiento quirúrgico debe considerarse
como adjunto al tratamiento médico de la RSC,
más que como un procedimiento estándar al
menos en la mayoría de los pacientes si no en
todos. Varios estudios muestran que tanto el
tratamiento médico como quirúrgico mejoran
la RSC. En una revisión de Cochrane52 se indi-
caba que el tratamiento quirúrgico no aportaba
un beneficio adicional al tratamiento médico
en la RSCsPN, y en otro estudio más reciente53
se demostraba que la cirugía endocópica nasal
comportaba una mayor calidad de vida que el
tratamiento médico tanto en la RSC sola con
o sin pólipos nasales.
En cuanto al tratamiento quirúrgico en los
pacientes asmáticos con RSC y su efecto sobre
la evolución del asma, ha sido motivo de in-
vestigación en numerosos estudios en la última
década; el más notable y reciente54, comparando
el resultado del tratamiento médico y quirúrgi-
co en 90 asmáticos con RSC con y sin pólipos
nasales, mostró que tanto el tratamiento médico
como el quirúrgico comportaba una mejoría
objetiva y subjetiva del asma sobre todo de su
control, pero la mejoría fue más mantenida y
estable con el tratamiento médico, especialmen-
te en los asmáticos con pólipos nasales. Algunos
pacientes asmáticos pueden empeorar tras la
cirugía55, lo que se atribuye a un cambio en
el perfil y liberación de citoquinas y de leu-
cotrienos56, por este motivo se recomienda la
administración de corticoides orales y quizás
de antileucotrienos en los pacientes que vayan
a someterse a una cirugía de la vía respiratoria
superior.
OBJETIVOS PARA LOS PRÓXIMOS
AÑOS PARA UN TRATAMIENTO
INTEGRAL DE LA VÍA RESPIRATORIA
El concepto de “vía respiratoria única” no
es exclusivo del asma con la rinitis o la RSC.
Otras enfermedades (Fig. 7) han mostrado tam-
bién una elevada comorbilidad con patología
nasosinusal, como en el caso de los pacientes
con bronquiectasias57, fibrosis quística y EPOC
46 J.A. Castillo Vizuete, J. Mullol i Miret

Neumología
Alergología
Rinitis no alérgica
Rinitis alérgica Rinitis alérgica Rinosinusitis aguda
Asma alérgica/no alérgica Asma alérgica Endoscopia nasal

to
Intolerancia AINEs Intolerancia AINEs Pólipo unilateral

ien
Vía

im
EPOC EPOC Falta de control

gu
Bronquiectasias única Bronquiectasias Complicaciones
Se
Fibrosis quística respiratoria Fibrosis quística Indicación cirugía

Atención Primaria Seguimiento

Pediatría ORL
Rinitis no alérgica, rinosinusitis aguda o crónica,
poliposis nasal, pólipo unilateral, endoscopia nasal,
falta de control, complicaciones, indicación cirugía

FIGURA 8. Manejo multidisciplinario de la vía única. La vía respiratoria es un ámbito común entre varias espe-
cialidades médicas. Idealmente los diferentes especialistas implicados (alergólogos, especialistas ORL, médicos
de atención primaria o de familia, neumólogos o pediatras) deberían colaborar en el diagnóstico, tratamiento
y seguimiento para conseguir un manejo integral de estos pacientes (Figura adaptada de la referencia 58 con
permiso).

que presentan síntomas nasales asociados, ri-
nitis y RSC en proporción más elevada que la
población sana (Fig. 7). Y como ocurre con el
asma, las enfermedades nasosinusales asocia-
das, la rinitis alérgica y no alérgica y especial-
mente la RSC sin/con pólipos nasales tienen
un enorme impacto sobre la calidad de vida
y quizás mayor aún que el propio asma, con
una gravosa interferencia sobre el rendimiento
escolar y la producción laboral, es decir con
la calidad de vida relacionada con la salud. El
coste socioeconómico de estas enfermedades es,
por tanto, muy importante aunque no ha sido
debidamente evaluado. Aún por encima de estas
consideraciones, el principal objetivo en el ma-
nejo de estas enfermedades es el de realizar una
evaluación diagnóstica y un tratamiento global
de la vía respiratoria para obtener un mejor
control de la enfermedad broncopulmonar así
como de la nasosinusal. Con este objetivo, los
protocolos y las guías de tratamiento deberían
incluir simultáneamente las terapias indicadas
para el asma y también para la enfermedad
nasosinusal que se acompañe, es decir, un tra-
tamiento integral de la vía respiratoria, como
han empezado a incluir tímidamente algunas
guías de tratamiento del asma37, y facilitar el
manejo multidisciplinar que precisan estos pa-
cientes58 (Fig. 8).
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 Asma, tabaquismo
y síndrome de solapamiento
INTRODUCCIÓN
Tanto el asma como el tabaquismo presen-
tan una prevalencia muy elevada en la pobla-
ción general.
Según la Encuesta Nacional de Salud revi-
sada en Junio de 2015, fuman a diario el 24%
de la población española mayor de 15 años, el
3% son fumadores ocasionales y un 19% se
declaran como exfumadores.
En el Estudio Europeo de Salud Respirato-
ria1, en nuestro país se objetivaron unas tasas de
prevalencia de asma que variaban entre el 1,7%
en Oviedo y el 4,7% en Albacete.
Aunque la información acerca de la pre-
valencia conjunta es más escasa, se estima que
alrededor de la mitad de los asmáticos adultos
son fumadores o lo han sido2,3.
Probablemente, la concurrencia de ambos
factores favorece el desarrollo de una fisiopato-
logía compleja de la enfermedad inflamatoria de
la vía aérea, cuya expresión patológica y clínica
parece ser diferente a la de los asmáticos no
fumadores.
TABAQUISMO COMO FACTOR
INDUCTOR DE ASMA
Desarrollo de asma en fumadores
Múltiples estudios han demostrado tanto en
adolescentes como adultos, que el tabaquismo
5
A. Trisán Alonso, A. López Viña
es un factor de riesgo para desarrollar asma4,5.
Es más, adultos no fumadores sin historia previa
de asma expuestos a tabaquismo pasivo tienen
mayor riesgo de desarrollar asma.
Gilliland y cols.4, en una cohorte prospec-
tiva de 2.609 niños sin historia previa de asma
ni sibilancias, identificaron que los fumadores
de ≥ 300 cigarrillos al año presentaban un RR
3,9 (IC 95%; 1,7-8,5) para desarrollar asma en
comparación con los no fumadores, siendo el
riesgo aún mayor en no alérgicos y en aque-
llos que habían estado expuestos al humo del
tabaco durante la gestación (RR 8,8; IC95%;
3,2-24).
Desarrollo de asma en nacidos de
embarazadas fumadoras
Se sabe que el efecto del tabaquismo ma-
terno durante el embarazo (MSP) aumenta el
riesgo de desarrollar asma y sibilancias en la
infancia, aunque los mecanismos subyacentes
permanecen aún desconocidos.
Varios trabajos6-8 han evidenciado un riesgo
que varía entre 1,65 y 1,87 a favor del desarrollo
de asma en niños expuestos al MSP.
Hollams y cols.9, en un estudio de 1.129
pacientes, demostraron que el MSP y la consi-
guiente exposición postnatal al humo del tabaco
aumentaban el riesgo de asma y sibilancias en
la infancia, lo cual persiste en la adolescencia.
El MSP se asoció fuertemente con un descenso
de la función pulmonar, así como con un au-
mento del riesgo de padecer asma (OR 1,84;
IC95%; 1,16-2,02; p= 0,01), sibilancias (OR
51
52 A. Trisán Alonso, A. López Viña
1,77; IC95%; 1,14-2,75; p= 0,011), pero no
con hiperreactividad bronquial (p= 0,37) ni
mayor riesgo de atopia (p= 0,59). Aunque el
MSP se asoció con un descenso de la función
pulmonar, en el análisis posterior ajustado se
demostró que este descenso en la función pul-
monar no fue el responsable de que el MSP se
asocie a un mayor riesgo de padecer asma en
la adolescencia.
Es más, para tratar de evaluar si podría ha-
ber diferencias entre el MSP con o sin expo-
sición postnatal al humo del tabaco, Neuman
y cols.8 realizaron un estudio prospectivo de
21.600 niños donde demostraron que el MSP
aumenta el riesgo de desarrollar asma y sibilan-
cias en niños que no fueron expuestos al humo
del tabaco después del nacimiento.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
DE PACIENTES CON ASMA
Y FUMADORES
Efectos inflamatorios del tabaco
El humo del tabaco provoca una mayor
infiltración de células inflamatorias en las vías
aéreas, con un aumento de linfocitos T, princi-
palmente CD8+ y macrófagos (CD68+).
En el esputo de los fumadores se encuen-
tra un aumento del número de neutrófilos y
una disminución del número de eosinófilos10.
Aunque también hay asmáticos no fumadores
con aumento de la neutrofilia en esputo, y fu-
madores con patrón eosinofílico.
El humo del tabaco produce una hiperse-
creción mucosa tanto en asmáticos fumadores
como no fumadores11 debido al aumento de los
neutrófilos, responsables de la destrucción al-
veolar y estimulación de la producción de moco
mediante la secreción de diferentes proteinasas.
Por otro lado, se ha detectado un aumento
de algunos mediadores inflamatorios como la
IL-4, IL8 y el TNFα en las secreciones bron-
quiales de asmáticos fumadores 2,12. La IL-8
guarda relación directamente proporcional con
la neutrofilia e inversa con el valor del FEV110,
además de asociarse a corticorresistencia, mien-
tras que el TNFα se asocia con la actividad
-
metaloelastasa del macrófago13.
Según múltiples estudios, los fumadores
presentan valores de FeNO menores que los
no fumadores, y estos valores aumentan cuan-
do abandonan el hábito tabáquico, aunque no
lleguen a alcanzar los valores de referencia14,15.
Esto es debido, en parte, a que los cigarrillos
contienen un gran número de radicales libres
prooxidantes que generan una disminución de
la bioactividad del NO, y a que los fumadores
presentan un déficit de la síntesis de un cofactor
necesario para la producción del NOS endo-
telial, la tetrahidrobiopterina, favoreciendo la
síntesis de moléculas superóxido que contribu-
yen al estado de estrés oxidativo16.
Efectos del tabaquismo sobre el control
del asma
Diferentes trabajos constatan que los as-
máticos fumadores tienen más síntomas, peor
calidad de vida, mayor uso de medicación de
rescate, mayor número de exacerbaciones17,18
y precisan más hospitalizaciones y visitas a Ur-
gencias19-22, que los asmáticos no fumadores.
En general, la gravedad del asma es ma-
yor en asmáticos fumadores. Se sabe que los
pacientes asmáticos que fuman tienen mayor
mortalidad y morbilidad que aquellos que no
fuman23,24.
En niños con asma, el tabaquismo pasivo
se asocia a una peor puntuación en el cuestio-
nario de síntomas, más exacerbaciones, mayor
necesidad de uso de medicación de rescate y
más hospitalizaciones25.
En adultos con asma expuestos al tabaquis-
mo pasivo se ha demostrado un peor control
de síntomas, peor calidad de vida, peor función
pulmonar y mayor uso de recursos sanitarios26.
Por todo lo expuesto con anterioridad, el
abandono del tabaquismo es un componen-
te fundamental en el manejo de los pacientes
asmáticos fumadores, para facilitar alcanzar el
control de la enfermedad.

4.000
3.000
FEV1 (ml)
2.000
No asmáticos no fumadores
Asmáticos no fumadores
No asmáticos fumadores
Asmáticos fumadores
1.000
20 30 40 50
Edad (años)
Efectos del tabaquismo sobre la función
pulmonar
Aunque el humo del tabaco no actúe como
irritante agudo en todos los pacientes, fumar
un cigarrillo puede provocar una broncocons-
tricción aguda.
En algunos fumadores asmáticos la expo-
sición al humo del tabaco se relaciona con un
mayor grado de hiperrespuesta bronquial inme-
diata y con una peor función pulmonar basal, lo
que sugiere una respuesta inflamatoria diferente
a la de los pacientes con asma no fumadores27.
El efecto del tabaquismo sobre la pérdida
progresiva de función pulmonar en la EPOC
está bien establecida, mientras que en el asma
existen menos estudios. Esto es debido a que
la mayor parte de estudios en asma excluyen a
pacientes fumadores.
Varias publicaciones han sugerido que la
exposición prolongada al humo del tabaco
conduce a una mayor pérdida de la función
pulmonar en pacientes asmáticos28.
El Estudio Cardiológico de la ciudad de Co-
penhague29 incluía la determinación del FEV1
de pacientes asmáticos durante un periodo de
seguimiento de 15 años, demostrando un caída
mayor del FEV1 en fumadores que en los no
Asma, tabaquismo y síndrome de solapamiento 53
FIGURA 1. Caída del FEV1
en varones relacionada con
la edad, según diferentes
modelos lineales (Extraído
de: James AL, Palmer LJ,
Kicic E et al. Decline in lung
function in the Busselton
Health Study: the effects of
60 70 80
asthma and cigarette smo-
king. Am J Respir Crit Care
Med 2005; 171:109-114).
fumadores (varones entre 40-49 años, caída del
FEV1 anual de 33 ml vs 58 ml en no fumado-
res, p < 0,001) (Fig. 1).
El aumento de neutrófilos también puede
contribuir a la hipersecreción mucosa, lo cual
es otro factor de riesgo independiente para la
pérdida acelerada de la función pulmonar30.
La exposición continua al humo del taba-
co conduce a una respuesta inflamatoria y de
remodelado en la vía aérea de los asmáticos,
que también puede explicar el descenso de la
capacidad pulmonar y la mayor gravedad de
la LCFA (limitación crónica al flujo aéreo)31.
Insensibilidad a glucocorticoides (GC)
El tabaquismo provoca cierta resistencia a
los glucocorticoides inhalados (GCI) y a los
glucocorticoides orales, y esto constituye un
factor añadido para un peor control sintomá-
tico, pérdida de función pulmonar y un mayor
número de exacerbaciones, en comparación con
los asmáticos no fumadores.
Se han propuesto varios mecanismos para
intentar explicar la resistencia a los GC obser-
vada en estos pacientes32:
• El humo del tabaco produce una hiperse-
creción mucosa tanto en asmáticos fuma-
54 A. Trisán Alonso, A. López Viña
dores como no fumadores. El exceso de
moco existente en la vía aérea de asmáticos
fumadores podría deteriorar o dificultar la
unión de los GC a las células diana.
Aunque el aumento de la dosis de GCI
puede revertir parcialmente esta insensibi-
lidad, la evidencia disponible en los ensayos
clínicos demuestra que esta insensibilidad
persiste independientemente de la vía de
administración y del tipo de GCI.
• Hay dos isoformas del receptor de GC: la
isoforma predominante α que es la única
capaz de unirse a la hormona, y por tanto
realizar funciones de activación o represión;
y la isoforma β no funcional que es incapaz
de unirse a la hormona. Existen estudios
donde la proporción de las isoformas α/β
del receptor de glucocorticoides está dismi-
nuida en células mononucleares de sangre
periférica de pacientes asmáticos fumadores
en comparación con no fumadores; lo cual
sugiere que la sobreexpresión de la isoforma
β puede disminuir la respuesta a los GC al
actuar como un inhibidor de la isoforma
activa por un mecanismo competitivo, re-
duciendo la eficacia de los GC.
• Los GC reducen la transcripción de los
genes inflamatorios en parte debido al re-
clutamiento de las histonas deacetilasa 2
(HDAC-2). El humo del tabaco disminuye
la actividad in vitro de las HDAC-2, y tam-
bién se han encontrado niveles reducidos
en los macrófagos alveolares de fumadores,
lo cual puede conducir a un aumento de la
expresión génica inflamatoria y a una dis-
minución de la sensibilidad a los GC en
asmáticos fumadores33.
Los fumadores tienen descenso de la acti-
vidad de las HDAC-2 en los macrófagos
alveolares, posiblemente como resultado de
un “estrés nitrosativo”, que puede conducir
a un aumento de la expresión génica infla-
matoria y disminución de la sensibilidad a
los GC.
• Los fumadores con función pulmonar nor-
mal presentan un aumento de la expresión
p65, la subunidad mayoritaria del factor
nuclear-κB (NF-κB), en el epitelio bron-
quial en comparación con no fumadores.
NF-κB se asocia con la inducción de múl-
tiples citoquinas inflamatorias, incluyendo
IL-8 y TNFα. Los receptores de los GC
(GR) pueden bloquear la señal NF-κB.
Este disbalance entre la función GRα y
el aumento de la activación NF-κB puede
conducir a la resistencia a los GC34.
ASMA Y ENFERMEDAD PULMONAR
OBSTRUCTIVA CRÓNICA:
SÍNDROME DE SOLAPAMIENTO
Concepto
En el año 1958, el simposio CIBA35 definió
las características diferenciales de las patologías
más comunes incluidas dentro de enfermedades
pulmonares obstructivas: el asma, la bronquitis
crónica y el enfisema.
Poco después, en el año 1960, Orie y cols.
establecieron lo que posteriormente se denomi-
naría hipótesis holandesa36, que postulaba que
el asma, la bronquitis crónica (BC) y el enfise-
ma eran variables de una misma enfermedad.
Desde entonces numerosos estudios han
tratado de averiguar si asma y EPOC son dos
enfermedades diferentes o forman parte de una
misma entidad. Pero, existe suficiente evidencia
que demuestra que, aunque tuviesen una base
genética y fisiopatológica común, se trata de
dos enfermedades distintas.
El asma y la EPOC son dos enfermedades
muy prevalentes que pueden coexistir en un
mismo paciente.
Así, recientemente se ha acuñado el término
de síndrome de solapamiento para referirse a
los pacientes fumadores que tienen limitación
crónica al flujo aéreo y características comunes
de ambas enfermedades, aunque no existe un
consenso o una definición unificada estableci-
da para estos pacientes. De hecho, existe gran
variabilidad en las definiciones existentes en la

literatura37, siendo los criterios diagnósticos
utilizados muy diferentes.
La GEMA38 define el síndrome de solapa-
miento asma-EPOC como “la existencia de una
obstrucción poco reversible del flujo aéreo, en
un paciente fumador o exfumador, que cursa
con manifestaciones clínicas de asma asociadas
a broncodilatación positiva o hiperrespuesta
bronquial o eosinofilia sistémica o bronquial”.
Prevalencia
La prevalencia exacta es desconocida. Esto
es debido a que no existe una definición con-
sensuada, y a que la mayoría de los ensayos
clínicos excluyen a pacientes que comparten las
dos enfermedades. Es más, la mayor parte de
los estudios de pacientes con asma excluyen a
aquellos pacientes con una historia de tabaquis-
mo > 10 paq/año, y los estudios de pacientes
con EPOC excluyen a aquellos pacientes que
tengan una prueba broncodilatadora positiva.
En la cohorte COPDGene se determinó
una prevalencia del 12%39. Aunque existen es-
tudios en pacientes con EPOC que determinan
una prevalencia de asma entre el 13-55%, y
estudios de asma con una prevalencia de EPOC
del 25%40.
Fisiopatología y evolución natural
Existen pacientes con asma con LCFA y
un patrón neutrofílico, y existen pacientes con
EPOC con eosinofilia con mejor respuesta al
tratamiento con glucocorticoides. Hasta 2/3
partes de los pacientes con EPOC presentan
hiperreactividad bronquial (HRB)41.
Según el estudio SAPALDIA42, en el que se
demostró que el 17% de la población general
tenía HRB (estando el 50% de ellos asinto-
máticos), la HRB era un factor de riesgo para
desarrollar asma y EPOC.
Numerosos trabajos39,43 han demostrado
que los pacientes que presentan las dos enfer-
medades tienen más síntomas, mayor número
de exacerbaciones y más graves, mayor número
de hospitalizaciones y mayor uso de recursos
sanitarios.
Asma, tabaquismo y síndrome de solapamiento 55
En el estudio PLATINO44, los pacientes con
síndrome de solapamiento presentaron el doble
de riesgo para padecer más exacerbaciones y
precisar más hospitalizaciones (RR 2,11 con
IC95% 1,08-4,12) que los pacientes que tenían
asma y EPOC por separado.
Díaz-Guzmán y cols.45, en un estudio de
15.203 pacientes, encontraron un 2,7% de
pacientes con asma-EPOC, los cuales presen-
taban mayor mortalidad que los pacientes con
EPOC o con asma (RR 1,45 vs 1,28 vs 1,04,
respectivamente).
Diagnóstico
Dado que las dos enfermedades pueden
compartir síntomas, en la práctica clínica a ve-
ces no resulta fácil diferenciar asma y EPOC.
Ningún síntoma es específico, ni tampoco nin-
guna alteración funcional ni patrón inflama-
torio. Existe asma con LCFA, y existe EPOC
con HRB46,47.
Hay una serie de características que nos
pueden orientar al diagnóstico de estas dos
entidades (Tabla 1).
Las diferentes guías de práctica clínica han
establecido múltiples criterios para su diagnós-
tico.
La GesEPOC estableció, en el año 2012 en
un consenso48, que en pacientes con EPOC,
para el diagnóstico del fenotipo mixto eran ne-
cesarios 2 criterios mayores o 1 criterio mayor
y 2 menores de los siguientes:
• Criterios mayores: prueba broncodilatadora
muy positiva: FEV1 ≥ 15% y > 400 ml, eo-
sinofilia en esputo e historia previa de asma.
• Criterios menores: prueba broncodilatado-
ra: FEV1 ≥ 12% y > 200 ml en 2 visitas,
aumento de la IgE total e historia previa de
atopia.
La GEMA 4.038 establece un algoritmo que
se inicia con la demostración de una obstrucción
al flujo aéreo tras broncodilatador en un paciente
fumador o exfumador (con un índice acumulado
de más de 10 paq/año). Además de los síntomas
de asma y de una LCFA demostrada en al me-
nos 2 visitas consecutivas como mínimo y que
56 A. Trisán Alonso, A. López Viña
TABLA 1. Características clínicas y patológicas de asma y EPOC.
Asma
• Inicio de síntomas generalmente antes de los 35
años.
• Historia familiar de atopia (rinitis, eccema).
• Variabilidad de síntomas con empeoramiento
nocturno.
• Obstrucción reversible o poco reversible.
• DLCO normal o aumentada.
• Aumento de eosinófilos en la vía aérea.
• Respuesta inflamatoria LT CD4.
• Aumento de IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, TNFα y GM-
CSF.
DLCO: Capacidad de difusión de monóxido de carbono; IA: Indice acumulado; LT: Linfocitos T; LCFA: Limitación crónica
al flujo aéreo.
se mantiene tras una pauta corta de glucocorti-
coides orales, se debe demostrar que existe una
prueba broncodilatadora positiva, hiperrespuesta
bronquial o inflamación eosinofílica (eosinofilia
en esputo > 3% o FeNO > 50 ppb).
No existe ningún biomarcador específico
del síndrome de solapamiento asma-EPOC,
aunque algunos estudios recientes 49,50 han
demostrado que la determinación de la pro-
teína A del surfactante (SP-A), mieloperoxi-
dasa (MPO), lipocalina asociada a gelatinasa
de neutrófilos (NGAL) y el receptor soluble
para productos finales de glicación avanzada
(sRAGE) en esputo y suero pueden ser útiles
para diferenciar estas enfermedades.
Iwamoto y cols.49 encontraron que la NGAL
está aumentada en pacientes con síndrome de
solapamiento, en comparación con pacientes
con EPOC o con asma.
Tratamiento
El objetivo principal del tratamiento debe
ser disminuir las exacerbaciones, y en segundo
lugar mejorar la sintomatología y la función
pulmonar.
En todos los pacientes se debe recomendar
el abandono del consumo de tabaco, y se deben
utilizar fármacos como terapia sustitutiva de
nicotina si es necesario.
EPOC
• Inicio de síntomas generalmente después de los
40-50 años.
• Historia de tabaquismo (IA > 20 paq./año).
• Clínica con empeoramiento progresivo.
• Disnea de esfuerzo.
• LCFA no reversible (FEV1/FVC < 70%).
• Puede cursar con descenso de DLCO.
• Aumento de neutrófilos y macrófagos en la vía
aérea.
• Respuesta inflamatoria LT CD8.
• Aumento de IL-8, MMP-9, TNFα y TGFβ-1.
El pilar fundamental del tratamiento del
asma son los GCI, y el pilar fundamental del
tratamiento de la EPOC son los broncodilata-
dores. Por tanto, el tratamiento recomendado
para el síndrome de solapamiento asma-EPOC
es la combinación de GCI con b-agonistas de
acción prolongada (LABA).
La dosis de GCI debe ser la dosis mínima
clínicamente eficaz para lograr este fin, pero
evitando el riesgo de neumonía asociada a es-
teroides.
El tiotropio ha demostrado en varios me-
taanálisis que disminuye el número de exacer-
baciones y mejora la función pulmonar, tanto
en pacientes con EPOC como con asma51. Por
el momento no existe evidencia acerca del uso
de otros anticolinérgicos disponibles como el
glicopirronio o el aclidinio.
El Roflumilast ha demostrado mejoría en
los pacientes con LCFA, criterios clínicos de
BC, FEV1 < 50% y exacerbaciones frecuentes,
en pacientes que tienen un mal control a pesar
de estar en tratamiento con la triple terapia.
La GEMA 4.038 recomienda un tratamiento
escalonado, usando una combinación de GCI
más LABA en primer lugar, y según respuesta
ir añadiendo tiotropio y/o roflumilast.
Se desconoce la utilidad de los fármacos
biológicos en estos pacientes, puesto que los

estudios disponibles son en pacientes asmáticos
no fumadores52.
En el momento actual, no se conoce si
otros tratamientos pueden estar indicados en
estos pacientes, por lo que son necesarios más
estudios que investiguen otras posibilidades
terapéuticas.
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 Asma y trastornos del sueño
INTRODUCCIÓN
El asma y el sueño presentan una estrecha
relación bidireccional, en la que ambos se in-
fluyen mutuamente. Mientras que la calidad
y cantidad del sueño frecuentemente se ven
reducidas en los pacientes con asma, también
es habitual que esta enfermedad empeore clí-
nica y funcionalmente durante la noche, cuan-
do los pacientes duermen. Las causas por las
que se producen estos hechos abarcan desde
los cambios fisiológicos en la función respi-
ratoria asociados al ritmo sueño-vigilia hasta
los efectos adversos de algunos tratamientos
farmacológicos para el asma, pasando por
cambios ambientales nocturnos o los propios
trastornos respiratorios del sueño (TRS). Esa
influencia mutua, además, suele verse inducida
o mediada por la coexistencia de algunas co-
morbilidades frecuentemente asociadas tanto
al asma como a los TRS, como la rinitis, la
obesidad, el reflujo gastroesofágico (RGE) o
el tabaquismo. El conocimiento de los meca-
nismos y situaciones implicados en la mutua
relación entre asma y sueño es, por tanto, un
requisito necesario a la hora de diseñar una
correcta estrategia terapéutica que permita
controlar el asma, y otras patologías even-
tualmente asociadas, a la vez que mejorar la
calidad de vida de los pacientes.
6
J. Serrano Pariente
ASMA NOCTURNA Y SUEÑO
Interacción entre asma y sueño: posibles
mecanismos etiológicos
Las causas por las que el asma puede empeo-
rar por la noche son numerosas y de naturaleza
muy variada1,2. Abarcan desde los cambios fi-
siológicos producidos en la vía aérea (aumento
de la resistencia al flujo aéreo, incremento de la
hiperrespuesta bronquial) y en la mecánica pul-
monar (reducción de los volúmenes pulmona-
res), tanto por el ritmo circadiano como por el
propio sueño, hasta trastornos respiratorios del
sueño como el síndrome de apneas-hipopneas
del sueño (SAHS) o digestivos como el RGE.
Los cambios hormonales, como la reducción del
cortisol plasmático, o las variaciones nocturnas
del sistema nervioso neurovegetativo (aumento
del tono parasimpático en la vía aérea, reduc-
ción de la actividad del sistema nervioso no
adrenérgico-no colinérgico y del catecolami-
nérgico) también explican parte de los efectos
del sueño sobre la sintomatología del asma.
Durante la noche, además, se producen cam-
bios ambientales (descenso de la temperatura
del aire inhalado, exposición a neumoalergenos
a partir de la ropa de cama) e inflamatorios
(incremento global de los leucocitos y también
de los neutrófilos y eosinófilos en la vía aérea)
que podrían condicionar un empeoramiento
61
62 J. Serrano Pariente
del asma. Finalmente, varios estudios genéticos
han relacionado determinados polimorfismos
del gen del receptor b2-adrenérgico (como la
sustitución de glicina por arginina en el codón
16) con una mayor predisposición para padecer
asma nocturna3.
Asma nocturna. Prevalencia e
implicaciones en la morbi-mortalidad
del asma
La presencia de síntomas nocturnos de asma
es muy frecuente y puede estar subestimada. En
el estudio de Raherison y cols.4, el 42% de los
13.493 pacientes incluidos con asma persistente
refería tos o disnea nocturnas, al menos una
vez al mes, y hasta un 80,8% las presentaba en
alguna ocasión. Sorprendentemente, el 75%
de ellos no refería espontáneamente nunca o
casi nunca esos síntomas a su médico. Tam-
poco los mencionaba el 43% de los asmáticos
que presentaban clínica nocturna a diario. En
cambio, cuando los médicos preguntaban es-
pecíficamente a los pacientes, el 60% de ellos
refería síntomas nocturnos más de 2 veces al
mes. Conviene, por tanto, interrogar sistemá-
ticamente a los pacientes por la presencia de
asma nocturna, tanto más por cuanto los asmá-
ticos que la padecen presentan un mayor riesgo
de fallecimiento –tanto por el asma como por
otras causas no respiratorias5,6– y porque las
exacerbaciones asmáticas graves (incluyendo los
episodios de asma de riesgo vital) también son
más frecuentes por la noche7,8.
Asma y trastornos de inicio y
mantenimiento del sueño. Implicaciones
en el control del asma y la calidad
de vida
Las manifestaciones nocturnas del asma
pueden fragmentar el sueño, dificultar su ini-
cio y reducir su duración. En algunas series,
la frecuencia con que aparecen trastornos del
sueño en pacientes asmáticos dobla, de hecho,
la que se aprecia en la población general9. Y
aunque hay que tener en cuenta que en la ma-
yoría de estudios la evaluación que se hace de
la calidad-cantidad del sueño en el asma es sub-
jetiva, mediante cuestionarios administrados a
los pacientes, también se ha demostrado una
menor eficiencia del sueño y una mayor latencia
del mismo asociada al asma mediante estudios
polisomnográficos10.
Esas alteraciones del sueño, por su parte,
se relacionan con la gravedad y con el grado
de control del asma11-13. Así, en pacientes con
asma no controlada (Asthma Control Question-
naire [ACQ] ≥ 1,5) y empleando el cuestionario
PSQI (Pittsburgh Sleep Quality Index), Mastro-
narde y cols.11 observaron que el 79% de los
pacientes estudiados (n = 487) presentaban
una alteración “patológica” del sueño, que se
acompañaba de hipersomnia diurna en el 39%
de los casos (Escala de Epworth ≥ 10). El 51%
refería >3 despertares nocturnos por semana y
el 45% refería insomnio, un valor netamente
superior al 10-35% habitual en la población
general. La presencia de alteraciones del sueño
correlacionaba significativamente con el control
del asma (ACQ) y con la calidad de vida de
los pacientes (mAQLQ: versión reducida del
Asthma Quality of Life Questionnaire). Tras 6
meses de seguimiento (habiendo añadido dosis
bajas de teofilina, montelukast o placebo al tra-
tamiento basal), las puntuaciones del PSQI y el
test de Epworth mejoraron significativamente
en las tres ramas del estudio. Esa mejoría en la
calidad del sueño se correlacionaba con me-
jorías clínicamente significativas en el control
del asma y en la calidad de vida (disminución e
incremento, respectivamente, de ≥ 0,5 puntos
en los cuestionarios ACQ y mAQLQ): por cada
punto de disminución de la puntuación en el
PSQI, el odds ratio (OR) para observar una
mejoría clínicamente significativa de la calidad
de vida prácticamente se doblaba, mientras que
aumentaba en un 50% la probabilidad de una
mejoría significativa en el control del asma.
En pacientes con asma grave procedentes
del SARP (Severe Asthma Research Program) de
EE.UU., y empleando el mismo cuestionario
de calidad del sueño, Luyster y cols.12 observa-
ron que en el 96% de los casos las puntuacio-

nes del PSQI estaban anormalmente elevadas.
También se ha comprobado que la dificultad
en conciliar el sueño, los despertares noctur-
nos y el cansancio diurno eran más frecuentes
en un grupo de pacientes con asma a medida
que la enfermedad pasaba de estar totalmente
controlada (Asthma Control Test [ACT] = 25) a
bien controlada (ACT: 20-24) o mal controlada
(ACT < 20). Mientras que los pacientes del
primer grupo negaban presentar trastornos del
sueño en el 70-90% de los casos, en el segundo
grupo ese porcentaje descendía al 66-78%, y se
reducía a un 19-30% en el tercero13. Aunque
hay que señalar que el diseño de la mayoría
de los estudios no permite determinar si la
existencia de alteraciones del sueño es causa o
consecuencia del control insuficiente del asma,
en algunos trabajos, como el de Stores y cols.10,
se ha observado que tras optimizar el tratamien-
to farmacológico del asma mejoraban tanto las
alteraciones del sueño como algunas variables
polisomnográficas respecto a la situación basal.
La reducción de la cantidad y/o calidad del
sueño, además de asociarse con una mayor ex-
presión de los síntomas del asma12-14, también
pueden afectar a la función pulmonar de los
pacientes. Se ha comprobado que un aumento
en la duración del sueño en asmáticos reduce
(sorprendentemente) los valores de flujo espi-
ratorio máximo (FEM) al día siguiente15. Al
mismo tiempo, una noche con mala calidad
de sueño era seguida por síntomas diurnos de
asma más intensos15. La asociación entre asma
e insomnio, por otra parte, probablemente sea
responsable de la elevada proporción de hiper-
somnia diurna que se observa entre los sujetos
con asma, hasta un 50% superior a la de la
población general14. Como consecuencia de este
hecho, algunos estudios han mostrado que los
niños asmáticos realizan siestas diurnas con
mayor frecuencia que el resto de la población
infantil16. El insomnio, además, puede verse
favorecido por algunos fármacos empleados en
el tratamiento del asma, como los glucocorticoi-
des orales, la teofilina o los broncodilatadores
β-adrenérgicos17.
Asma y trastornos del sueño 63
Finalmente, al valorar el impacto del asma
en el sueño no debe olvidarse que la rinitis (que
acompaña al asma en un elevado porcentaje
de pacientes) puede, por sí misma, interferir y
fragmentar el sueño, favoreciendo el desarro-
llo de fatiga, irritabilidad, déficit de memoria,
hipersomnia diurna y depresión, a la vez que
reduce sensiblemente la calidad de vida de los
pacientes18.
ASMA Y TRASTORNOS
RESPIRATORIOS DEL SUEÑO
Asma y roncopatía
Prácticamente todos los estudios clínicos y
epidemiológicos realizados hasta el momento
(Tabla 1) han mostrado una mayor proporción
de roncopatía entre los pacientes con asma en
relación con el resto de la población. El porcen-
taje de asmáticos roncadores oscila entre el 11%
(en mujeres asmáticas gestantes) y el 37%, con
valores de OR de 1,5 a 3,7 respecto a los con-
troles no asmáticos. Esa relación entre el asma y
los ronquidos suele interpretarse generalmente
como un mayor riesgo de padecer SAHS asocia-
do al asma, aunque un estudio retrospectivo en
población infantil mostró una menor presencia
de SAHS diagnosticado por polisomnografía
en los niños roncadores con diagnóstico previo
de asma19.
Asma y SAHS
Asma y SAHS son dos entidades muy pre-
valentes en la población general. Entre el 5%
y el 10% de la población adulta en los países
desarrollados padece asma20. El SAHS, depen-
diendo de los criterios diagnósticos que se em-
pleen, puede afectar al 2-4% de los hombres y
al 1-2% de las mujeres en EE.UU., y al 3-6%
de la población en España21,22. Siendo tan fre-
cuentes, es inevitable que un importante por-
centaje de pacientes presenten simultáneamente
ambas enfermedades. Sin embargo, la vincu-
lación entre el asma y el SAHS es mucho más
64 J. Serrano Pariente

TABLA 1. Principales hallazgos de los estudios que han analizado la relación entre el asma y los
trastornos respiratorios del sueño.

Año Autor N Resultados

ESTUDIOS POBLACIONALES TRANSVERSALES

1993 Fitzpatrick 1478 Mayor porcentaje de roncadores en asmáticos (29%) vs. no

asmáticos (9%).
Mayor riesgo de sueño no reparador en asmáticos (OR: 2,03).

1996 Janson 2661 Mayor riesgo de roncopatía, hipersomnia diurna y apneas (OR: 3,7)
en asmáticos vs. controles.

2001 Larsson 4648 Mayor porcentaje de apneas en asmáticos (14%) vs. no asmáticos
(6,8%): OR: 2,36.

2005 Ekici 7469 Mayor riesgo de roncopatía (OR: 1,5) y de apneas (OR: 2,2) en
asmáticos.

2006 Kalra 677 Mayor porcentaje de roncadores en asmáticos (37% vs. 25%).

2007 Karachaliou 1501 No hallaron diferencias significativas

ESTUDIOS POBLACIONALES LONGITUDINALES

2006 Knuiman 967 Al final del seguimiento (1981-1994), el 13% de los sujetos
presentaban roncopatía habitual. Ésta se asociaba con:
• Mayor riesgo de desarrollar asma (OR: 2,8)
• Mayor ganancia ponderal (OR: 1,55)
• inicio de hábito tabáquico (OR: 2,2)

2015 Teodorescu 81+466 Tras seguimiento en intervalos de 4 años:

• Desarrollaban SAHS el 27% de los asmáticos y el 17% de los
controles (RR: 1,39; controlado por IMC).
• RR de desarrollar SAHS + HSD en asmáticos: 2,72 (un 18% más
por cada 5 años de duración del asma

ESTUDIOS CLÍNICOS TRANSVERSALES EN ASMÁTICOS

2003 Yigla 22 El 95% de los pacientes con ACD presentaban SAHS (en el 50% de
los casos con un RDI >15/h).

2008 Auckley 177+328 Entre los asmáticos, el porcentaje de alto riesgo de SAHS (BQ) era
mayor (39,5%) que entre los controles (27,2%)

2009 Teodorescu 244 El 40% de los asmáticos presentaba un elevado riesgo de SAHS
(SA-SDQ). Éste riesgo era mayor en los pacientes que recibían dosis
elevadas de CI (OR: 5,4).

2009 Julien 26+26+26 La presencia de SAHS era más frecuente en los pacientes con asma
grave (88%) que en los que padecían asma leve (58%) y en los
controles (31%). En cambio, no se halló relación entre la gravedad
del SAHS y la gravedad del asma.

2010 Teodorescu 472 La presencia de alto riesgo de SAHS (SA-SDQ) se asociaba a mal
control (ACQ ≥ 1,5) del asma (OR: 2,9). .../...
 Asma y trastornos del sueño 65

TABLA 1. (Continuación) Principales hallazgos de los estudios que han analizado la relación entre el
asma y los trastornos respiratorios del sueño.

Año Autor N Resultados

ESTUDIOS CLÍNICOS TRANSVERSALES EN ASMÁTICOS

2011 Williams 200 Estudio en mujeres embarazadas. Presentaban roncopatía:

• Pre-gestación: 7% en asmáticas vs. 3,3% en no asmáticas
• Gestación inicial: 11% en asmáticas vs. 6,4% en no asmáticas
• OR de roncopatía en asmáticas embarazadas con sobrepeso (IMC
≥ 25): 5,39.

2011 Kheirandish- 92 De 92 niños con asma mal controlada, el 63% presentaba SAHS (OR:
Gozal 40,9).
En un seguimiento a 1 año (35 casos) tras adenoidectomía +
amigdalectomía, se observaron menos exacerbaciones, menor
empleo de medicación de rescate y menos síntomas de asma.

2012 Teodorescu 752 Un riesgo elevado de SAHS (SA-SDQ) se asociaba a mayor presencia
de síntomas diurnos y nocturnos del asma.
En pacientes diagnosticados de SAHS y tratados con CPAP, el riesgo
relativo de síntomas diurnos era menor (OR: 0,46).

2013 Kim 217 El 41% de los asmáticos presentaban un elevado riesgo de SAHS
(BQ). Estos pacientes presentaban peor calidad de vida (QLQAKA).
Sin diferencias significativas en control del asma (ACT) o FeNO.

2013 Kumar 328 El 18% de los asmáticos presentaban un elevado riesgo de SAHS (BQ).

2014 Guven 47 Pacientes con ACD. El 74,5% presentaba SAHS (23% leve, 51%
moderado-grave). El 47% presentaba hipersomnia diurna (Epworth ≥
10).

ESTUDIOS CLÍNICOS EN SAHS

2008 Ramagopal 236 Estudio retrospectivo en niños roncadores. El 31% referían

diagnóstico previo de asma. El OR de SAHS era un 34% inferior en
los asmáticos (diagnóstico referido por los padres).

2009 Alharbi 606 El 35% de los SAHS presentaban asma (diagnosticada por cuestionario).
Un IMC > 35 Kg/m2 se asociaba a la presencia de asma (OR: 2,1).

ACD: Asma de control difícil; ACQ: Asthma Control Questionnaire; ACT: Asthma Control Test; BQ: Berlin Questionnaire;
CPAP: Continuous Positive Airways Pressure; FeNO: Fracción espirada de óxido nítrico; HSD: Hipersomnia diurna; IMC:
Índice de masa corporal; OR: Odds ratio; QLQAKA: Quality-of-Life Questionnaire for Adult Korean Patients with Asthma;
SA-SDQ: Sleep Apnea Scale of Sleep Disorders Questionnaire; RDI: Respiratory Disturbance Index; RR: Riesgo relativo;
SAHS: Sindrome de apneas-hipopneas del sueño; TRS: Trastornos respiratorios del sueño.

compleja que una simple asociación estadística.
Ambas comparten factores de riesgo y presentan
ciertos mecanismos fisiopatológicos comunes,
de forma que cada una de ellas puede influir
tanto en la prevalencia como en la evolución
clínica y funcional de la otra23. Sus respectivos
tratamientos –incluyendo sus efectos secunda-
rios– también pueden afectar simultáneamente
a las dos enfermedades24. En el caso del asma,
además, padecer una enfermedad de mayor gra-
vedad incrementa la probabilidad de que coe-
xistan ambas entidades, a la vez que la presencia
66 J. Serrano Pariente
inicial de asma aumenta el riesgo de desarrollar
un SAHS en el futuro25. Por todo ello, guías de
práctica clínica sobre el asma como GINA y
GEMA recomiendan que en los pacientes con
asma grave, o cuando la enfermedad no esté
bien controlada, se considere al SAHS como
una posible comorbilidad cuya presencia debe
ser investigada y, eventualmente, tratada26,27.
A pesar de todas las evidencias que vinculan
al asma y el SAHS (Tabla 1), la naturaleza exacta
de su relación no está totalmente aclarada. En
primer lugar, algunas comorbilidades frecuen-
temente asociadas al SAHS y al asma (como la
rinitis, la enfermedad por reflujo gastroesofágico
y la obesidad) pueden comportarse como pro-
bables factores de confusión en la asociación
entre ambas enfermedades. Por otra parte, mu-
chos autores han investigado la relación entre
SAHS y asma empleando definiciones o criterios
diagnósticos muy variables. En los estudios epi-
demiológicos (y en algunos clínicos) el SAHS
no se suele diagnosticar mediante exploraciones
complementarias objetivas, como la polisom-
nografía o la poligrafía cardiorrespiratoria, sino
que se emplean cuestionarios de síntomas que
indican un mayor o menor riesgo de padecer la
enfermedad. Con respecto al asma, también es
frecuente que su diagnóstico se realice en base a
definiciones operativas, combinando la presen-
cia de síntomas sugestivos de asma junto con
alguna evidencia espirométrica de hiperrespuesta
bronquial. Esa falta de homogeneidad dificulta,
por tanto, la valoración cuantitativa de la aso-
ciación entre el asma y los TRS descrita en la
literatura médica, aunque cualitativamente la
evidencia es mucho más sólida.
Epidemiología
Los primeros estudios que vincularon el
asma y el SAHS se realizaron en los años 70
y 80 del siglo pasado. A esas primeras obser-
vaciones clínicas que investigaban la coexis-
tencia de ambas entidades en pequeñas series
de pacientes28-30 les siguieron varios estudios
poblacionales (Tabla 1) que analizaban la
posible relación entre el asma (y la rinitis) y:
a) distintos TRS (apneas, roncopatía), b) sínto-
mas sugestivos de SAHS o c) otras alteraciones
del sueño (fragmentación, hipersomnia diur-
na). Junto con este tipo de trabajos, también se
han desarrollado estudios de carácter clínico en
los que se ha investigado tanto la presencia de
SAHS en pacientes previamente diagnosticados
de asma como, por el contrario, la existencia de
asma en pacientes con SAHS. En su gran mayo-
ría, dichos estudios siguen un diseño transver-
sal. No obstante, también hay algunos trabajos
poblacionales longitudinales, con seguimientos
de hasta 13 años31. Valorados en su conjunto,
las conclusiones generales que pueden extraerse
de todos ellos son las siguientes:
• Los TRS (ronquidos, apneas) y la hipersom-
nia diurna son, generalmente, entre 2 y 3
veces más frecuentes en asmáticos que en el
resto de la población.
• El SAHS es más frecuente en asmáticos: un
40%, aproximadamente, de los pacientes
con asma padece SAHS (diagnosticado por
cuestionario).
• El asma podría ser más frecuente en pacien-
tes con SAHS: en torno al 35% de los ca-
sos de SAHS en adultos presentan también
asma (diagnosticada por cuestionario).
• Existe un mayor riesgo de padecer SAHS
a mayor gravedad del asma. En asma grave
o asma de control difícil, la prevalencia del
SAHS (diagnosticado por polisomnografía)
oscila entre el 63% y el 95% de los casos.
Fisiopatología
Los mecanismos fisiopatológicos por los que
el asma y el SAHS pueden influirse mutuamen-
te han sido revisados, de forma exhaustiva, por
varios autores32-34. De forma resumida, éstos son
sus principales hallazgos.
Mecanismos por los que el SAHS puede
empeorar el asma
1. Receptores nerviosos y efectos mecánicos sobre
la vía aérea: durante las apneas obstructi-
vas se produce una inspiración forzada con
la glotis cerrada, lo que provoca un incre-

mento del tono vagal de forma refleja. Esa
activación del sistema nervioso parasimpá-
tico, a su vez, puede estimular los receptores
muscarínicos de la vía aérea y causar bron-
coconstricción. Las apneas y los ronquidos
también pueden producir broncoconstric-
ción directamente, por estimulación de re-
ceptores nerviosos en la glotis. Finalmente,
la hipoxia que acompaña habitualmente a
las apneas puede incrementar la hiperres-
puesta bronquial (HRB) y contribuir al
empeoramiento del asma.
2. Inflamación:
• A nivel sistémico: en los pacientes con
SAHS se ha observado un aumento en las
concentraciones plasmáticas de distintas
sustancias relacionadas con la inflama-
ción. Entre ellas se encuentran algunas
citoquinas (IL-8), la proteína C reactiva
(PCR), el TNFa y varias especies reac-
tivas de oxígeno. Además de tener un
efecto pro-inflamatorio, algunas de estas
sustancias, como el TNFa, provocan
directamente un aumento en la contrac-
tilidad de la musculatura bronquial. El
tratamiento del SAHS con CPAP, por su
parte, tiende a normalizar los niveles de
algunas de ellas, como la PCR.
• A nivel local en la vía aérea: los pacientes
con SAHS presentan signos inflamato-
rios locales tanto en la vía aérea supe-
rior (VAS) como en el tracto respiratorio
inferior. Esos hallazgos se atribuyen al
estrés mecánico que sufre la mucosa de
la vía aérea tras exponerse repetidamen-
te a la presión negativa causada por las
apneas. En estos pacientes se han detec-
tado marcadores inflamatorios exhalados
como el pentano, el óxido nítrico (NO),
la IL-6 y el 8-isoprostano. También se
han descrito cambios histológicos a nivel
de la mucosa nasal y bronquial. Junto
con un grado variable de inflamación
neutrofílica35, se han observado cambios
inflamatorios en la capa muscular de la
VAS y denervación de la misma. Estos
Asma y trastornos del sueño 67
cambios podrían alterar la actividad de
los músculos dilatadores de la faringe, de
forma que también se agravaría el propio
SAHS.
• Cambios vasculares pulmonares: la desa-
turación nocturna causada por el SAHS
aumenta, de forma proporcional a su
intensidad, los niveles de factor de cre-
cimiento endotelial vascular (VEGF).
Esta sustancia se ha relacionado con la
patogénesis del asma y con la HRB. Por
otra parte, el desarrollo de presiones intra-
torácicas negativas causado por las apneas
podría aumentar el volumen capilar pul-
monar, lo que contribuiría a la reducción
de los volúmenes pulmonares que se pro-
duce durante el sueño. Ese cambio en la
mecánica pulmonar puede favorecer los
episodios de broncoconstricción en los
pacientes con asma.
• Disfunción cardíaca: al asociarse con la
cardiopatía isquémica y la hipertensión
arterial, el SAHS incrementa el riesgo
de insuficiencia cardíaca congestiva y de
disfunción ventricular izquierda. Ambas
entidades, a su vez, pueden provocar una
limitación al flujo aéreo y un incremento
de la HRB, provocando un agravamiento
del asma.
• Reflujo gastroesofágico: el RGE está pre-
sente en pacientes con SAHS en porcen-
tajes que oscilan entre el 58% y el 62%.
Aunque se ha sugerido que la obesidad
podría ser el elemento común que ex-
plicara la conexión entre SAHS, RGE y
asma, la relación entre RGE y SAHS se
mantiene incluso cuando ésta se controla
por el índice de masa corporal (IMC). El
RGE nocturno es un conocido desen-
cadenante de asma nocturna, pudiendo
actuar tanto por vía refleja vagal como
provocando directamente broncocons-
tricción por microaspiración del conteni-
do gástrico. El RGE guarda, además, una
estrecha relación con otras entidades clí-
nicas, como la rinosinusitis o la obesidad,
68 J. Serrano Pariente
hasta el punto de que la combinación de
todas estas entidades ha sido denominada
como “síndrome CORE” (Cough/Asthma,
Obesity/OSA, Rhinosinusitis, Esophageal
reflux)36.
• Obesidad-Leptina-Adiponectina: la obesi-
dad interfiere y empeora la evolución del
asma a distintos niveles: a) los pacientes
obesos presentan mayor riesgo de desa-
rrollar asma, b) refieren más síntomas, c)
tienen un consumo mayor de fármacos
antiasmáticos y recursos sanitarios, d) su
función pulmonar es peor y e) pueden
requerir hospitalización tras una exacerba-
ción con mayor frecuencia. Con respecto
al SAHS, la obesidad también influye tan-
to en su patogenia como en su evolución
clínica. Un mecanismo implicado en la
asociación asma-SAHS-obesidad podría
estar mediado por sustancias producidas
por el tejido adiposo, como la leptina y la
adiponectina. La concentración en sangre
de leptina se encuentra aumentada tanto
en los pacientes con SAHS como en los
asmáticos. Esta hormona, responsable
de inducir la sensación de saciedad, tie-
ne efectos pro-inflamatorios. En modelos
animales, su administración produce un
incremento tanto de la HRB como de
los niveles de IgE. Por otra parte, cuando
los niveles de leptina están disminuídos
se reduce notablemente la respuesta ven-
tilatoria a la hipercapnia, especialmente
durante el sueño, lo que podría agravar el
SAHS. La adiponectina, por el contrario,
está disminuída en los sujetos obesos. Sus
efectos son antiinflamatorios y también
reduce la HRB. En algunos estudios, al
iniciar un tratamiento con CPAP se ob-
serva una progresiva normalización de sus
niveles plasmáticos.
Mecanismos por los que el asma puede
empeorar el SAHS
1. Disminución del calibre de la vía aérea supe-
rior. Mediante tres posibles mecanismos:
• Inflamación de la mucosa de la VAS: causa-
da tanto por el asma como por la rinosi-
nusitis o el RGE. Y también por el propio
SAHS, debido al estrés mecánico repeti-
tivo secundario a las apneas. La patología
nasosinusal, a su vez, se ha relacionado
con la presencia de hiperrespuesta de la
vía aérea extratorácica, mientras que el
RGE puede verse agravado en ocasiones
por el propio asma o algunos de sus tra-
tamientos.
• Depósitos grasos en el espesor de la pared
faríngea: secundarios al incremento pon-
deral que puede acompañar al asma al li-
mitar la actividad física o, indirectamente,
como consecuencia de los efectos secun-
darios de los glucocorticoides sistémicos
empleados en pacientes corticodepen-
dientes.
• Broncoconstricción: se ha descrito una re-
ducción de la luz de faringe y glotis tras
la inhalación de metacolina o histamina,
posiblemente a través de un mecanismo
reflejo.
2. Obstrucción nasal-Rinitis: la rinosinusitis
y la poliposis nasal, muy frecuentes en los
pacientes con asma, pueden limitar el paso
del aire a través de las fosas nasales. Esa obs-
trucción nasal genera a su vez una presión
negativa en la VAS, que puede colapsarse,
causando o agravando las apneas obstruc-
tivas. Por otra parte, la insuficiencia nasal
también puede dificultar el tratamiento con
CPAP nasal. Cerrando el círculo, el propio
tratamiento con CPAP puede, por sí mis-
mo, agravar la obstrucción nasal.
3. Fragmentación y deprivación del sueño: como
se ha descrito anteriormente, ambas circuns-
tancias se asocian con frecuencia al asma y/o
la rinitis. Esas dos alteraciones del sueño,
especialmente la fragmentación, favorecen
la colapsabilidad de la VAS en sujetos sanos,
por lo que podrían aumentar el riesgo de
presentar apneas obstructivas.
4. Efectos secundarios de los glucocorticoides
sistémicos: tanto si su origen es endógeno

como si se administran como tratamiento
del asma, pueden generar un acúmulo de
depósitos de grasa en el espesor de la pared
faríngea, junto con una eventual miopatía
de los músculos dilatadores de la misma.
En ambos casos, la VAS sería más fácil-
mente colapsable y aumentaría el riesgo
de SAHS. Algunos estudios, de hecho,
han evidenciado una elevada prevalencia
de SAHS en asmáticos tratados con este-
roides sistémicos37.
Implicaciones clínicas y terapéuticas
de la relación asma – SAHS
Desde un punto de vista eminentemente
clínico, hay dos consecuencias de la asocia-
ción entre el asma y el SAHS que destacan
especialmente. En primer lugar, el papel que
juega el SAHS en el asma grave, favoreciendo
las exacerbaciones y dificultando el control de
la enfermedad37-42. En segundo lugar, debe se-
ñalarse la repercusión que el tratamiento del
asma/rinitis tiene en el SAHS. Y viceversa, ya
que tanto el empleo de CPAP como el trata-
miento higiénico-dietético del SAHS (pérdi-
da de peso, abandono del hábito tabáquico)
pueden influir directamente en la evolución
del asma.
El tratamiento del asma/rinitis puede reper-
cutir tanto positiva como negativamente en el
comportamiento del SAHS. Como se ha seña-
lado previamente, la utilización de glucocorti-
coides sistémicos puede favorecer el desarrollo
de apneas obstructivas al reducir el calibre de
la VAS y hacerla más fácilmente colapsable. Por
el contrario, cuando los esteroides se emplean
de forma tópica nasal, para el tratamiento de la
rinitis, la mejoría en la obstrucción nasal con-
diciona una favorable evolución del SAHS.
Este hecho también se produce con el uso de
otros fármacos, como los antagonistas de los
leucotrienos43.
En sentido opuesto, los tratamientos para
el SAHS también influyen en la evolución del
asma. Así, determinados procedimientos qui-
rúrgicos empleados en niños asmáticos con
Asma y trastornos del sueño 69
SAHS, como la adenoidectomía + amigdalec-
tomía, han mostrado una mejoría significati-
va en el control del asma41. Con respecto al
tratamiento con CPAP, no hay acuerdo sobre
los efectos que su uso puede tener sobre la
inflamación bronquial ni en la hiperrespues-
ta bronquial. Como puede apreciarse en la
tabla 2, los resultados de los estudios reali-
zados al respecto son francamente contradic-
torios. A pesar de ello, los trabajos que han
investigado la evolución clínica y funcional
del asma en pacientes con SAHS, tras iniciar
un tratamiento con CPAP, muestran siem-
pre algún tipo de mejoría de la enfermedad
(Tabla 2). Lamentablemente, el número de
estudios es escaso, incluyen pocos pacientes,
no disponen de un grupo control, suelen rea-
lizar seguimientos a corto plazo y no emplean
criterios homogéneos en la valoración de sus
resultados, lo que limita la consistencia de sus
conclusiones28,29,44-46. Sin embargo, algunas de
esas limitaciones se verán superadas próxima-
mente por varios proyectos de investigación
actualmente en marcha47-49. Uno de esos es-
tudios se ha desarrollado en nuestro medio,
auspiciado por el PII de Asma de la Sociedad
Española de Neumología y Cirugía Torácica.
Sus resultados hasta el momento50, empleando
los cuestionarios ACQ y mAQLQ, muestran
una significativa mejoría tanto en el control
del asma como en la calidad de vida de los
pacientes tras iniciar el tratamiento con CPAP
de un SAHS moderado-grave (Fig. 1).
En conclusión, la información procedente
de estudios clínicos y epidemiológicos coincide
en señalar que el asma y el SAHS se asocian con
frecuencia, se influyen mutuamente y compar-
ten factores de riesgo y mecanismos fisiopa-
tológicos comunes, que podrían ser responsa-
bles de la compleja relación que les une. Esa
asociación también parece tener implicaciones
terapéuticas relevantes, en ambos sentidos, lo
que debería permitirnos adecuar e incrementar
nuestro arsenal terapéutico a la hora de abor-
dar el tratamiento del asma y sus trastornos de
sueño asociados.
70 J. Serrano Pariente

TABLA 2. Efectos clínicos y en la función respiratoria del tratamiento con CPAP en sujetos asmáticos
sin SAHS, no asmáticos con SAHS y asmáticos con SAHS.

Año Autor Efectos favorables Efectos desfavorables

ASMA SIN SAHS

1991 Martin Sin cambios espirométricos.

Peor calidad del sueño.

1995 Lin HC Mejoría en HRB (aumento de PD20FEV1)

2013 Busk Mejoría en HRB (aumento de PC20FEV1)

SAHS SIN ASMA

1995 Lin CC Mejoría en HRB (aumento de PD20)

1997 Thalhofer Empeoramiento de la HRB (reducción

de la PD20)

2007 Devouassoux Empeoramiento de la HRB (positiva

en mayor porcentaje de paciente).
Sin cambios en inflamación bronquial
(FeNO, neutrofilia en esputo).

2009 Korczynski Empeoramiento de la HRB (reducción

del log PC20M)

Duración Mejoría Mejoría

Año Autor Nº CPAP IMC IAH clinica funcional

ASMA Y SAHS

Sí (diurna y
1988 Chan 9 2 semanas 29,4 (3,5) 24,4 (18,7) Sí (FEM)
nocturna)

Sí (nocturna,
1988 Guilleminault 10 6-9 meses 31,1 (4,6) 51 (13)
RGE)

2003 Bonay 15 17 (8) meses 39 (7) 47 (27) PaO2 y PaCO2

2005 Ciftci 16 2 meses 34,4 (6,1) 44,3 (50,8) Sí (nocturna) No

Sí (AQLQ y
2007 Lafond 20 6 semanas 37 (9) 48 (24) No
QSQ)

Valores expresados como media (desviación estándar).

AQLQ: Asthma Quality of Life Questionnaire; CPAP: continuous positive airways pressure; FEM: flujo espiratorio máximo;
FeNO: fracción espirada de óxido nítrico; HRB: hiperrespuesta bronquial; IMC: índice de masa corporal; IAH: índice de
apneas-hipopneas; logPC20M: logaritmo de la concentración de metacolina que produjo un descenso del 20% en el
volumen espiratorio forzado en el primer segundo; PD20FEV1: dosis de metacolina que produjo un descenso del 20% en
el volumen espiratorio forzado en el primer segundo; QSQ: Quebec Sleep Questionnaire; RGE: reflujo gastroesofágico;
SAHS: síndrome de apneas-hipopneas del sueño.

Control del asma (ACQ) (n = 80)
100%
28,8%
80% 42,5%
60% 26,2%
23,8%
40%
45,0%
20% 33,7%
0%
1ª visita 3 meses con CPAP 6 meses con CPAP
ACQ: Asthma Control Questionnaire; CPAP: continuous positive airways pressure
FIGURA 1. Evolución en el control del asma tras iniciar tratamiento del SAHS con CPAP. Resultados preliminares
del estudio CPASMA50.
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30,0% Asma controlada (ACQ ≤ 0,75)
25,0%
p = 0,027
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 Asma, osteopenia y fracturas
A. Padilla Galo, C. Olveira Fuster, J.J. Cebrián Gallardo
INTRODUCCIÓN
La osteoporosis, según la definición consen-
suada en 20011, es un trastorno del esqueleto
caracterizado por una pérdida de masa ósea y
alteración de la resistencia, que predispone a
un mayor riesgo de fracturas. La resistencia del
hueso refleja principalmente la integración de
la densidad y la calidad ósea. La desminerali-
zación incluye la osteopenia y la osteoporosis.
La osteopenia es mucho más frecuente que la
osteoporosis y constituye para muchos autores
un marcador para el riesgo de fracturas2. La
herramienta validada y aceptada internacional-
mente para la valoración de la densidad mineral
ósea (DMO) es la densitometría ósea por ab-
sorciometría de doble haz de rayos X (DXA).
El diagnóstico de osteoporosis se realiza, se-
gún el criterio de la OMS3, cuando mediante
la densitometría ósea se detecta una DMO >
2,5 desviaciones estándar de la población joven
sana (T-score < -2,5), considerándose osteope-
nia entre 1 y 2,5 desviaciones estándar (T-score
entre -1 y -2,5).
La relación entre la enfermedad pulmonar
obstructiva y la osteoporosis es complicada,
ya que comparten factores de riesgo comunes,
como pueden ser el uso de corticoides, taba-
quismo, sedentarismo o desnutrición. Hay
estudios que, al no encontrar diferencias en
la DMO entre asmáticos con diferentes tra-
tamientos (corticoides inhalados [CI] vs bron-
codilatadores), insinúan que el asma podría ser
7
un factor independiente para el desarrollo de
osteoporosis4 y que la presencia de asma podría
ser un factor de riesgo para la identificación
de pacientes con osteoporosis5. Sin embargo, sí
parece más clara la presencia de osteoporosis y
otras enfermedades pulmonares como la EPOC
en fases terminales o la fibrosis quística6,7.
Que los corticoides producen osteoporosis
se conoce desde 1932, cuando Cushing8 des-
cribió un caso de pérdida ósea y fracturas en
un paciente con hiperplasia suprarrenal debida
a adenoma hipofisario productor de hormona
adrenocorticotropa. Aproximadamente entre
el 30-50% de los sujetos que toman de forma
mantenida corticoides sistémicos tienen osteo-
porosis9. El mayor riesgo de fractura en estos
sujetos se produce en los primeros 3 meses del
inicio del tratamiento10.
Diferentes estudios poblacionales han regis-
trado una prevalencia del consumo de corticoi-
des entre el 0,511 y el 0,9%12. Este porcentaje
aumenta con la edad: así, el 1,4% de la pobla-
ción mayor de 55 años ha tomado corticoides
durante al menos 3 meses en su vida. Un recien-
te estudio en Reino Unido13, que abarcaba una
población de 4,5 millones de adultos, demostró
un aumento del 30% del consumo de corti-
coides orales (CO) en los últimos 20 años. Sin
embargo, se encontró un descenso del uso de
este tratamiento en pacientes con asma, EPOC
o enfermedad de Crohn, y un aumento en artri-
tis reumatoide y polimialgia reumática. Debido
al amplio uso de estos fármacos, la osteoporosis
producida por los corticoides es la causa iatro-
75
76 A. Padilla Galo, C. Olveira Fuster, J.J. Cebrián Gallardo
génica más frecuente de osteoporosis y también
es la forma más habitual de osteoporosis secun-
daria14. Además, es importante resaltar que las
fracturas secundarias a osteoporosis empeoran
la calidad de vida y aumentan la morbilidad,
la mortalidad y el gasto sanitario15, constitu-
yendo, por lo tanto, un problema sanitario de
gran magnitud.
Por otro lado, los CI son el tratamiento de
primera línea del asma bronquial persistente.
En las últimas décadas se ha producido un claro
aumento de la prescripción de CI en estos pa-
cientes, debido a las recomendaciones y segui-
miento de las principales guías sobre el manejo
del asma16,17. Sin embargo, el uso de CO en
los pacientes con asma ha quedado relegado
en forma de ciclos intermitentes en las agudi-
zaciones y de mantenimiento en los escalones
terapéuticos más altos (escalones 516 y 617).
FISIOPATOLOGÍA DE LA
OSTEOPOROSIS INDUCIDA
POR CORTICOIDES (OIC)18
El mecanismo de producción de la OIC
es desconocido, aunque parece ser diferente al
de la osteoporosis posmenopáusica. La pérdi-
da de masa ósea se produce, sobre todo, en el
hueso trabecular, donde alcanza hasta un 30%
en algunos estudios, y en los primeros meses
después del inicio del tratamiento. Los cambios
más importantes observados en la OIC son una
disminución de la actividad osteoblástica, que
se traduce en una disminución de la síntesis de
la matriz ósea, y una disminución de la vida me-
dia de los osteoblastos. Parece también existir
un incremento en la resorción ósea, aunque se
desconoce hasta qué punto estos cambios refle-
jan la acción de los corticoides sobre el hueso
o se deben a la enfermedad de base, ya que en
otros estudios los resultados son contradicto-
rios. Otros factores relacionados son de tipo
hormonal; los corticoides pueden producir un
hiperparatiroidismo, bien secundario, inducido
por el descenso de la absorción intestinal de
calcio y la mayor eliminación urinaria o bien
por efecto directo de los corticoides sobre la
secreción de hormona paratiroidea (PTH) a
nivel glandular. Los esteroides sexuales, que
intervienen en el remodelado óseo, pueden
verse alterados por el tratamiento con corti-
coides, con descenso dosis-dependiente de la
testosterona sérica, por alteración en la secre-
ción de la hormona hipotalámica liberadora
de gonadotropina, por efecto directo sobre la
producción de testosterona por los testículos o
por supresión suprarrenal.
FACTORES QUE INFLUYEN
EN LA SUSCEPTIBILIDAD A OIC18
Hay una serie de factores que determinan la
gran variabilidad individual tanto en los efectos
terapéuticos como en los efectos adversos de
los corticoides. Como veremos más adelante,
la dosis de corticoides constituye el factor de
riesgo más importante para las fracturas en la
OIC. Sin embargo, aunque existe esta relación
entre la dosis acumulada y la pérdida ósea, no
es posible predecir actualmente la intensidad
de ésta en un individuo concreto, debido a la
susceptibilidad individual, que puede depen-
der de factores genéticos, sensibilidad tisular,
alteraciones del sistema inmune y variaciones
en el receptor de glucocorticoides.
ESTUDIOS EN ASMA
SOBRE OSTEOPOROSIS
INDUCIDA POR CORTICOIDES
Estudios con corticoides orales a largo
plazo
Adinoff y Hollister9 demostraron en sendos
estudios (uno prospectivo y otro retrospectivo)
con pacientes asmáticos que tomaban CO de
forma mantenida (≥1 año con una dosis mí-

nima de prednisona de 15 mg/día) que existe
una correlación positiva entre el consumo de
corticoides orales y la presencia de fracturas.
Así, en la cohorte retrospectiva, el 11% de los
pacientes asmáticos que tomaban CO presen-
taron fracturas vertebrales o costales durante el
curso del tratamiento, mientras que el grupo de
asmáticos sin tratamiento no desarrolló frac-
turas. Sin embargo, en la cohorte prospectiva,
en el 42% de los pacientes asmáticos con uso
de CO crónicos se objetivaron fracturas óseas
frente a otro grupo de asmáticos no tratados y
ajustados por edad, sexo y severidad del asma,
que no presentaron fracturas. Por otro lado, un
estudio retrospectivo19 valoró la incidencia de
pérdida ósea en pacientes asmáticos varones,
con dosis acumuladas de 4-41 g de prednisona
o equivalente, durante 1-15 años y se observó
que el 50% presentaban osteopenia. Posterior-
mente, han aparecido múltiples estudios en
la literatura, con similares resultados. Así, en
2003 se publicó un trabajo de casos y contro-
les20 en población danesa, donde se encontró
un riesgo aumentado de fractura de cadera en
los sujetos que consumían corticoides y con un
riesgo incremental dosis-dependiente. Además,
en 2002 se publicó un metaanálisis21 sobre la
osteoporosis y el uso de corticoides orales, que
concluía que dosis de 5 mg de prednisolona oral
(o equivalente) al día estaban relacionadas con
un aumento del riesgo de fracturas. Sin embar-
go, otros estudios registran aumento del riesgo
con dosis de tan solo 2,5 mg de prednisolona
al día22. Otros estudios sugieren que los ciclos
frecuentes de corticoides sistémicos disminuyen
la DMO23,24 y aumentan el riesgo de fracturas5.
Tras los estudios de los últimos años, se pue-
de concluir que se han descrito incrementos de
riesgo de fracturas vertebrales a partir de 2,5
mg de prednisona al día o dosis equivalentes
de otros glucocorticoides. Hay un gradiente de
riesgo-dosis con valores en torno a 2-3, para
dosis de entre 2,5 y 7,5 mg/día, y superiores a
3 para dosis mayores21,25. El riesgo de fractu-
ras no vertebrales aumenta a partir de 7,5 mg/
día, y lo hace exponencialmente con dosis de
Asma, osteopenia y fracturas 77
20 mg/día de prednisona o equivalente21,25. El
riesgo de fractura comienza a aumentar en los
3 primeros meses de iniciarse el tratamiento
con corticoides, llega a su nivel máximo a los
6 meses y, aunque disminuye tras la suspen-
sión del mismo, no vuelve al nivel basal, in-
dependientemente de la dosis acumulada10. El
consumo en gramos/año es más predictivo de
efectos adversos que la dosis diaria, y las dosis
acumuladas mayores de 30 g/año de prednisona
se asocian en un 78% de los casos a OIC y, en
más de la mitad de los casos, a fracturas18.
Estudios con corticoides inhalados a
largo plazo
Los CI tienen una menor biodisponibilidad
que los CO, por lo que los efectos adversos son
menos graves que los de los CO. El riesgo del
paciente a que sufra reacciones adversas depen-
de de la dosis y tipo de CI, del sistema de in-
halación, de diferencias interindividuales en la
respuesta a los corticoides y de comorbilidades
como tabaquismo, edad, sexo, dieta y nivel de
actividad. Sin embargo, parece que altas dosis
de CI durante periodos prolongados pueden
aumentar la incidencia de osteopenia26.
Existen múltiples estudios sobre el efecto de
los CI en la DMO, con resultados muy dispa-
res. Wong y cols.27, en un estudio retrospectivo
valoraron si los CI afectaban la DMO, teniendo
en cuenta factores de confusión como la activi-
dad física y el uso de corticoides sistémicos. Se
incluyeron 196 sujetos que tomaban a diario
dipropionato de beclometasona, budesonida o
propionato de fluticasona, y se encontró una
asociación negativa entre las dosis acumuladas
de CI y todas las medidas de DMO (columna
lumbar, cuello del fémur, trocánter y triángulo
de Ward). En un estudio prospectivo de 2 años
de duración28, se aleatorizaban a los pacientes
con asma leve en tres brazos de tratamiento:
dipropionato de beclometasona, budesonida y
tratamiento sin corticoides. Se objetivó que la
dosis media de CI se correlacionaba con un
descenso de DMO en la columna lumbar a los
24 meses; sin embargo, los sujetos que toma-
78 A. Padilla Galo, C. Olveira Fuster, J.J. Cebrián Gallardo
ban dosis bajas de CI (< 500 µg/día) tuvieron
cambios en la DMO sin relevancia clínica. Ade-
más, un metaanálisis29 que incluía 5 estudios
de casos-controles, con 43.783 pacientes que
recibían CI y 259.936 controles, se encontró
un 12% más de fracturas por cada 1.000 µg/
día de aumento de dosis de dipropionato de
beclometasona o equivalente.
Sin embargo, una revisión sistemática Co-
chrane30 sobre el efecto de los CI en la DMO en
pacientes con asma y con enfermedad pulmonar
obstructiva leve, que incluía 7 estudios, no en-
contró evidencia de aumento de riesgo de frac-
turas o disminución de la DMO, tras 2-3 años
de tratamiento. Por otro lado, un gran estudio
retrospectivo de cohortes4 evalúa el efecto de los
CI sobre el riesgo de fracturas. Este trabajo in-
cluía 170.818 sujetos que tomaban CI, 170.818
controles y 108.786 pacientes que solo tomaban
broncodilatador de larga duración (LABA). La
OR para fractura no-vertebral, cadera y vertebral
entre el grupo que tomaba CI y los controles
fue 1,15, 1,22 y 1,51, respectivamente. Sin
embargo, no se encontraron diferencias entre
los que tomaban CI y los que tomaban LABA.
Los autores sugieren que el riesgo aumentado
de fracturas podría deberse a la enfermedad res-
piratoria de base más que al uso de CI.
Encontramos otros estudios en pacientes
que toman CI a altas dosis durante un año
con resultados dispares: no diferencias en la
DMO31 frente a una disminución significativa
de la DMO en el grupo que toma CI32. Ade-
más, hay otros estudios que sugieren que los CI
pueden afectar más a determinadas poblaciones,
como mujeres asmáticas postmenopáusicas33,
por lo que se debería prestar especial atención
a este grupo para el diagnóstico y prevención.
Como vemos, existen resultados contradic-
torios sobre los efectos de los CI en la DMO,
aunque parece que existe una tendencia a la
disminución de la DMO y aumento del riesgo
de fractura en pacientes en tratamiento con CI
a dosis altas a largo plazo10.
Hay pocos estudios que examinen el efecto
de la combinación de LABA y CI sobre el me-
tabolismo óseo. Pasaoglu y cols.34 investigaron
el riesgo de osteoporosis en pacientes con asma
que tomaban combinación de LABA+CI y lo
compararon con sujetos que tomaban CI en
monoterapia durante un año. En este estudio
no se encontraron diferencias en la DMO, me-
dida mediante DXA, entre los dos grupos.
Resultados en niños
Los datos sobre la prevalencia de osteopo-
rosis producida por corticoides en niños son
limitados. La incidencia de fracturas vertebrales
en niños con enfermedades autoinmunes trata-
dos con corticoides sistémicos es del 6% tras un
año de tratamiento35. En la edad pediátrica, la
experiencia sobre el efecto de los esteroides en
el metabolismo óseo es más limitada y no con-
cluyente. Así, encontramos estudios donde no
se objetiva disminución de la DMO en niños
asmáticos tratados con CI36,37, incluso durante
varios años, mientras que en otros estudios sí se
ha apreciado un descenso38,39. La relación entre
los CO y la disminución de la DMO tampoco
es tan clara en los niños como en los adultos.
Así, en un estudio con niños con asma grave40,
se objetivó que el riesgo de osteopenia era más
alto en los que toman >10 mg de prednisona/
día. Mientras que otros estudios transversales
no encuentran diferencias en el uso de ciclos
de corticoides41.
DIAGNÓSTICO
Se debe realizar una valoración del riesgo
de fractura en todos los pacientes que inician
tratamiento con corticoides orales que se espera
que se prolongue al menos 3 meses, indepen-
dientemente de la dosis42.
Evaluación clínica18
La historia clínica y la exploración física
pueden mostrarnos hallazgos relacionados con
la presencia de fracturas vertebrales (cifosis,
disminución del cociente talla/envergadura,

TABLA 1. Factores de riesgo para osteoporosis
inducida por corticoides10.
Edad (> 60 años)
Índice de masa corporal < 24 kg/m2
Enfermedad de base (artritis reumatoide, polimialgia
reumática, enfermedad pumonar crónica y trasplante)
Fracturas previas, tabaquismo, alcoholismo, caídas
frecuentes, historia familiar de fractura de cadera
Genotipo receptor de glucocorticoides
Expresión aumentada 11β-HSD1
Uso de corticoides a altas dosis (dosis actuales o
acumuladas; larga duración del tratamiento)
Baja densidad mineral ósea
etc.) o factores de riesgo de sufrir osteoporosis
(Tabla 1), por lo que siempre se debe interrogar
al paciente sobre los estilos de vida relaciona-
dos con la enfermedad: ingestión habitual de
calcio, actividad física, toma de fármacos con
capacidad para afectar al hueso (tratamiento
con corticoides: dosis diaria, dosis acumulada,
tiempo estimado de tratamiento acumulado y/o
futuro, y tipo de esteroide), historia ginecológi-
ca (menopausia precoz, periodos amenorreicos),
hábitos tóxicos como el tabaco y el abuso de
alcohol, historia de fracturas familiares y perso-
nales previas y, finalmente, historia sobre caídas
recientes.
Densitometría ósea
La DXA constituye el patrón oro para
evaluar la DMO. Sin embargo, los criterios
diagnósticos densitométricos establecidos por
la OMS3 para la osteoporosis postmenopáu-
sica no pueden ser aplicados a los pacientes
tratados con esteroides, ya que éstos parecen
sufrir fracturas con valores de DMO más al-
tos que en la osteoporosis postmenopáusica43.
El primer estudio longitudinal para estimar la
incidencia de fracturas vertebrales en pacientes
que recibían CO fue el efectuado por Van Staa
y cols.44. En él se comprobó que la incidencia
Asma, osteopenia y fracturas 79
de fractura era mayor en los pacientes que to-
maban corticoides con cualquier valor dado de
DMO. Por ello, se ha sugerido utilizar valores
más elevados de puntuación T para comenzar
el tratamiento preventivo en pacientes que van
a tomar corticoides a largo plazo. Aunque no
hay un consenso al respecto, varios autores su-
gieren elevar el umbral para comenzar a apli-
car medidas farmacológicas preventivas a una
puntuación T entre -1 y -1,5. Aunque en los
estudios la mayor parte de pacientes han sido
mujeres posmenopáusicas, en algunos se han
incluido varones y mujeres premenopáusicas45,
objetivando que en varones con corticoides el
riesgo de fractura está incrementado y no así
en las mujeres premenopáusicas, pero con los
datos publicados no se puede establecer en
qué tramos de edad en los varones existe más
riesgo de fractura, ni si dicho riesgo se modi-
fica con la dosis acumulada o por la duración
del tratamiento. La DXA es también útil en
el seguimiento del impacto sobre el esqueleto
de un tratamiento oral con corticoides tras un
período superior a tres meses. El intervalo entre
las mediciones de seguimiento queda supedita-
do al error de reproducibilidad de los sistemas
de medición y a la magnitud de las pérdidas18
pero algunas guías recomiendan su realización
de forma anual durante los 2 primeros años,
aunque advierten que este intervalo debe ajus-
tarse en función de los resultados previos de la
DMO y la dosis de esteroides42.
Se recomienda la valoración de la DMO
en todos los pacientes que inicien tratamiento
con corticoides orales y en aquellos que lleven
al menos 3 meses y que no realizaron el estudio
en su situación basal42.
Ultrasonidos18
Existen algunos estudios efectuados con
ultrasonidos (QUS) en OIC y todos ellos en-
cuentran un descenso de los parámetros QUS
en pacientes tratados con corticoides. No exis-
te, sin embargo, un criterio unánime a la hora
de establecer un punto de corte para iniciar la
intervención terapéutica.
80 A. Padilla Galo, C. Olveira Fuster, J.J. Cebrián Gallardo
Determinación del índice FRAX
El índice FRAX (http://www.shef.
ac.uk?FRAX) es una herramienta desarrolla-
da por la OMS para estimar el riesgo absoluto
de fractura a los 10 años, usando la DMO del
cuello del fémur y factores de riesgo como taba-
quismo, alcoholismo, consumo de corticoides
orales… Su estimación no es útil cuando la indi-
cación de la intervención terapéutica está clara42
(en pacientes de alto riesgo). Por otro lado, el
índice FRAX no está validado en menores de 40
años y no se recomienda su uso en mujeres pre-
menopáusicas y en varones menores de 50 años.
Pruebas complementarias
Cuando exista la sospecha de osteoporo-
sis las siguientes pruebas pueden ayudar en el
diagnóstico:
• Analítica general y pruebas analíticas op-
cionales relacionadas con el metabolismo
óseo: calciuria de 24 horas, PTH intacta,
25(OH) vitamina D, TSH. – Optimizar la adherencia terapéutica.
• Radiología lateral de columna dorsal centrada
en D8 y columna lumbar centrada en L218,
que nos puede dar información sobre fractu-
ras nuevas o previas. La detección de fracturas
previas por fragilidad es crucial en la valora-
ción del riesgo de fractura. La radiografía de
columna no se debe realizar de rutina pero sí
está indicada en pacientes con una pérdida de
altura ≥ 4 cm con respecto a la altura registra-
da a los 20 años de edad, o ≥ 2 cm durante el
seguimiento o dolor de espalda42.
• Marcadores séricos de remodelado óseo: no
existen evidencias convincentes de que estos
marcadores sean útiles en la OIC, por lo
que no se recomienda el uso de estos bio-
marcadores para la predicción del riesgo de
fractura42.
PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO
La prevención primaria está dirigida a evitar
la pérdida de masa ósea que se produce tras
el inicio de la terapia esteroidea e, idealmen-
te, debería evitar la aparición de fracturas. La
prevención secundaria se realiza en pacientes
que llevan tiempo con corticoides y que ya han
tenido pérdida de masa ósea y quizás incluso
fracturas. En la tabla 2 se resumen las reco-
mendaciones en prevención y tratamiento de
las principales guías.
Medidas generales de prevención
• Ejercicio físico de acuerdo con la capacidad
funcional del paciente (caminar 30-60 mi-
nutos/día), para prevenir la pérdida ósea y
la atrofia muscular.
• Abandono de tabaquismo y consumo mo-
derado de alcohol.
• Medidas para prevenir caídas.
• Medidas para minimizar los efectos adversos
sistémicos de los corticoides:
– Disminuir lo antes posible a la mínima
dosis que mantenga el control.
– Usar sistemas de cartucho presurizado con
cámaras de inhalación.
– Realización de enjuagues bucales tras el
uso de CI.
– Interacciones medicamentosas: fármacos
con potente acción inhibidora sobre el ci-
tocromo p450 3A4, como claritromicina,
itraconazol o ritonavir, pueden aumentar
los efectos sistémicos de los CI, por lo que
deberían usarse con precaución en sujetos
que tomen dosis altas de CI.
Candidatos al tratamiento farmacológico
en la prevención de la OIC
Los pacientes con alto riesgo de fractura son
los más beneficiados. Se debe seleccionar a los
candidatos mediante la medición de la DMO y
la presencia de factores de riesgo. Cuando está
indicado el tratamiento farmacológico, la inter-
vención terapéutica debe iniciarse tan pronto
como sea posible, idealmente desde el inicio
de la terapia esteroidea si se sospecha que el
tratamiento con corticoides va a durar más de 3
meses. Los principales fármacos recomendados
 Asma, osteopenia y fracturas 81

TABLA 2. Guías para el manejo de la osteoporosis inducida por corticoides14.

National Royal College

American College Osteoporosis of Physicians Belgian
Variable of Rheumatology Foundation of London Bone Club

Dosis y duración ≥ 7,5 mg/día al ≥ 5 mg/día Cualquier dosis de ≥ 9,3 mg/día

del tratamiento menos 3 meses, pero durante al menos corticoides orales durante al
corticoideo los pacientes con alto 3 meses durante al menos 3 menos
que requiere riesgo de fractura meses en pacientes 3 meses
intervención requieren tratamiento ≥ 65 años y aquellos
farmacológica farmacológico con con una fractura
cualquier dosis o previa por fragilidad
duración

Valores de DMO Límite basado en T-score, -2,5, T-score -1,5 T-score -1 a

para la intervención el FRAX junto con menos en los -1,5
terapéutica si la ‘dosis más alta pacientes con alto
dosis y la duración diaria o acumulada, riesgo según un
están en el límite uso intravenoso y modelo de FRAX
descenso de la DMO’ modificado

Recomendación de Sí Sí Sí Sí
medir anualmente
la DMO

Recomendación Sí Sí Sí Sí
de tratamiento
farmacológico por
fracturas previas

Calcio y vitamina D 1.200-1.500 mg/día 1.200 mg/día Solo en pacientes Para todos
de calcio y 800-1.000 de calcio y 2.000 con baja ingesta de los pacientes
UI/día en todos los UI/día de vitamina calcio (menos de 1
pacientes** D en todos los g/día) o deficiencia
pacientes** de vitamina D**

Intervención Bifosfonatos; PTH Bifosfonatos; Bifosfonatos como Bifosfonatos

terapéutica solo para pacientes PTH solo para primera línea,
de alto riesgo pacientes de alto seguidos de PTH
riesgo
*Las dosis de corticoides se dan en prednisona o equivalente. **La ingesta recomendada de calcio se refiere a dieta y
suplementos.

para la intervención terapéutica se detallan en Calcio y vitamina D

la tabla 3.
La decisión de iniciar tratamiento farmaco-
lógico debería basarse en tres factores:
• Mujeres postmenopáusicas o varones ma-
yores de 50 años.
• Dosis de corticoides que se van a utilizar.
• Riesgo de fractura calculado por el índice
FRAX.
Los corticoides producen un balance ne-
gativo de calcio al disminuir su absorción in-
testinal y aumentar su excreción urinaria. Por
ello, administrar aportes de calcio puede ate-
nuar la pérdida ósea en pacientes que toman
corticoides. De acuerdo con las recomendacio-
nes sobre osteoporosis de la ACR (American
College of Rheumatology)46, los pacientes que
82 A. Padilla Galo, C. Olveira Fuster, J.J. Cebrián Gallardo
TABLA 3. Fármacos recomendados en la OIC10.
Fármaco Dosis/Vía
Alendronato 70 mg vía oral (vo)
semanalmente
Risedronato 35 mg vo semanalmente,
150 mg vo mensualmente
Ácido zoledrónico 5 mg/año intravenoso
Teriparatide 20 µg/día subcutáneo
toman corticoides (cualquier dosis) al menos
durante 3 meses, deben tomar 1.200 mg/día de
calcio y 800 unidades internacionales (UI)/día
de vitamina D aportados en la dieta o mediante
suplementos.
Bifosfonatos
Para los varones y las mujeres postmeno-
páusicas, los bifosfonatos (fundamentalmente
alendronato o risedronato) son la primera línea
de tratamiento y prevención de la OIC. El alen-
dronato es el que cuenta con mayor evidencia.
Antes de iniciar el tratamiento con bifosfonatos,
se debe estimar el aclaramiento de creatinina
con la fórmula de Kokroft-Gault; cuando esté
por debajo de 30 ml/mn, debe reducirse la dosis
al 50% o duplicarse el intervalo entre dosis. El
ácido zoledrónico (intravenoso) es una alterna-
tiva cuando los anteriores no son bien tolerados.
Hormona paratiroidea (PTH)
La teriparatida generalmente no se utiliza
como primera línea de tratamiento o preven-
ción de la OIC, debido a su coste, administra-
ción intravenosa y a la disponibilidad de otros
tratamientos. Sin embargo, se aconseja su uso
para el tratamiento de la OIC en los varones y
mujeres postmenopáusicas con:
• Osteoporosis grave (T-score ≤ -3,5 en au-
sencia de fracturas; T-score ≤ -2,5 con frac-
turas por fragilidad) previo al inicio de los
corticoides.
Efectos adversos
Dispepsia, dolor abdominal, dolores
musculoesqueléticos
Rash, dolor abdominal, dispepsia, diarrea, artralgias
Síndrome catarral en los 3 días tras la administración,
hipotensión, náuseas, vómitos, dolor abdominal
Hipercalcemia, náuseas, rinitis, artralgias
• Osteoporosis (T-score < -2,5) y con intole-
rancia a los bifosfonatos orales e intraveno-
sos o con contraindicaciones relativas a ellos
(acalasia, esclerodermia esofágica, etc.).
• Fallo de otros tratamientos previos.
Tratamiento para mujeres
postmenopáusicas y varones ≥ 50 años
Los distintos grupos de trabajo en OIC
presentan diferentes criterios para valorar el
riesgo y cuándo iniciar el tratamiento (ve tabla
2). Así, en este grupo de pacientes, la ACR46
clasifica el bajo riesgo en FRAX < 10%, mo-
derado 10-20% y alto > 20% o T-score < 2,5;
y sus recomendaciones de tratamiento pueden
verse en la tabla 4. Por otro lado, el grupo de
trabajo francés, que tiene el documento más
actual hasta la fecha42, incluye dentro del grupo
de alto riesgo a las mujeres postmenopáusicas y
varones ≥ 50 años, y por tanto con indicación
de intervención terapéutica:
• Fractura por fragilidad después de los 50
años.
• T-score ≤ -2,5 en columna lumbar y/o fé-
mur.
• Edad ≥ 70 años, ya que en este grupo el
índice FRAX es similar en los que inician
tratamiento con corticoides y los que tienen
fracturas previas.
• Tratamiento prolongado con dosis altas de
corticoides (≥ 7,5 mg/día de prednisona o
dosis equivalente durante al menos 3 meses).
 Asma, osteopenia y fracturas 83

TABLA 4. Recomendaciones farmacológicas en mujeres postmenopáusicas y varones ≥ 50 años que

inician tratamiento esteroideo con una previsión de duración ≥ 3 meses o tratamiento instaurado al
menos hace 3 meses46.

Recomendaciones Grado de recomendación

PACIENTES DE BAJO RIESGO

– Alendronato si toma prednisona ≥ 7,5 mg/día o A

– Risedronato si toma prednisona ≥ 7,5 mg/día o A
– Ácido zoledrónico si toma prednisona ≥ 7,5 mg/día B

PACIENTES DE MODERADO RIESGO

– Alendronato para cualquier dosis de corticoides o A

– Risedronato para cualquier dosis de corticoides o A
– Ácido zoledrónico si toma prednisona ≥ 7,5 mg/día B

PACIENTES DE ALTO RIESGO*

– Alendronato o A
– Risedronato o A
– Ácido zoledrónico o B
– PTH si toma prednisona ≥ 7,5 mg/día** B
*Cualquier dosis o duración de los corticoides que justifique el inicio de la intervención terapéutica en pacientes de alto
riesgo. **Dosis ≥ 5 mg/día de prednisona con una duración ≤ 1 mes o para cualquier dosis durante > 1 mes.

Según este grupo de trabajo42, en todas las
otras situaciones que no se incluyen en los cri-
terios anteriores, se deben tomar las decisiones
terapéuticas en función del índice FRAX y la
dosis de corticoides. Además, si a lo largo del
seguimiento del paciente se produce una pérdi-
da ósea (cambios ≥ 0,03 g/cm2) se podría iniciar
la intervención terapéutica42.
Tratamiento para mujeres
premenopáusicas y varones menores
de 50 años
En estos sujetos el riesgo de fractura es me-
nor y las decisiones terapéuticas son más com-
plicadas debido a los escasos datos disponibles
y al riesgo de los bifosfonatos sobre el feto. De
hecho, se debe advertir a las pacientes de que
deben evitar el embarazo durante el tratamien-
to y 6 meses después de su interrupción42. Sin
embargo, la ACR46 recomienda el tratamiento
en los pacientes que tienen una fractura por
fragilidad previa, ya que esto los clasifica en alto
riesgo para nuevas fracturas (Tabla 5).
Duración del tratamiento
La experiencia clínica sobre la duración
del tratamiento farmacológico en la OIC es de
2 años para los bifosfonatos y 36 meses para
PTH. Pero las principales guías recomiendan18
que el tratamiento debe realizarse mientras se
mantengan los corticoides, aunque debería rea-
lizarse una reevaluación caso por caso cada 2
años42.
CONCLUSIONES
Por ello, en los pacientes con asma debe-
mos tener presente el diagnóstico, prevención
84 A. Padilla Galo, C. Olveira Fuster, J.J. Cebrián Gallardo
TABLA 5. Recomendaciones farmacológicas en mujeres premenopáusicas y varones menores de 50
años, con fractura previa por fragilidad46.
Recomendaciones
1-3 MESES CON CORTICOIDES ORALES
Sin posibilidades de embarazo
– Alendronato si toma prednisona ≥ 5 mg/día o
– Risedronato si toma prednisona ≥ 5 mg/día o
– Ácido zoledrónico si toma prednisona ≥ 7,5 mg/día
Con posibilidades de embarazo: No existen suficientes datos disponibles
para hacer una recomendación
≥ 3 MESES CON CORTICOIDES ORALES
Sin posibilidades de embarazo
– Alendronato para cualquier dosis de corticoides o
– Risedronato para cualquier dosis de corticoides o
– Ácido zoledrónico para cualquier dosis de corticoides o
– PTH para cualquier dosis de corticoides
Con posibilidades de embarazo
– Alendronato si toma prednisona ≥ 7,5 mg/día o
– Risedronato si toma prednisona ≥ 7,5 mg/día o
– PTH si toma prednisona ≥ 7,5 mg/día
y tratamiento de la OIC. El reconocimiento de
este problema y la actuación precoz son funda-
mentales, debido a las consecuencias deletéreas
de los corticoides sobre el hueso.
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 Asma y comorbilidades digestivas
A. de Diego Damia, S. Fabregat Nebot
INTRODUCCIÓN
La asociación de enfermedades del tracto
digestivo con el asma bronquial es relativa-
mente frecuente. La razón es fácil de entender
si tenemos en cuenta el origen embriológico
común que comparten las vías aéreas y el tubo
digestivo. Es conocido que a partir de la tercera
semana embrionaria tiene lugar la formación
del divertículo respiratorio, a partir de una eva-
ginación endodérmica del intestino anterior.
Este origen común del esófago y el árbol bron-
quial, que comparten inervación autónoma y
localización dentro de la caja torácica, justifica
la mayoría de estas asociaciones.
Además, su localización abierta al exterior y
su relación con el medio ambiente externo, hace
que existan múltiples mecanismos de defensa
inmunológicos comunes en ambos sistemas,
digestivo y respiratorio.
En el presente capítulo analizamos las enfer-
medades digestivas que con mayor frecuencia se
han descrito en pacientes asmáticos.
1. Enfermedades asociadas al reflujo gastroeso-
fágico.
2. Esofagitis y gastritis eosinofílica.
3. Úlcera gastroduodenal asociada a infección
por Helicobacter pylori.
4. Enfermedad inflamatoria intestinal.
8
ENFERMEDADES POR
REFLUJO GASTROESOFÁGICO
Las manifestaciones extraesofágicas más fre-
cuentes del reflujo gastroesofágico patológico
tienen lugar en la vía aérea. La tos crónica, el
asma y la laringitis son, sin duda, las más im-
portantes. La prevalencia de enfermedad por
reflujo gastroesofágico (ERGE) en la población
general es muy alta y varía en función de los
criterios y técnicas utilizadas para su diagnós-
tico. En pacientes con asma los índices son
también amplios, oscilando entre un 30-90%
según las series ya clásicas, tanto si se utiliza
como procedimiento diagnóstico la pHmetría
o los cuestionarios de síntomas1-5. De forma
similar, la prevalencia del asma en pacientes
con ERGE ya diagnosticada es superior a lo que
cabría esperar en la población general, un 4,6%
frente a un 3,9%6. En una revisión sistemática
de los estudios publicados, Havemann y cols.6
describen que la prevalencia media de síntomas
de reflujo en el grupo de pacientes con asma
fue del 59,2% frente al 38% en la población
general, es más, en el grupo de sujetos asmáti-
cos, a los cuales se les hizo pHmetría o endos-
copia, la prevalencia de reflujo patológico fue
del 50,9%. En esta revisión, se observó que en
los individuos que se hizo endoscopia, un 37%
87
88 A. de Diego Damia, S. Fabregat Nebot
tenían signos de esofagitis y un 51,2% tenían
hernia de hiato. La probabilidad pues de tener
síntomas de ERGE en pacientes con asma es
de un 5,5% y de un 2,3% para la prevalencia
de asma en pacientes con ERGE7.
El hecho de que ambas enfermedades co-
existan en una misma población, no implica
necesariamente una relación causal entre ellas
dada la alta incidencia de ambas. Desgracia-
damente, la mayoría de estudios publicados
son transversales o caso-control y no permiten
establecer una relación causal; de hecho, los
pocos estudios que han tratado de demostrar
una asociación temporal o de gravedad, bien
sea en los síntomas o tras la provocación ácida,
no han mostrado resultados concluyentes que
permitan relacionar un mecanismo patogénico
común. Por otro lado, también sabemos que
hasta un 40% de los pacientes asmáticos con
ERGE conocido no presentan síntomas típi-
cos y se requieren otras técnicas diagnósticas
objetivas7.
Hasta el momento, los mecanismos impli-
cados en la asociación asma y RGE son funda-
mentalmente dos8,9:
• Reflejo vagal indirecto: según esta hipótesis,
el paso de reflujo ácido a través del esófago
produce un reflejo vagal capaz de originar
broncoespasmo e hiperreactividad bron-
quial. En estudios de provocación ácida en
esófago distal, este mecanismo no ha podido
ser demostrado de forma inequívoca, mien-
tras que, por el contrario, los estudios más
recientes utilizando impedanciometría han
demostrado que el reflujo de ácido a nivel
del esófago proximal se correlaciona más
con la presencia de otros síntomas como
la tos. La asociación de reflujo con la tos
constituye un capítulo importante dentro
de las alteraciones laríngeo-esofágicas y pue-
de empeorar los síntomas asmáticos. En este
último mecanismo, el efecto principal se
produce sobre la irritación de receptores
nerviosos en laringe o faringe. En el reflujo
distal el mecanismo es puramente reflejo a
través de vías nerviosas comunes.
• Directo: en la segunda hipótesis, la microas-
piración de contenido gástrico, tanto ácido
como no ácido, en el interior de las vías
aéreas, produce directamente inflamación
de la mucosa. Este mecanismo se ha de-
mostrado en algunos individuos mediante
el hallazgo de contenido gástrico en las se-
creciones de las vías aéreas o por videofluo-
roscopia.
Además de una relación causal, la coexis-
tencia de ambas enfermedades en un mismo
individuo lleva consigo diferencias en su evo-
lución. En el estudio clásico de Cheung, los
pacientes con ERGE presentaban un peor con-
trol del asma y de la calidad de vida1. En otro
sentido, la hiperinsuflación y el aumento de
presión intratorácico que tiene lugar de forma
intermitente durante las crisis asmáticas aumen-
ta el gradiente de presión abdomino-torácico,
favoreciendo tanto el reflujo como el paso del
estómago a través del hiato esofágico. En un
estudio reciente analizando el papel de las vías
aéreas más pequeñas, mediante oscilometría
de impulsos10 y determinaciones de volúme-
nes pulmonares, se ha observado un aumento
en las resistencias de las vías aéreas totales y
periféricas en pacientes con asma y síntomas
de ERGE, frente a pacientes asmáticos sin sín-
tomas de ERGE; sin embargo, en este trabajo
los autores no encontraron ninguna asociación
con los parámetros de volúmenes pulmonares.
También la medicación utilizada en el tra-
tamiento del asma tiene influencia, fármacos
como los β2-adrenérgicos o las teofilinas actúan
sobre el músculo liso esofágico y disminuyen el
tono del esfínter esofágico inferior favoreciendo
el RGE.
Si como antes se dijo, la asociación asma-
ERGE es frecuente y conlleva un peor control,
cabría esperar que el manejo y tratamiento
adecuado del reflujo produciría un efecto be-
neficioso en el asma; sin embargo, los estudios
realizados hasta el momento de tratamiento con
antiácidos/inhibidores de la bomba de protones
(IBP)11,12 o cirugía del reflujo13 en pacientes con
asma de difícil control, han mostrado efectos

diferentes e inconsistentes independientemente
de la presencia o no de síntomas de reflujo. En
una revisión del año 2000 de la Colaboración
Cochrane, analizando el papel de los IBP en
el tratamiento del asma de difícil control, se
concluía que no existía en ese momento sufi-
ciente evidencia para aconsejar el tratamiento
con el fin de conseguir el control del asma. En
estudios posteriores llevados a cabo en pacientes
con ERGE sintomático y asma mal controlada,
tampoco se han demostrado mejorías significa-
tivas en los parámetros de control del asma, a
excepción de una reducción en el número de
exacerbaciones, tras el tratamiento con IBP14,15.
Tampoco en pacientes con ERGE asinto-
máticos desde el punto de vista digestivo el tra-
tamiento con IBP mejora el asma. En la serie
de Mastronarde7 de 412 pacientes con ERGE
asintomáticos y asma mal controlada a pesar
del tratamiento con esteroides inhalados, el
tratamiento con esomeprazol 40 mg dos veces
al día durante 6 meses no demostró beneficios
sobre ninguno de los parámetros de control del
asma. En el estudio SARA16 en pacientes ERGE
asintomáticos, el tratamiento con IBP tampoco
mejoró el control del asma.
En resumen, aunque existen datos de una
mayor prevalencia conjunta de ambas enfer-
medades y un peor control de la enfermedad
asmática producida por el reflujo, los mecanis-
mos que conducen a ello y sobre todo el efecto
que el tratamiento de la ERGE tiene sobre el
control del asma no son aun suficientemente
claros para justificar esta relación.
ESOFAGITIS Y
GASTRITIS EOSINOFÍLICA
La esofagitis eosinofílica (EE) es una enti-
dad clínico-patológica caracterizada, desde el
punto de vista patológico, por la infiltración
idiopática del esófago por eosinófilos (inclu-
yéndose como criterio diagnóstico la presencia
de 15 o más eosinófilos por campo) que en
Asma y comorbilidades digestivas 89
algunos casos se extiende a estómago y, desde
el punto de vista clínico, por la presencia de
síntomas de disfunción esofágica que no me-
joran con la terapia (inhibidores de la bomba
de protones). En el año 2011, diversos autores
propusieron17,18 una definición conceptual en la
que se categoriza a la EE como una enfermedad
inmunológica crónica mediada por antígenos
y cuyo diagnóstico requiere de tres criterios:
• Infiltración histológica superior a 15 eosi-
nófilos por campo microscópico.
• Síntomas de disfunción esofágica.
• Limitación anatómica al esófago y exclusión
de otras causas de eosinofilia esofágica.
La EE es una entidad descrita de forma re-
lativamente reciente cuya incidencia es cada vez
mayor en los países desarrollados. La prevalen-
cia de EE sigue un curso ascendente paralelo
a otras enfermedades alérgicas como la rinitis,
asma o la alergia alimentaria. En la actualidad
se estima que su prevalencia es del 5-10% en
población pediátrica y del 6% en adultos. Los
síntomas más frecuentes son: disfagia intermi-
tente, impactación de comida, vómitos y otros
síntomas de ERGE, que no mejoran con el
tratamiento.
La asociación con enfermedades alérgicas
es más llamativa en los niños, y se estima que
aproximadamente el 30-50% de niños con EE
tienen asma en comparación con el 10% de la
población general. Aún más frecuente, en un
50-75%, se asocian con rinitis atópica y entre
un 10-20% tienen alergia alimenticia19.
Entre los mecanismos propuestos para el
desarrollo de EE, destaca la hipersensibilidad
inmediata local mediada por IgE frente a al-
gunos alimentos si bien también participan
otros mecanismos de hipersensibilidad tardía
mediada por linfocitos Th220.
En pacientes con EE los hallazgos de sensi-
bilización atópica son claros: existe un aumento
en la mucosa esofágica de linfocitos B y un
incremento en la expresión de receptores para
IgE en células de la mucosa esofágica.
Desde el principio, uno de los aspectos
que más llamaba la atención y que justifica-
90 A. de Diego Damia, S. Fabregat Nebot
ría su relación con el asma es la existencia en
un porcentaje muy alto de pacientes con EE
de una polisensibilización a aeroalérgenos, así
como una incidencia estacional de los sínto-
mas de esofagitis, que empeoraban aún más
en los períodos de polinización. No se sabe si
esta relación es a través de los aeroalérgenos
depositados en la mucosa o a la existencia,
ampliamente conocida, de reacciones cruzadas
entre proteínas de pólenes y de alimentos. La
demostración de que las profilinas, proteínas
de transferencia de lípidos, y las PR-10 están
presentes en ambos (pólenes y alimentos) sirve
de justificación patogénica en la asociación de
síntomas de alergia alimentaria y rinitis/asma
y, en el caso de la EE, explicaría la relación con
la infiltración eosinofílica.
La relación entre asma y EE se fundamenta
pues en la similitud patogénica de ambas enti-
dades, que ha hecho que algunos autores la de-
nominen como el asma del esófago21. En estos
trabajos, se ha propuesto que tanto el asma eo-
sinofílico como la EE pueden ser considerados
como expresiones clínicas diferentes en cuanto
a su localización de una misma enfermedad,
especialmente si tenemos en cuenta que ambas
se asocian a un mismo origen embriológico. A
pesar de todo, la coexistencia de ambas enfer-
medades no ha sido suficientemente explicada.
En un estudio22 llevado a cabo en 23 pa-
cientes con EE demostrada por biopsia y re-
mitidos para estudio alergológico, se observó
que un 78% eran atópicos, la mayoría poli-
sensibilizados a aeroalérgenos y un 82% tenían
niveles elevados de IGE específica a alimentos
(fundamentalmente harinas, tomates, cebolla
y zanahoria), siendo la rinitis el síntoma más
frecuente. En la mayoría de los estudios, la hi-
persensibilidad mediada por IgE a alimentos se
estima entre un 15-43%. Además, la asociación
con rinitis se observa en un 15-43%, mientras
que en el asma es del 14-70%.
El primer estudio experimental que demos-
traba una asociación entre EE y exposición am-
biental a aeroalérgenos fue llevado a cabo por
Mishra y cols.23. En este trabajo, la exposición
intranasal, a diferencia de la vía oral, de Asper-
gillus fumigatus o ácaros del polvo en ratones
produjo una infiltración eosinofílica localizada
en esófago. La traslación a humanos se produce
a partir de un caso recogido por Fogg24 de un
paciente con rinitis alérgica y sensibilización a
aeroalérgenos sin alergia alimentaria, que desa-
rrollaba síntomas de EE durante los periodos
de sensibilización al polen.
La asociación entre atopia y EE ha sido re-
visada recientemente en las publicaciones de
Simon25,26 y tanto desde el punto de vista epi-
demiológico como patogénico existen datos que
orientan a una asociación. Recientemente, en
un estudio del análisis genómico en pacientes
con EE se observa que hay una sobreexpresión
del gen de la eotaxina 3, debido a un aumento
en el polimorfismo simple de un nucleótido
(SNP) del gen eoxatina 3, similar a lo que ocu-
rre en el asma. La producción de eotaxina 3 es
mediada por la IL-13, una citoquina que juega
un papel importante en la patogenia del asma
eosinofílico. Estos hallazgos no hacen más que
corroborar que al igual que ocurre en el asma
eosinofílico, la infiltración esofágica se debería
a una reacción inflamatoria mediada por Th2
e IL-13 y producida por reacción a moléculas
comunes de alimentos y aeroalérgenos. Existen,
sin embargo, datos en la literatura que son dis-
cordantes, por ejemplo la exclusión alimentaria
en pacientes con alergia alimentaria y EE no
siempre conlleva una mejoría en la EE. Algunos
estudios han tratado de analizar el efecto de
los esteroides tópicos sobre la EE al igual que
ocurre en el asma sin resultados satisfactorios.
HELICOBACTER PYLORI Y ASMA
Desde que Strachan27 postulase en 1989 la
llamada “hipótesis de la higiene”, en la que se
plantea que la exposición a gérmenes ambien-
tales y a infecciones desde una edad tempra-
na puede ‘educar’ al sistema inmunológico y
protegerlos de enfermedades alérgicas como

el eczema, la rinitis o el asma en un futuro,
son muchos los estudios que han tratado de
relacionar los cambios en la microbiota con
las enfermedades respiratorias. No obstante,
los mecanismos concretos por los que esto se
lleva a cabo no están todavía bien aclarados.
Helicobacter pylori es una bacteria gram
negativa, en forma de espiral con flagelos uni-
polares que se cultivó por primera vez en 1983
a partir de biopsias de pacientes con gastritis
crónica por Robin Warren y Barry Marshall.
Se trata de la causa más frecuente de patología
gastroduodenal, entre ellas el causante de úlce-
ras gástricas, linfoma MALT o adenocarcinoma
gástrico, así como en la contribución de diver-
sas deficiencias nutricionales como la vitami-
na B12 o el hierro. Actualmente es uno de los
patógenos más prevalentes, afectando hasta el
60% de la población mundial, siendo mayor en
países en vías de desarrollo (se estima > 80%)
y menor en países industrializados (20-40%).
La infección ocurre habitualmente durante la
infancia, siendo la infección aguda muy infre-
cuente, como lo es la curación espontánea, por
lo que la colonización crónica es lo habitual.
La introducción temprana de la antibioterapia
ha llevado consigo una erradicación más tem-
prana de su presencia que se ha relacionado de
forma inversa, de acuerdo con la hipótesis de
la higiene, con un aumento de enfermedades
entre las que se sitúa el asma28.
El Helicobacter pylori posee una serie de
mecanismos adaptativos como lo son su for-
ma espiral y los flagelos en uno de sus polos,
así como varios mecanismos de defensa para
evadir el sistema inmunitario como la catala-
sa, el superóxido dismutasa o la liberación de
factores citotóxicos que le confieren una mayor
virulencia: proteína VacA (proteína vacuolizan-
te) o proteína CagA. La reacción inflamatoria
crónica a nivel de la mucosa gástrica desencade-
na una infiltración con neutrófilos, macrófagos
y linfocitos Th1, con liberación de interferón
(IFN)-γ, IL-12, IL-18, IL-23 y factor de necro-
sis tumoral (TNF)-α que reducen la respuesta
Th2 al redireccionar la respuesta inmunitaria
Asma y comorbilidades digestivas 91
hacia Th1. La activación de Th2 es la vía predo-
minante en la patogénesis de las enfermedades
alérgicas como el eccema, rinitis o asma. En este
sentido, son varios los estudios que relacionan
la infección persistente por Helicobacter pylori
con una mejoría en el control del asma o in-
cluso en su riesgo de aparición28-31, si bien no
existe unanimidad en todos los autores sobre
este efecto protector32.
Los mecanismos que se proponen en los
diferentes estudios para explicar una relación
inversa entre la erradicación de Helicobacter
pylori con un aumento en el riesgo de asma
bronquial son varios; por un lado, cambios en la
inmunidad adquirida, según la cual la presencia
de infección de Helicobacter pylori con una res-
puesta mayoritariamente guiada por Th1, por lo
que se polariza la respuesta inmune reduciendo
la respuesta Th2, y por tanto disminuyendo el
riesgo de padecer enfermedades alérgicas; por
otro lado, una disminución en la función de
los linfocitos T reguladores y su consecuente
ausencia de inhibición de ambos subtipos de
T cooperadores, aumentando el riesgo tanto
de enfermedades de índole alérgica como de
enfermedades autoinmunes33,34.
Otro factor humoral que se ha descrito es
la Helicobacter pylori-neutrophil activating pro-
tein (HP-NAP), liberada por la bacteria gás-
trica, que evita la agregación de eosinófilos a
nivel pulmonar y secundariamente disminuye
los valores de IgE en sangre33. Se ha conclui-
do en diferentes estudios que la presencia en
el germen de factores de virulencia como el
factor citotóxico CagA se relaciona una mayor
asociación inversa con la aparición de asma34.
Esta relación es más significativa en el asma
de aparición temprana frente a la aparición en
edad adulta, datos que probablemente se vean
alterados por el mayor número de factores de
riesgo asociados a la edad adulta, como el ta-
baquismo, que actúan como factores de confu-
sión o a su patogenia más compleja. De forma
contraria, no se ha demostrado que los valores
de IgG frente a Helicobacter pylori estén aumen-
tados en pacientes asmáticos, como tampoco ha
92 A. de Diego Damia, S. Fabregat Nebot
habido una relación significativa de su valor con
los resultados de las pruebas de función respi-
ratoria35,36. En el estudio caso-control de Reib-
man36, la seropositividad a Helicobacter pylori o
al antígeno CagA estaba presente en el 47% de
la población general y el riesgo de padecer asma
era inferior a uno, es decir que había una efecto
protector sobre la población de padecer asma
(OR 0,57 [CI 0,36-0,89]). De todos ellos, el
estudio más amplio31 está obtenido a partir de
los datos de la serie NHANES III (1988-1994)
sobre más de 10.000 sujetos, donde se demostró
una asociación inversa entre la presencia de an-
tígeno frente a Helicobacter pylori y el asma (OR
0,79 [IC 0,63-0,99]) especialmente en aquellos
individuos menores de 43 años.
El cambio de microbiota en los seres hu-
manos en las últimas décadas debido a cambios
ambientales, del entorno y del estilo de vida,
junto con el extenso uso de antibioterapia de
amplio espectro, ha producido cambios im-
portantes a nivel gastrointestinal, cuya reper-
cusión en las enfermedades inflamatorias tan-
to digestivas como sistémicas está por evaluar.
Actualmente, valorado el beneficio/riesgo en
la erradicación de bacterias como Helicobacter
pylori a nivel gastrointestinal, ha tomado im-
portancia el estudio de su repercusión a nivel
extragastrointestinal, incluyendo el sistema
respiratorio. La evidencia entre una asociación
inversa entre Helicobacter pylori y el riesgo de
padecer enfermedades alérgicas, algo que co-
rrobora la “hipótesis de la higiene” parece que
adquiere cada vez más importancia37, aunque
existen algunos científicos que piensan que es-
tos cambios sólo son un epifenómeno dentro
del cambio sistémico de la microecología38. Los
avances en microbiología molecular nos van a
permitir, si cabe, conocer mejor las característi-
cas individuales de las cepas bacteriológicas y de
los reservorios, pues la interacción es compleja,
y con todo ello individualizar el momento del
tratamiento, su indicación y su intensificación
en caso de ser necesario, así como definir con
claridad la repercusión a nivel regional como a
distancia. Mientras tanto, no deja de ser una hi-
pótesis a tener en cuenta si la erradicación cada
vez más generalizada del Helicobacter pylori con
el fin de evitar la enfermedad péptica gástrica
implica un mayor riesgo de empeorar el asma.
ASMA Y ENFERMEDAD
INFLAMATORIA INTESTINAL (EII)
Las enfermedades inflamatorias intestinales
(EII), entre las que incluimos preferentemente
la colitis ulcerosa (CU) y la enfermedad de Cro-
hn (EC), son patologías secundarias a una dis-
regulación inmunológica, que, bajo una predis-
posición genética y la importante contribución
de factores ambientales, producen una serie de
respuestas inflamatorias que pueden repercutir
a nivel sistémico con afectación de múltiples
órganos por continuidad o a distancia, como el
sistema musculoesquelético, sistema nervioso,
cardiovascular o respiratorio.
El carácter sistémico de estas EII propicia
la aparición de manifestaciones extraintestina-
les que por su frecuencia, hasta un 25% según
las series, y por su gravedad, limitan de forma
importante la calidad de vida de los pacientes;
por todo ello es muy importante conocer su
riesgo de aparición, hacer una identificación
temprana e iniciar las medidas terapéuticas per-
tinentes. En lo que respecta a la afectación del
sistema respiratorio, pueden aparecer cambios
inflamatorios a cualquier nivel anatómico, no
obstante, los primeros cambios y más inten-
sos se suelen detectar en la vía aérea en forma
de bronquitis, tos crónica o bronquiectasias.
Aunque la forma más frecuente es subclínica,
los cambios funcionales e histológicos son evi-
dentes de forma temprana. En algunos estudios
descriptivos se ha identificado el asma como
la primera comorbilidad dentro del grupo de
enfermedades inflamatorias crónicas asociadas
a la CU y la segunda en lo que respecta a la
EC39. En este estudio, la prevalencia de asma
en pacientes con CU era del 21,2% con un OR
de 1,5 (IC 1,4-1,6) frente a la población con-

trol. La serie está basada en datos obtenidos de
códigos diagnósticos y por tanto puede presen-
tar algunas desviaciones en su interpretación.
Dentro de los dos subtipos de EII, a pesar de
que la CU presenta una mayor incidencia de
afectación pulmonar, es la EC la que presenta
con mayor frecuencia una asociación con el
asma bronquial40; de forma contraria, no se ha
demostrado que en pacientes con asma exista
un aumento significativo de las EII, al contrario
de lo que puede ocurrir en el resto de patologías
de la vía aérea. En una revisión realizada para
determinar la prevalencia de EII (confirmada
histológicamente) en 2.192 pacientes con pa-
tología de la vía aérea, se observó que el riesgo
de EII era superior a lo esperado en población
general (OR 4,9 [IC 1,4-11]). Este riesgo, sin
embargo, aunque significativo de forma global
y para otras patologías de las vías aéreas como
bronquiectasias o tos, no lo era para la presencia
de asma41.
En un estudio caso-control de 231 pacientes
con EII, 55% con CU y 45% con enfermedad
de Chron42, se observó un riesgo aumentado de
tener asma previamente al diagnóstico de la EII
(OR 3 [IC 0,3-28]). Durante el seguimiento,
16 pacientes (6,9%) fueron diagnosticados de
asma frente al 5,2% en la población general
(OR 1,4 [IC 0,6-3,3]). La hipótesis del estudio
de que la presencia de EII, al favorecer los meca-
nismos inmunológicos Th1 dependientes, ejer-
cería un factor protector no pudo demostrarse.
A lo largo de las últimas décadas, se ha ob-
servado un aumento en la incidencia de EII y
de asma, lo que obliga a tratar de buscar correla-
ciones entre los diferentes mecanismos patogé-
nicos, cuyo origen es en ambos casos multifac-
torial. Por un lado, se postula una importante
predisposición genética con estratos comunes;
por otro, ambas enfermedades comparten una
etiología inmune, con una reacción inflamatoria
eminentemente crónica y cambios a nivel local
y sistémico. Se ha observado una predisposición
al padecimiento de otras enfermedades auto-
inmunes entre familiares de pacientes con EII
como lo es el asma43.
Asma y comorbilidades digestivas 93
En ambas patologías es importante la con-
tribución ambiental, y en este caso se ha demos-
trado una influencia en la actividad inflamatoria
intestinal con la polución, o un aumento en
el número de exacerbaciones asmáticas con
diferentes componentes alimentarios, un dato
a tener en cuenta que nos sugiere una interco-
nexión entre ambos órganos.
Otros mecanismos que tratan de relacio-
nar las EII y el asma están en estudio, como
es el factor de crecimiento endotelial vascular
(VEGF), que se relaciona con un aumento de
la permeabilidad microvascular, detectada con
una actividad más intensa tanto en vía aérea
en el asma bronquial como en pacientes con
CU. Las concentraciones de VEGF se han visto
aumentadas de manera significativa en esputo
de pacientes asmáticos y sus niveles variar según
el grado de actividad inflamatoria de la CU44.
Otros factores como la IgE o la eosinofilia se
han detectado en mayores concentraciones en
esputo de pacientes con EC, sin demostrar esto
una significación clínica ni funcional en cuanto
a la presencia de HRB o broncoconstricción45.
A pesar de esto, se ha evidenciado la presencia
de atopia, positividad de pruebas epicutáneas
frente a diferentes alérgenos y una tendente
hiperreactividad bronquial inespecífica como
muy comunes entre los pacientes con EII. La
frecuencia de HRB en niños y adolescentes fue
del 45% en pacientes con EII frente al 21% en
controles. Aunque la presencia de atopia estaba
elevada en el grupo de EII, la HRB no se en-
contraba aumentada incluso después de ajustar
para pacientes no atópicos46,47.
En cuanto al curso de la enfermedad as-
mática asociada a EII, puede evolucionar con
una mayor gravedad sintomática respecto a la
población general, observándose incluso una
oscilación en la afectación respiratoria con el
grado de actividad de la EII. La colectomía,
al contrario de lo que se puede pensar, puede
desencadenar una rápida progresión en los sín-
tomas respiratorios.
La incidencia de EII y asma es cada vez ma-
yor, bien sea por motivos genéticos o ambienta-
94 A. de Diego Damia, S. Fabregat Nebot
les; pero aún quedan muchas líneas abiertas a la
investigación y lo fundamental es que se desco-
noce el mecanismo exacto por el que existe una
relación entre ambas patologías. Es importante,
además, esclarecer si el tratamiento de una de
ellas puede repercutir sobre la otra48,49.
CONCLUSIONES
A modo de conclusión, hay que destacar
que las enfermedades digestivas y el asma bron-
quial son dos entidades cada vez más frecuen-
tes en las poblaciones desarrolladas. Los datos
epidemiológicos sugieren para muchas de ellas
una asociación plausible desde el punto de vista
patogénico ya que comparten mecanismos in-
flamatorios comunes. La reacción inmunológica
adquirida frente a sustancias procedentes del
medio exterior común o de la propia micro-
biota es similar para ambos sistemas de origen
embriológico común. Aún es pronto para co-
nocer con exactitud cuál es el papel que juega
el manejo y tratamiento adecuado de las en-
fermedades digestivas antes reseñadas, si bien
resulta obvio que un control adecuado de ellas
podría derivar en un mejor control del asma.
Aunque en este capítulo nos hemos ceñido
a las cuatro entidades digestivas más frecuen-
tes, es posible que en un futuro otras entidades
puedan verse relacionadas con el asma, sobre
todo aquellas que guarden un origen inmuno-
lógico: enfermedades autoinmunes, alergias ali-
mentarias, etc. Por otro lado, el desarrollo de
anticuerpos monoclonales frente a citoquinas
inflamatorias, que se utilizan cada vez más en
las enfermedades intestinales, pueden variar el
curso del asma.
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 Asma, hiperventilación
y trastornos de ánimo
INTRODUCCIÓN
La reacción que se produce en la vía aérea
como respuesta a procesos psicológicos ya fue
estudiada en 1943 por Faulkner y cols., quienes
pudieron constatar alteración en el diámetro de
las vías aéreas cuando se iniciaban conversacio-
nes sobre aspectos emocionales1.
Como ocurre en otras enfermedades cró-
nicas el asma bronquial se asocia con aumento
en la asociación con enfermedades psiquiátri-
cas prevalentes como son ansiedad, depresión
o estrés postraumático2. Así, en un estudio po-
blacional llevado a cabo en 17 países mediante
una encuesta a 85.088 sujetos, se pudo ver que
la OR para presentar ansiedad y depresión en
asma es de 1,7 y 1,6 respectivamente3.
Además, estas alteraciones psicológicas pue-
den tener repercusión en la evolución del asma.
A modo de ejemplo, ten Brinke y cols.4 demos-
traron que en un subgrupo de pacientes con
asma severa los pacientes que tenían alteraciones
psicológicas presentaron un mayor riesgo de vi-
sitas a Urgencias (OR 5,3), exacerbaciones en
general (OR 12,4) y hospitalizaciones (OR 4,8).
Sin embargo, a pesar de la importancia de
dichas patologías, en nuestros asmáticos estas
entidades están infradiagnosticadas5. Así, Heany
y cols. pudieron demostrar que solo un 9% de
los pacientes con asma severa que tenían una
alteración psiquiátrica habían sido previamente
diagnosticados.
Podríamos clasificar el impacto de los fac-
tores psicológicos sobre el asma de acuerdo a
9
C. Martínez Rivera
la disfunción que se produce en tres dominios:
en los afectos/emociones, en la conducta y en
la cognición. Las alteraciones emocionales de
nuestros pacientes pueden llevar a desarrollar
ansiedad o depresión y al mal control del asma.
Una disfunción en la conducta puede llevar a
hiperventilación crónica o disnea funcional. En
el terreno de la cognición, una mala percepción
de la disnea se asociará también a mal control del
asma. Los tres dominios, además, se interrelacio-
nan entre ellos. Así, en el dominio de los afectos
o alteraciones emocionales la ansiedad se puede
asociar con alteraciones en la esfera conductual
como el síndrome de hiperventilación. En el
tercer dominio, el de la cognición, podríamos
incluir como causa de baja percepción de la dis-
nea una entidad como la alexitimia, que se puede
relacionar también con alteraciones emocionales.
A partir de ahora desarrollaremos los distin-
tos dominios y veremos cómo se interrelacionan
entre ellos.
AFECTOS/EMOCIONES
Depresión
Aspectos epidemiológicos y modo de
diagnóstico
El trastorno depresivo mayor se caracteriza
por depresión, baja autoestima, anhedonia, in-
terrupción del sueño o trastorno en la alimen-
tación. Cada vez cobra más presencia y tiene
un gran impacto en el gasto sanitario.
97
98 C. Martínez Rivera
La prevalencia de la depresión es de un
5-11% y representa un 20-27% de las visitas
a Medicina Primaria6,7. Además, afecta la ca-
lidad de vida y el bienestar de la persona de
una manera más importante que otras enfer-
medades psiquiátricas. De hecho sabemos que
el síndrome depresivo representa un factor de
riesgo para cometer suicidio. El diagnóstico de
depresión se puede hacer con entrevista estruc-
turada utilizando el DSM-V y los criterios de
depresión mayor, pero en la mayoría de estudios
que cuantifican el alcance en el asma se utilizan
escalas compuestas de diversos ítems que deter-
minan el diagnóstico de presunción de depre-
sión y su gravedad, como son el cuestionario
Beck Depression Inventory (BDI), el cuestiona-
rio Hospital Anxiety and Depression (HAS) o el
cuestionario Minnesota Multphasic Personality
Inventory (MMPI), entre otros.
Prevalencia en el asma
La prevalencia de depresión en el asma es
mayor que en la población general8,9, como pasa
con otras patologías como diabetes, cáncer o
enfermedad cardiovascular, donde la preva-
lencia es de entre un 17-29%10. Ya en 1976,
Jones y cols. observaron en una muestra de 155
pacientes hospitalizados por asma, a los que se
pasó el cuestionario MMPI, que un 49% tenían
puntuaciones elevadas en la tríada neurótica:
hipocondría, depresión e histeria8. En un artí-
culo de revisión reciente se han analizado di-
versos trabajos que estudiaban la relación entre
psicomorbilidades y asma; se pudo ver que la
prevalencia de depresión según alguno de los
estudios era del 40,5%9.
Repercusión en el asma
La depresión puede influir sobre el compor-
tamiento del asma bien directamente o bien por
efectos en la conducta del paciente al enfren-
tarse a su enfermedad. En este sentido sabemos
que la depresión en pacientes con asma se asocia
a pobre adherencia a la medicación debido a
la pérdida de motivación de estos pacientes.
Además, son pacientes que pueden adoptar
conductas que pueden exacerbar su asma, como
desarrollar menor actividad física o fumar11. Se
ha encontrado relación con más exacerbacio-
nes; así, Ahmedani y cols. demostraron que los
asmáticos que tenían depresión tenían un RR
de 1,96 de necesitar asistencia en Urgencias12.
Los asmáticos con depresión están más sinto-
máticos. Richardson y cols., en una muestra,
pudieron demostrar que los pacientes con ansie-
dad y/o depresión tenían un mayor número de
días síntomas de asma13. En relación al control
del asma, Trzcinska y cols.14 vieron que los que
presentaban depresión tenían peor control y
que el ACT y el cuestionario de depresión BDI
se correlacionaban de forma significativa (R =
-0,367). También se ha visto que los asmáticos
que presentan depresión tienen peor calidad de
vida; Coban y cols. pudieron demostrar que las
puntuaciones de calidad de vida y control del
asma eran peores en dichos pacientes15.
Ansiedad
Aspectos epidemiológicos y modo de
diagnóstico
En la población general se ha establecido
que en torno a un 4,4-10% tienen algún tras-
torno de ansiedad16. El impacto en Salud Pú-
blica es trascendente, de hecho el 21% de los
usuarios de Atención Primaria toman ansiolí-
ticos y/o antidepresivos. La ansiedad está en el
origen de conductas como, por ejemplo, hábito
tabáquico y puede asociarse con determinadas
patologías como cáncer, SIDA, enfermedades
renales, cardiovasculares o EPOC17.
Cuando hablamos de ansiedad hablamos en
realidad de trastornos de ansiedad, que consti-
tuyen un amplio grupo de psicopatologías que
vienen recogidas en el DSM-V (Tabla 1). Los
elementos comunes a todas estas entidades son
miedo intenso desproporcionado a la situación
o estímulo que lo provoca y tendencia a iden-
tificar de manera prioritaria la información
amenazante; en definitiva, miedo patológico e
hipervigilancia atencional. Como ocurre con
el síndrome depresivo también existen cuestio-

TABLA 1. Trastornos de ansiedad según el
DSM-V.
309.21 Trastorno de ansiedad por separación
313.21 Mutismo selectivo
300.29 Fobia específica
300.23 Trastorno de ansiedad social (fobia
social)
300.01 Trastorno de pánico
300.22 Agorafobia
300.02 Trastorno de ansiedad generalizada
293.84 Trastorno de ansiedad debido a otra
afección
300.09 Otro trastorno de ansiedad
especificado
300.00 Trastorno de ansiedad no especificado
narios de síntomas, algunos compartidos con
depresión como el HAD, que nos permiten
identificar vulnerabilidad para padecer ansiedad
o descartarla, pero no sirven para confirmarla
definitivamente. Otros cuestionarios utilizados
son el STAI-R o las escalas de Hamilton.
Prevalencia en el asma
La prevalencia de ansiedad en asmáticos
es entre un 15 y un 57% según estudios18,19.
Depende del tipo de población seleccionada;
por ejemplo, Feldman y cols. establecieron
una prevalencia del 45% en población urba-
na. El mismo autor observó que la ansiedad
en pacientes con asma era mayor en mujeres y
aumentaba con la edad. También la prevalencia
varía en función de cada uno de los trastornos
de ansiedad; unos autores establecen una mayor
prevalencia de trastornos de pánico en asmá-
ticos y otros asocian la ansiedad en el asma al
trastorno de ansiedad generalizada más que a
una situación de pánico puntual18. La preva-
lencia de ansiedad es especialmente elevada en
el asma severa20.
Asma, hiperventilación y trastornos de ánimo 99
Repercusión en el asma
Se han relacionado los trastornos de ansie-
dad con peor control del asma, utilización de
medicación de rescate o peor calidad de vida.
En este sentido, Lavoie y cols. observaron que
los pacientes con trastorno de ansiedad genera-
lizada tenían una puntuación en el ACQ 0,61
puntos más alto, o en el cuestionario de cali-
dad de vida AQLQ 0,91 puntos más bajo. Es
decir, peor control del asma y calidad de vida.
También pudieron objetivar un OR de 2 para
visitas a Urgencias o utilización hasta 10 veces
más de medicación de rescate21. La ansiedad se
ha relacionado con mayor severidad del asma,
como hemos visto20. La relación entre estrés
emocional y exacerbaciones es bidireccional;
el primero puede desencadenar exacerbacio-
nes de asma. Y al revés, se ha demostrado que
en asmáticos, cuando tienen una exacerbación,
esta puede acabar precipitando un ataque de
pánico22. Otro aspecto a tener en cuenta es
que ansiedad y asma se asocian a complicacio-
nes comunes y a errores en el diagnóstico y
dificultad, por tanto, en el manejo de ambas
enfermedades22.
Mecanismos fisiopatológicos de la
asociación depresión/ansiedad con asma
Se ha evidenciado mediante estudios ob-
servacionales y longitudinales asociación entre
estados emocionales y cambios en la función
pulmonar23. Se ha podido ver, también, cómo
la respuesta a estímulos alergénicos, físicos o
farmacológicos puede cambiar en presencia de
factores psicológicos determinados24. Con la
intención de reproducir dichos hallazgos en el
laboratorio se han utilizado diferentes técnicas:
desde la espirometría simple, el neumotacógrafo
o bien la técnica de oscilación forzada. Y se ha
visto que la ansiedad induce constricción de la
vía aérea, que parece que es mayor en pacientes
con asma24. También en el caso de la depre-
sión, y parece que puede venir mediada por
aumento en la actividad vagal. En este sentido,
Ritz y cols. examinaron respuesta de la vía aé-
rea a fotos y films que implicaban componente
100 C. Martínez Rivera
Córtex cingulado
Ventrículo
Tálamo
Hipotálamo
Sustancia gris
periacueductal
Sustancia gelatinosa
emocional en asmáticos y en controles some-
tidos a placebo y tratamiento con ipratropio.
Pudieron observar atenuación en la respuesta
broncoconstrictora que producía la visión de
dichas fotos y films en el grupo de pacientes que
tomaron ipratropio (bloqueo vía vagal) respecto
al grupo control24.
Otros estudios demuestran que esta relación
puede venir mediada por aspectos endocrinos,
inmunes, o por señales celulares. Así, se ha de-
mostrado, que bajos niveles de cortisol o bien
unos niveles de cortisol reducidos en respuesta
a eventos estresantes en niños y adolescentes
están relacionados con inflamación de la vía
aérea25. Se ha observado una mayor propensión
de células TH2 a producir citoquinas como IL-
4, IL-13, IL-5 en respuesta a estrés crónico o
eventos estresantes26. También se ha sugerido
que al activarse por eventos estresantes psico-
lógicos el inflamasoma Nod-like receptor (NLR)
family pyrin domain-containing 3 (NLRP3) se
produce aumento en IL-1B que contribuirá a
la fisiopatología de enfermedades sistémicas,
entre ellas el asma. Y al revés, al estimularse
por alérgenos el inflamasoma NLRP3 y ele-
varse la IL-1B se contribuirá a más síntomas
de depresión27.
Córtex
Núcleo parabraquial
Formación reticular
Médula espinal FIGURA 1. Localización
anatómica de la sustancia
gris periacueductal.
En cuanto al papel del sistema nervioso
central, sabemos que la sustancia gris periacue-
ductal (SGP) tiene un papel fundamental en
la respuesta de las vías aéreas a estímulos emo-
cionales: por un lado, es una zona importante
para la coordinación en las respuestas a desafíos
conductuales y, por otra parte, la activación de
la porción ventrolateral conduce a relajación de
la musculatura lisa de la vía aérea al inhibir la
vía GABAérgica a nivel de las neuronas pregan-
glionares o del núcleo parabraquial28 (Fig. 1).
Otra vía importante es la que incluye proyec-
ciones de la amígdala al núcleo paraventricular
hipotalámico, pues podría inducir broncocons-
tricción en respuesta a emociones negativas.
Esto lo haría mediante neuronas del núcleo
paraventricular del hipotálamo que se proyec-
tan directamente a neuronas pregangliónicas
vagales relacionadas con la vía aérea29 (Fig. 2).
Por otra parte, se postulan teorías sobre
la asociación de factores psicosociales y el co-
mienzo de la enfermedad asmática. De hecho,
se ha demostrado asociación entre ambiente
psicosocial y el subsiguiente proceso inflamato-
rio30. Aspectos psicosociales del ambiente pre y
perinatal, como ansiedad en la madre, se piensa
que pueden jugar un papel clave en primar el

Núcleo
paraventricular
sistema inmune hacia atopia31. Todo lo dicho
lleva a pensar a algunos autores en un origen
con puntos en común.
Tratamiento de trastornos de ansiedad
y/o depresión
El tratamiento de la ansiedad y la depresión
en patologías como artritis, cáncer o enferme-
dad cerebrovascular se ha demostrado efectiva.
Hemos de esperar resultados parecidos en asma,
es decir, que tratando la comorbilidad psiquiátri-
ca se produzca mejoría en el asma. Y no parece
haber evidencia contundente. En una revisión
Cochrane donde se evalúan diferentes técnicas
de entrenamiento respiratorio, se objetivan mejo-
rías en variables como exacerbaciones, calidad de
vida, uso de broncodilatadores de rescate o cor-
ticoides inhalados. Sin embargo, el número de
pacientes a estudio es muy bajo, las técnicas son
heterogéneas el seguimiento es corto y hay mu-
Asma, hiperventilación y trastornos de ánimo 101
Hipotálamo
lateral
Núcleo
arqueado
FIGURA 2. Localización
anatómica de hipotálamo
y núcleo paraventricular.
cha diversidad en la medida de los resultados32.
Hay un estudio posterior33 que muestra mejoría
en los días libres de síntomas, calidad de vida
así como en el grado de ansiedad y depresión,
con un programa de entrenamiento aeróbico.
Otra revisión Cochrane34 utiliza intervenciones
psicológicas como técnicas de relajación, terapia
cognitiva-conductual; y tampoco, por la calidad
de los diversos trabajos, traza conclusiones fir-
mes. En tres de ellos se utiliza terapia cognitivo-
conductual. En uno de ellos se encuentra mejoría
en calidad de vida relacionada con la salud. En
los otros dos se objetiva mejoría en síntomas de
asma y de ansiedad. Hay algún trabajo posterior
no incluido que obtiene mejoría del asma bajo
tratamiento antidepresivo35.
Se deduce de todo lo apuntado que se ne-
cesitan trabajos más sólidos que enfoquen el
tratamiento de la comorbilidad psiquiátrica en
los pacientes con asma.
102 C. Martínez Rivera
CONDUCTA
En el terreno de la conducta incidiremos en
el patrón respiratorio que adopta el paciente
asmático en forma de hiperventilación y las
implicaciones que tiene. Sin embargo, hay
otros importantes aspectos relacionados con
comportamiento o conducta que incorpora el
asmático. Así, sabemos que los síntomas pue-
den venir condicionados por aspectos como la
mala adherencia al tratamiento, la utilización
correcta de los inhaladores, el incorporar ac-
tividad física, la evitación de desencadenantes
como tabaco o alérgenos, que pueden ser im-
portantes para conseguir un buen control de
la enfermedad. Es decir, más allá del patrón
respiratorio hay comportamientos de salud que
influirán en el asma.
Síndrome de hiperventilación (SH)/
disnea funcional (DF)
El término “disnea funcional” se refiere a
una entidad poco precisa con un patrón res-
piratorio anormal que se manifiesta en forma
de falta de aire, que se alivia con los suspiros,
rigidez torácica, inquietud y malestar general36.
En algunas ocasiones, la DF se caracteriza por
presentarse en forma de una ventilación exage-
rada (hiperventilación) que en casos extremos
provoca síntomas típicos de alcalosis hipocáp-
nica con parestesias, tetania y sensación de ines-
tabilidad. El tipo de respiración en cuestión
no puede ser atribuida a ninguna otra causa
como fiebre, cefalea, sobredosificación de ácido
acetilsalicílico, acidosis metabólica, entre otros.
Algunos de los síntomas son compartidos con
el asma bronquial. La prevalencia estimada de
DF en la población general es del 5-10%. La
patogenia de la entidad es desconocida, sus ca-
racterística son comunes a otras enfermedades y
tampoco hay elementos de diagnóstico certero,
y de hecho hay autores que dudan de la misma
existencia como entidad patológica37. Todo esto
lleva a que el SH sea poco diagnosticado, o que
se atribuya a otras enfermedades38.
Para el diagnóstico no se dispone de una
prueba totalmente fiable y validada. Tradicio-
nalmente se ha realizado el diagnóstico repro-
duciendo voluntariamente la hiperventilación,
que ha provocado síntomas comunes en dicho
síndrome, como dolor torácico, sensación de
mareo o inestabilidad cefálica, y otros relaciona-
dos con el sistema simpático como taquicardia,
sequedad de boca, temblores o sudoración. En
algunas pruebas diagnósticas se ha medido la
hipocapnia, aunque hay autores que demues-
tran que los síntomas se desarrollan también en
condiciones de isocapnia, y por tanto concluyen
que no detectar hipocapnia no descarta la po-
sibilidad de presentar un SH39. Precisamente
esta falta de correlación que se ha objetivado en
ocasiones ha hecho poner en cuestión a algún
autor el concepto de SH. La prueba diagnós-
tica más referida en los diferentes trabajos que
evalúan el SH es el test de Nijmegen, que fue
validado por Dixhoorn en 198540. Se desarrolló
comparando un grupo de pacientes diagnosti-
cados previamente de SH con sujetos sanos. Es
un cuestionario con 16 ítems que preguntan
sobre síntomas habituales en estos pacientes
(Fig. 3). El análisis de las diferentes cuestiones
mostró que la estructura del cuestionario tiene
tres componentes, uno que pregunta sobre difi-
cultad respiratoria, otro sobre tetania periférica
y otro sobre tetania central. Cada una de las
preguntas puntúan de 0 a 4 en función de la
menor o mayor frecuencia. La puntuación total
mínima es de 0 y la máxima de 64. Se considera
que un paciente tiene SH cuando puntúa 23 o
más. Van Dixhoorn hizo una validación cruzada
doble y obtuvo clasificación correcta en el 90
y el 94% de las ocasiones. Confirmó una sen-
sibilidad del 91% y una especificidad del 95%
para el diagnóstico clínico de SH.
Síndrome de hiperventilación y asma
bronquial
La bibliografía da cuenta, en diferentes
estudios, de la asociación del síndrome de hi-
perventilación a desórdenes respiratorios38,41, y
especialmente en el caso del asma. En 1996 se
 Asma, hiperventilación y trastornos de ánimo 103

A continuación encontrará unas frases que describen una serie de sensaciones que podemos notar las personas. Lea
cada frase atentamente y señale con un círculo la puntuación de 0 a 4 que mejor describa la frecuencia con que usted
experimenta dichas sensaciones.

Rara Algunas Casi

Nunca vez veces siempre Siempre
1. Dolor en el pecho 0 1 2 3 4
2. Sentirse tenso, en tensión 0 1 2 3 4
3. Visión borrosa 0 1 2 3 4
4. Vértigo 0 1 2 3 4
5. Confusión o sentir que las cosas que le rodean son irreales 0 1 2 3 4
6. Respiraciones profundas pero muy rápidas 0 1 2 3 4
7. Respiración entrecortada 0 1 2 3 4
8. Opresión en el pecho 0 1 2 3 4
9. Hinchazón o malestar en el estómago 0 1 2 3 4
10. Hormigueo en dedos y manos 0 1 2 3 4
11. Dificultad para respirar profundamente 0 1 2 3 4
12. Rigidez o calambres en dedos y manos 0 1 2 3 4
13. Tensión o tirantez alrededor de la boca 0 1 2 3 4
14. Manos o pies fríos 0 1 2 3 4
15. Palpitaciones 0 1 2 3 4
16. Ansiedad 0 1 2 3 4

FIGURA 3. Versión española del test de Nijmegen.

describía la hiperventilación relacionada con ción isocápnica puede producir constricción de

mayor ansiedad y depresión en asmáticos42.
En 1999, Mc Clean y cols.43 referían que el
42% de los asmáticos asistidos en una consulta
especializada, tenían hiperventilación medida
por respuestas capnográficas y cuestionario de
Nijmegen. En el año 2001, Thomas y cols.44
estudiaron la prevalencia en 227 asmáticos
adultos tratados, utilizando el test de Nijme-
gen. Se observó DF en un tercio de las muje-
res y una quinta parte de los hombres, siendo
más jóvenes los que tenían disnea funcional.
Un trabajo realizado por Martínez-Moragon y
cols. encontró una prevalencia del 36% al estu-
diar el SH entre 157 asmáticos de una consulta
de asma bronquial45. Nuestro grupo también
encontró prevalencias similares en un trabajo
multicéntrico con 200 asmáticos46. La explica-
ción fisiopatológica no está bien definida. Se
puede producir hiperventilación mediada por la
hipocapnia que involucra la vía vagal o produce
efectos locales en la vía aérea, que finalmente
acabaran en broncoconstricción, lo que es más
pronunciado en asmáticos47. La hiperventila-
la vía aérea por efecto de inhalar un aire más
frío y seco48.
En diversos estudios se encontró una mayor
sensibilidad para la ansiedad en pacientes con
asma bronquial y SH45,46. Así, se ha encontra-
do prevalencia de ansiedad del 70% en los as-
máticos con disnea funcional valorado con el
cuestionario STAI46. Además, el binomio asma/
SH tiene repercusión en el asma. Así, son pa-
cientes de mayor edad, con asma grave, con
peor control del asma, más exacerbaciones, peor
calidad de vida y una formación escolar inferior.
Todo ello confirma la importancia de tener en
mente la DF como comorbilidad en pacientes
con asma bronquial y su clara asociación a an-
siedad (Tabla 2).
Tratamiento
Se ha abordado de dos maneras fundamen-
talmente. Una mediante técnicas “alternativas y
fisioterapia” y la otra mediante técnicas psico-
lógicas. A modo de resumen, en el primer caso
disponemos de una revisión Cochrane donde se
104 C. Martínez Rivera

TABLA 2. Repercusión de la DF en el asma; Pero el campo en el que nos centraremos

en control del asma, escalas de ansiedad y
calidad de vida46.
Disnea No disnea
funcional funcional p percepción adecuada de la obstrucción al flujo
(n=99) (n=165)
ACT 14,5 20,6 0,000
STAI estado 30 16,7 0,000
STAI rasgo 32,7 18,8 0,000
AQLQ-general 5,32 1,94 0,000
STAI: Inventario de ansiedad estado rasgo.
AQLQ: Cuestionario calidad de vida.
evalúa la efectividad de técnicas como homeo-
patía, fisioterapia, acupuntura, ionización del
aire, espeleoterapia, técnica de Alexander (símil
yoga), ejercicios respiratorios y terapia familiar,
y en ninguno de los casos se demuestra efectivi-
dad32. Posteriormente, Thomas y cols. evalúan
la efectividad del entrenamiento respiratorio y
pueden constatar mejoría en calidad de vida y
puntuación de Nijmegen, pero eran solo 17
pacientes y no mejoraron variables de función
respiratoria49. En cuanto al tratamiento psicoló-
gico, hay una revisión Cochrane pero que eva-
lúa el tratamiento en pacientes con asma, que
no necesariamente tienen SH. Sin embargo, lo
incluimos aquí por el importante componente
de la ansiedad en el SH. Dicha revisión, por
problemas metodológicos, no ofrece resultados
concluyentes34.
COGNICIÓN
En el terreno de la cognición, las ideas o
creencias previas juegan un papel determinan-
te. Pensar que factores externos como la suerte
determina el curso de la enfermedad se asocia a
asma severa. O la creencia de que el asma no es
una enfermedad puede llevar a mala adherencia
al tratamiento.
en este apartado será el de la percepción de la
disnea. Así, es fácilmente comprensible que
dada la variabilidad característica del asma, una
aéreo sea una habilidad que el paciente necesita
para iniciar adecuados cambios en el manejo
del asma y para evitar exacerbaciones. La per-
cepción también es un factor clave a la hora de
comunicar los síntomas a los profesionales de
la salud y, por tanto, en el éxito del tratamien-
to. Así, una sobrepercepción puede llevar a un
uso exagerado de la medicación y de recursos
sanitarios resultando en efectos secundarios, por
ejemplo. Al revés, la hipopercepción puede llevar
a mala adherencia al tratamiento, a demorar en
la atención sanitaria más de lo adecuado50. En
este terreno, un estudio estableció tres grupos
de alteraciones en la percepción; un 15% de
disperceptores, un 24% de hiperperceptores y
un 13% de hipoperceptores. Se pudo ver que los
hipo y disperceptores tenían un mayor riesgo de
agudizaciones graves, y que los hiperperceptores
generaban mayor número de consultas médicas
innecesarias. Además, los disperceptores y los
hiperperceptores tenían peor calidad de vida51.
Se ha visto que en la percepción puede incidir
aspectos psicosociales, entre los que estarían los
estados afectivos. Como con el dolor, la disnea
tiene un componente puramente sensorial y
otro afectivo. Estos pueden ser influidos decisi-
vamente por factores psicosociales y contribuir
también a la conducta de manejo del asma.
Así, como hemos visto antes, se ha progresado
mucho en el conocimiento de los circuitos neu-
rales involucrados en la disnea, y sabemos que
estímulos emocionales o el estado de ansiedad
pueden alterar la actividad de estas vías52. Áreas
cerebrales con relevancia en el procesamiento de
emociones como el córtex insular, córtex cin-
gulado anterior y la amígdala están jugando un
papel importante en la percepción de la disnea
desde un punto de vista de aspectos afectivos,
demostrado por estudios de neuroimagen53.
Dentro del campo de la percepción de la
disnea nos centraremos en una alteración del
 Asma, hiperventilación y trastornos de ánimo 105

Nombre: Fecha:
Instrucciones: los siguientes enunciados se refieren a formas de ser de la gente. Lea cada uno de ellos y
conteste marcando el número que mejor indique el grado con que está de acuerdo al aplicarlo a su forma de
ser general. Utilice el siguiente criterio: 1= Nada de acuerdo; 2= Algo de acuerdo; 3= Bastante de acuerdo;
4= Muy de acuerdo; 5= Totalmente de acuerdo.
1 A menudo me siento confundido en cuanto a la emoción que experimento 1 2 3 4 5
2 Me es difícil encontrar las palabras adecuadas para expresar mis sentimientos 1 2 3 4 5
3 Tengo sensaciones físicas que ni siquiera los médicos comprenden 1 2 3 4 5
4 Soy capaz de describir mis sentimientos con facilidad 1 2 3 4 5
5 Prefiero analizar los problemas antes de describirlos 1 2 3 4 5
6 Cuando tengo un disgusto no sé si estoy triste, asustado/a, enfadado/a 1 2 3 4 5
7 A menudo me siento confundido/a por las sensaciones corporales 1 2 3 4 5
8 Prefiero dejar que las cosas ocurran mejor que tratar de comprender por qué sucedieron así 1 2 3 4 5
9 Tengo sentimientos que no puedo identificar 1 2 3 4 5
10 Creo que sentir las emociones es fundamental 1 2 3 4 5
11 Me resulta difícil descubrir cómo me siento con la gente 1 2 3 4 5
12 La gente me pide que describa mejor mis sentimientos 1 2 3 4 5
13 No sé qué está pasando dentro de mí 1 2 3 4 5
14 A menudo no sé por qué estoy enfadado/a 1 2 3 4 5
15 Prefiero hablarle a los demás de sus actividades cotidianas antes que de sus sentimientos 1 2 3 4 5
16 Prefiero ver programas divertidos antes que dramas psicológicos 1 2 3 4 5
17 Me resulta difícil hablar de mis sentimientos más íntimos, aunque sea a amigos cercanos 1 2 3 4 5
18 Puedo sentirme muy cerca de alguien, aunque sea en momentos de silencio 1 2 3 4 5
19 Me resulta útil revisar mis sentimientos para resolver problemas personales 1 2 3 4 5
20 Buscar significados ocultos en películas (cine o TV) reduce el placer de verlas 1 2 3 4 5

FIGURA 4. Versión española del Cuestionario de alexitimia TAS-20.

carácter relacionada con la hipopercepción en
el asma: la alexitimia.
Alexitimia
El concepto de alexitimia se refiere a un
constructo de personalidad que representa di-
ficultades para identificar y expresar sus senti-
mientos, sensaciones físicas, escasa imaginación,
y una forma orientada al exterior del pensa-
miento. En estudios realizados en la población
general, la prevalencia de alexitimia clínicamen-
te significativa en los adultos ha sido aproxi-
madamente del 10%, y es algo más común en
varones54. El actual estándar de oro en la me-
dición de la alexitimia es la Escala Toronto de
20 ítems de alexitimia (TAS-20)55 (Fig. 4). Esta
escala está compuesta de tres subescalas que
miden diferentes dimensiones de alexitimia:
dificultad identificando sentimientos (DIF),
dificultad describiendo sentimientos (DDF) y
pensamiento orientado al exterior (POE). Da-
tos de los pocos estudios de gemelos que se han
realizado sugieren que la alexitimia es, en cierta
medida, heredada; ciertas aberraciones genéticas
han sido estudiadas. Modernas tecnologías de
imagen cerebral han dado lugar a una creciente
cantidad de datos sobre los correlatos neurobio-
lógicos de alexitimia. Durante los últimos años,
por ejemplo, se ha identificado en la alexitima
alteraciones en la función de la corteza cingula-
106 C. Martínez Rivera
da anterior54. En cuanto a cuáles de las variables
explican el desarrollo de la alexitimia, se han
sugerido varias posibilidades. Se ha visto, en
algunos estudios retrospectivos y transversales,
que factores como estatus socioeconómico bajo
y psicopatología en general durante la infancia
podrían jugar un papel importante. Aspectos
como el desarrollo del habla tardío y malforma-
ciones congénitas cardiacas en la infancia se han
relacionado con posterior alexitimia, aunque se
necesita más investigación al respecto54.
La alexitimia en repetidas ocasiones se ha
demostrado que está relacionada con trastor-
nos mentales, como la depresión, trastornos
de ansiedad, trastornos de la alimentación y
adicciones54. También se ha relacionado con
enfermedades como hipertensión, diabetes me-
llitus y psoriasis54. En relación al asma bron-
quial, la alexitmia estaría relacionada con una
baja percepción de los síntomas y provoca que
los asmáticos infraestimen su importancia y
acudan tarde en busca de asistencia médica.
Hay diversos estudios que acaban estimando
una prevalencia en asma bronquial entre el 12
y el 19%56,57. Serrano y cols. pudieron observar
que esta prevalencia era mayor en asmáticos
más severos: del 36% en los pacientes con asma
casi fatal. Se ha podido correlacionar la pre-
sencia de alexitimia con peor calidad de vida,
más síntomas y exacerbaciones severas. En este
sentido, las dimensiones del TAS-20 DDF y
DIF se correlacionaron con diversas dimensio-
nes del cuestionario de calidad de vida SF 36
en el trabajo de Vázquez I y cols.58. Baiardini y
cols. objetivaronque el ACT en pacientes con
alexitimia era de 15,8 frente a 19 en el grupo
que no tenía alexitimia (p= 0,02)56. En cuanto
a las exacerbaciones, Serrano y cols. pudieron
confirmar que presentar alexitimia significaba
un OR de 2,17 para hospitalizaciones57.
Tratamiento
La mayoría de los enfoques psicoterapéuti-
cos asumen que las personas tienen algún tipo
de acceso a sus emociones, cosa que no ocurre
en pacientes con alexitimia. A pesar de que hay
mucha investigación en torno a la alexitimia,
hay escasa literatura sobre el tratamiento. Por
lo tanto, muchos de los supuestos sobre el tra-
tamiento psicoterapéutico de estos pacientes
permanecen sin probar. Así y todo, en un ar-
tículo de revisión se estableció que parece que
la terapia de grupo podría ser la preferida por
algunos pacientes con alexitimia. Sin embargo,
la falta de emoción positiva expresada por estos
suscitó reacciones negativas de los terapeutas en
algún caso, que en parte contribuyó a la mala
evolución experimentada por estos pacientes59.
En cuanto a la implicación que puede tener
el tratamiento de la alexitimia en la evolución
de la comorbilidad a la que se asocia, hay un
trabajo en pacientes que habían sufrido un in-
farto agudo de miocardio. Se pudo ver que estos
pacientes disminuían la puntuación del TAS-20
y mejoraba la patología cardiovascular en los si-
guientes dos años60. En asma bronquial, no hay
evidencia científica contundente al respecto.
CONCLUSIONES
Los trastornos del ánimo y su relación con
el asma vienen siendo estudiados desde hace
tiempo. Sabemos la repercusión que pueden
tener y, sin embargo, están infradiagnosticados
en la práctica clínica. El impacto de factores
psicológicos en el asma podríamos clasificarlo
de acuerdo a la disfunción en las emociones, la
conducta y la cognición. Sabemos que altera-
ciones emocionales finalmente pueden llevar
a depresión y/o ansiedad, que son entidades
prevalentes, con gran impacto en salud pública,
factor de riesgo para suicidio en el caso de la
depresión y que se asocian con asma de ma-
nera frecuente. Esta asociación no es inocua
y produce en el asmático un mayor riesgo de
exacerbaciones, mal control de la enfermedad o
peor calidad de vida. Los mecanismos patogé-
nicos que explican esta asociación no son bien
conocidos, aunque está demostrado claramen-
te cambios en función pulmonar en relación

a estados emocionales. Hay varios campos de
estudio a este respecto. Se habla de aumento en
la actividad vagal, de baja liberación de cortisol
en respuesta a eventos estresantes, de respuesta
inmunológica TH2 potenciada en unos casos,
o de aumento en IL-1B en otros estudios, o del
papel de determinadas áreas del SNC. También
hay teorías respecto al papel de factores psicoso-
ciales en el ambiente perinatal y el desarrollo de
asma, en concreto el papel de la ansiedad en la
madre. El tratamiento de estas entidades en el
asmático ha sido ampliamente estudiado, pero
los resultados abren la necesidad de más inves-
tigación a este respecto. El SH es un patrón
respiratorio anómalo en forma de ventilación
exagerada muy relacionado con la ansiedad,
que no tiene un test diagnóstico definitivo pero
en el que una puntuación > 23 en el test de
Nijmegen se ha convertido en la herramienta
diagnóstica de referencia en diferentes estudios.
Tiene una prevalencia alta en pacientes asmáti-
cos y empeora la calidad de vida y el control del
asma así como es un factor de riesgo para exa-
cerbaciones. No disponemos de una estrategia
terapéutica definitiva al respecto. Finalmente,
en cuanto a aspectos relacionados con la per-
cepción en el asma sabemos que cuando está
alterada, tanto sea por hiperpercepción como
por hipopercepción, el paciente tendrá un peor
comportamiento del asma. La alexitimia, que
es una entidad que representa dificultad para
identificar y expresar sentimientos, en el asmá-
tico está relacionada con baja percepción de la
sintomatología y se ha visto cómo claramente
incide en más exacerbaciones severas, mayor
gravedad del asma o peor calidad de vida.
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 Asma, inmunodeficiencias
y trastornos hereditarios
A. Crespo Lessmann, M. Culebras Amigo
INTRODUCCIÓN
El asma es una enfermedad inflamatoria
crónica con un fenotipo heterogéneo atribuido
al sinergismo entre genes y factores medioam-
bientales. Se ha demostrado que los individuos
con uno o dos padres asmáticos tienen, respec-
tivamente, un riesgo 3 y 7 veces mayor de pade-
cer asma1 que las personas sin historia familiar2.
En los últimos años diversos estudios han
relacionado numerosos loci y genes con asma,
atopia, hiperreactividad bronquial y, más re-
cientemente, con interacciones entre estos genes
y el ambiente (contaminación atmosférica, ta-
baco, madera, animales de laboratorio, fárma-
cos)2. Otros trabajos, a su vez, han encontrado
una mayor incidencia de asma en pacientes
con enfermedades hereditarias e inmunodefi-
ciencias, tales como déficit de IgA, déficit de
alfa-1-antitripsina, infección por virus de inmu-
nodeficiencia humana, fibrosis quística, entre
otras. El presente capítulo describe, a través de
la evidencia científica actual y de una forma
resumida, estas enfermedades y su posible o no
asociación con el desarrollo de asma.
INMUNODEFICIENCIAS
Inmunodeficiencias primarias
Las infecciones infantiles recurrentes del
tracto respiratorio son una causa frecuente de
10
morbilidad y de consultas médicas3,4. Durante
los primeros años de vida, el sistema inmunoló-
gico se mantiene inmaduro y algunas respuestas
de la inmunidad innata y adaptativa pueden ser
deficientes. Las infecciones recurrentes o persis-
tentes, así como infecciones debido a patógenos
inusuales u oportunistas, son a veces un sínto-
ma de inmunodeficiencia primaria5. En base
a este planteamiento, se estudió un grupo de
niños con infecciones respiratorias recurrentes
con respuesta inmune normal y se encontró que
1 de cada 20 pacientes tenía un déficit clásico
moderado, mientras que 7 de cada 20 mostra-
ron una rápida disminución de anticuerpos,
concordante con un diferente fenotipo de de-
ficiencia de anticuerpos específicos (SAD). En
estos pacientes hubo una asociación frecuente
con la rinitis alérgica y el asma6. Por ello, este
estudio propone, en aquellos niños que cursen
con infecciones respiratorias recurrentes, un
protocolo que consiste en: primero, descartar
causas locales o sistémicas, a continuación reali-
zar inmunoglobulinas séricas (niveles y subcla-
ses de IgM, IgG, IgA, IgE e IgG) y, finalmente,
evaluar la respuesta a antígenos polisacáridos del
neumococo para la detección de SAD.
Los trastornos alérgicos han sido registrados
en pacientes con inmunodeficiencia humoral.
Un estudio evaluó la frecuencia de inmunode-
ficiencia humoral y atopia en 20 familias con
un paciente con inmunodeficiencia común va-
riable (ICV) y observó que casi la mitad de ellas
tenían al menos otro individuo adicional con
hipogammaglobulinemia. Asimismo, reveló que
111
112 A. Crespo Lessmann, M. Culebras Amigo
3/18 de las madres presentaban rinitis alérgica
y 2/18 de los padres y 1/26 de los hermanos
presentaban asma. Finalmente, en las pruebas
de Prick test se objetivó sensibilización a ae-
roalérgenos en el 31,6% de los casos, sin que se
observara en ninguno de sus padres, hermanos
o descendientes7.
Siguiendo con la asociación entre las en-
fermedades alérgicas y las inmunodeficiencias,
un estudio de 318 pacientes con edades com-
prendidas entre los 6 meses y 18 años, evaluó y
comparó la frecuencia de atopia y de enferme-
dad alérgica en todos los grupos de inmunodefi-
ciencia primaria (PID) y mostró que la historia
familiar de asma y/o rinitis alérgica fue mayor
en los pacientes con deficiencia de anticuerpos
que en los pacientes con inmunodeficiencia
combinada. Contrariamente a esto, la frecuen-
cia de alergia a los alimentos y los niveles totales
de IgE fueron significativamente mayores en
pacientes con inmunodeficiencia combinada
que en pacientes con deficiencia de anticuerpos.
Este estudio concluye que por mucho que las
infecciones recurrentes del tracto respiratorio se
confundan con la rinitis alérgica y los síntomas
del asma, la frecuencia de asma y la historia de
enfermedad alérgica en los pacientes con PID
es aparentemente más alta que en la población
general, especialmente en aquellos que presen-
tan deficiencia de IgA8.
Muchos pacientes con ICV tienen una his-
toria clínica sugestiva de enfermedad respirato-
ria alérgica. Sin embargo, en tales individuos
la prevalencia de asma y el papel de la atopia
no han sido bien establecidos9. Un estudio de
casos y controles valoró el riesgo de deficiencia
selectiva de IgA (DIgA) o de ICV en una pobla-
ción asmática y no asmática, y concluyó que los
asmáticos tenían más probabilidades de tener
un diagnóstico de DIgA/ICV en comparación
con los no asmáticos y que esta asociación podía
potencialmente representar un mayor riesgo de
infecciones bacterianas entre algunas personas
con asma9. En este mismo punto, otro estudio
que valoró la función pulmonar e identificó el
asma en los pacientes con ICV, encontró que
la alteración más comúnmente identificada a
través de la espirometría fue la enfermedad
pulmonar obstructiva (47,5%), seguida de
n
una historia clínica sugerente de asma alérgica
(29%). Al final del estudio, el asma había sido
diagnosticado solo en un 14,5% de los pacien-
tes y la atopia en un 9,7%9.
Déficit de IgA
La IgA se segrega en las mucosas y es cono-
cida por su amplia función protectora (antiviral,
antibacteriana, antiparasitaria). La insuficiente
producción de esta Ig hacia la mucosa respirato-
ria en niños produce una deficiencia selectiva de
IgA (DIgA). Es conocido que este hecho puede
facilitar el desarrollo de hiperreactividad de las
vías respiratorias (HVR) y, en consecuencia,
síntomas del asma.
Las enfermedades de las vías aéreas supe-
riores son un problema común en los niños de
edad preescolar, puesto que con frecuencia ne-
cesitan atención médica. Síntomas recurrentes
nasales, de obstrucción, rinorrea, estornudos,
pueden ser debidos a defectos estructurales,
infecciones, rinitis, o enfermedades que cur-
san con inmunodeficiencia. Por este motivo,
diversos estudios han intentado relacionar si
existe una mayor incidencia de enfermedades
alérgicas, específicamente asma, en pacientes
que cursan con déficit de inmunoglobulinas.
Un estudio que valoró la prevalencia de
HVR en pacientes con DIgA y la relación con
el estado atópico, concluyó que el DIgA cons-
tituye un factor de riesgo para el desarrollo
de HVR, pero parece estar relacionada con
la presencia de sensibilización a los ácaros10.
Otro estudio que se llevó a cabo para valorar
la prevalencia de rinitis alérgica y de déficit de
subclases de Ig en niños preescolares con in-
fecciones respiratorias frecuentes de vías altas,
obtuvo una prevalencia de rinitis del 42,55%,
y objetivó que la lactancia materna exclusiva
durante al menos 6 meses tenía un efecto pro-
tector, mientras que la historia familiar paterna
de rinitis era un factor de riesgo11. Existen con-
troversias sobre si los pacientes con DIgA tie-
 Asma, inmunodeficiencias y trastornos hereditarios
nen una prevalencia aumentada de asma. Más
evidencia científica debería ser desarrollada en
este aspecto.
Asma y VIH
La terapia antirretroviral ha mejorado la
longevidad de las personas infectadas por el vi-
rus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Sin
embargo, a largo plazo, la infección por VIH se
está complicando por el aumento de las tasas
de enfermedades crónicas, incluyendo las enfer-
medades pulmonares. Estudios epidemiológicos
han encontrado que las personas infectadas por
VIH tienen una mayor prevalencia e incidencia
de enfermedades pulmonares obstructivas cró-
nicas que personas no infectadas por el VIH.
Cada vez más, la enfermedad pulmonar obs-
tructiva crónica, el cáncer de pulmón, el asma y
la hipertensión pulmonar se están convirtiendo
en comorbilidades comunes de la infección por
VIH, y estas enfermedades se plantean que pue-
den desarrollarse como resultado de factores de
riesgo relacionados con el VIH, tales como la
toxicidad de los medicamentos antirretrovirales,
la colonización por organismos infecciosos, la
viremia por VIH, la activación inmune o la
disfunción inmune. Recientemente, los estudios
de función pulmonar en personas infectadas
por el VIH muestran una alta prevalencia de
obstrucción de la vía aérea, de la reversibilidad
a la prueba broncodilatadora y un deterioro de
la difusión12. En comparación con personas no
infectadas por el VIH y con personas con enfer-
medad por VIH bien controlada, las personas
infectadas por VIH con un mal control viral
o menor recuento de células CD4 tienen más
obstrucción al flujo aéreo, un mayor deterioro
de la función pulmonar y posiblemente un más
grave deterioro de la difusión13.
La prevalencia de asma y VIH es incierta.
En un estudio de cohorte VAS (Veterans Aging
Cohort Study), realizado antes de la era de la te-
rapia antirretroviral en hombres fumadores ma-
yores de edad, el diagnóstico de asma no fue más
común que en los individuos infectados por el
VIH14. Sin embargo, teniendo en cuenta que la
113
prevalencia en la población general es de apro-
ximadamente del 9%12,13, dos estudios recientes
encontraron que el 11% y el 21% de las personas
infectadas por el VIH tenían un diagnóstico de
asma15,16, con un 4% y 9% de prueba bronco-
dilatadora positiva, respectivamente. Asimismo,
aproximadamente un 10% de la cohorte cursó
con un recuento alto de eosinófilos en el esputo.
Este hecho sugiere un aumento de la respuesta
inflamatoria Th2 en las vías respiratorias de las
personas infectadas por VIH. Estos estudios des-
criben que, en aproximadamente el 55% de las
personas infectadas por el VIH, el asma debutó
en la edad adulta, después del diagnóstico de
VIH, y plantean un nuevo fenotipo de asma re-
lacionado con el VIH y que se caracteriza además
por cuadros atópicos, enfermedad metabólica y
una inflamación crónica posiblemente estimu-
lada por las infecciones subyacentes en las vías
respiratorias de estos pacientes. Otros estudios
apoyan el hecho que las personas infectadas por
VIH tienen una mayor hiperreactividad de la
vía aérea17,18.
La asociación entre el asma y la IgE hace
mucho tiempo que está reconocida19. Durante
la epidemia de síndrome de inmunodeficiencia
adquirida (SIDA), se objetivó una elevación de
los niveles de IgE en suero en individuos con
VIH20. Sin embargo, todavía no se sabe si exis-
te una asociación entre los niveles de IgE y la
presencia de síntomas o el diagnóstico formal
de asma en estos pacientes. Tampoco está claro
el impacto de los nuevos tratamientos antirre-
trovirales en los niveles de IgE. Las células T
auxiliares son críticas para la producción de IgE,
por lo que las alteraciones secundarias al VIH
en las células T-helper se cree que contribuyen
a los niveles anormales de IgE. La investigación
ha demostrado un cambio en los perfiles de
citoquinas en suero en los individuos infecta-
dos con VIH, produciendo un aumento en la
IL-4 y la IL-10 y una disminución en el IFN-g
y la IL-2 en comparación con los VIH serone-
gativos21. Este aumento de citoquinas Th2 y
disminución de citoquinas Th1 conduce a un
aumento de la síntesis de IgE por las células B
114 A. Crespo Lessmann, M. Culebras Amigo
y describe una asociación con el fenotipo de
asma alérgica en estos pacientes.
TRASTORNOS HEREDITARIOS
Déficit de alfa-1-antitripsina
La alfa-1-antitripsina (AAT/A1AT) es una
proteína plasmática con actividad antiproteasa
que protege al tejido pulmonar de la acción de
la elastasa. El déficit AAT es una enfermedad
hereditaria (autosómica codominante) que se
asocia a una enfermedad pulmonar obstructiva
de inicio temprano y a enfermedades hepáticas.
La posible relación entre deficiencias parciales
de esta enzima y el asma bronquial sigue siendo
aún controvertida. Diferenciar los síntomas de
pacientes que tienen asma versus EPOC con
déficit de AAT es difícil, y algunos autores han
descrito que estas características clínicas pudie-
sen estar más relacionadas con la anatomía de
las vías respiratorias pequeñas y la pérdida del
retroceso elástico que a un proceso inmune e
inflamatorio en ambas enfermedades22.
Un estudio transversal que se llevó a cabo
en 119 asmáticos en un hospital de tercer ni-
vel de Puerto Rico, no apoya el papel de la
alfa-1-antitripsina como factor de riesgo para el
desarrollo de asma23. Otro estudio, realizado en
España, determinó la distribución de fenotipos
AAT en una población de pacientes asmáticos y
demostró que la distribución de fenotipos AAT
en los pacientes asmáticos no era diferente de la
encontrada en la población general, concluyen-
do que la presencia de fenotipos heterocigotos
para el déficit de AAT no parecía conferir una
mayor gravedad o una diferente expresión clí-
nica del asma en adultos24.
Lejos de predisponer el déficit de AAT a de-
sarrollar un asma, está el hecho de que ambas
enfermedades puedan coexistir. Así, un estudio
realizado con una cohorte de 1.052 pacientes
con déficit de AAT, que describió la prevalencia
de asma en estos pacientes y sus características
clínicas, definió el impacto que tenía el hecho
de tener un asma asociada al declive de la fun-
ción pulmonar (FEV1). Los resultados de este
estudio demostraron que el asma estaba presente
en el 21% de la cohorte y que el 12,5% de estos
tenían un FEV1 normal, concluyendo que el he-
cho de presentar asma (ajustado a otros factores
de riesgo) no producía una mayor disminución
del FEV1 en los pacientes con déficit de AAT.
Otro estudio de interés, que investigó la
prevalencia de HVR (con prueba de provoca-
ción bronquial con metacolina positiva) en un
grupo de sujetos con déficit de AAT en Italia,
demostró que estos sujetos no tenían mayor
prevalencia de HVR que los sujetos control.
Sin embargo, en el subgrupo de sujetos con
niveles más bajos de AAT se observó una mayor
gravedad de la HVR25. Apoyando los resultados
anteriores, un estudio realizado en una muestra
aleatoria de niños (de 9 a 11 años, n = 5.629)
el déficit de AAT no se asoció a un aumento
del riesgo de desarrollar asma. En cambio, los
asmáticos con bajos niveles de AAT se mos-
traron particularmente propensos a desarrollar
HVR, con un descenso mayor de la función
pulmonar26.
Por otro lado, otro estudio valoró la rela-
ción entre pacientes con déficit de alfa-1-AAT
y asmáticos, concluyendo que el asma y el
déficit de AAT son dos condiciones distintas
pero que pueden coexistir. Aunque el déficit
de AAT tiene una sintomatología variable e
incluso algunos pacientes pueden estar asin-
tomáticos, muchos pueden presentarse con
síntomas similares a los del asma, tales como
disnea, sibilancia, tos y producción de moco,
que pueden causar confusión en el momento
del diagnóstico. La American Thoracic Society y
la European Respiratory Society recomiendan el
cribado de AAT en los pacientes con asma que
presentan obstrucción crónica al flujo aéreo27.
Fibrosis quística y asma
La fibrosis quística (FQ) es la enfermedad
hereditaria autosómica recesiva grave más fre-
cuente en la raza blanca, con una incidencia
estimada de 1/5.352 niños nacidos a término
 Asma, inmunodeficiencias y trastornos hereditarios
en España. Es una patología causada por muta-
ciones en el gen para la proteína reguladora de
la conductancia de la fibrosis quística (CFTR),
siendo necesario tener mutación en los dos ale-
los del gen para padecer la enfermedad. Los
portadores tienen solo un alelo afectado y se
estima que representan el 4-5% de la población
general. En los años noventa, una serie de estu-
dios correlacionaron el hecho de ser portador de
una mutación para la FQ con un aumento del
riesgo de presentar asma y un mayor deterioro
de la función pulmonar, en comparación con
pacientes asmáticos no portadores de alguna
mutación para la FQ28,29. Posteriormente, otros
trabajos realizados entre 1998 y 2008 obtu-
vieron resultados contradictorios30,31. Se des-
cribieron varias limitaciones que intentaron
justificar las discrepancias entre los resultados
de los diversos estudios, destacando: el hecho de
no realizar un diagnóstico correcto de asma en
algunos de los estudios, el utilizar bases de datos
de registros en Urgencias, el realizar la detección
de una única mutación en el gen CFTR, y el
analizar poblaciones diferentes con una com-
paración no equitativa en cuanto al sexo y edad
de los pacientes31,32.
Recientemente, Goodwin J y cols.28 presen-
taron 4 casos clínicos con un perfil de paciente
asmático mejor definido (con bronquitis neu-
trofílicas de repetición, bronquiectasias, pan-
sinusitis e infecciones respiratorias). Estos 4
casos, a pesar de corresponder a una muestra
pequeña, presentaron una mutación y/o po-
limorfismos para la proteína reguladora de la
conductancia de la fibrosis quística. Esta rela-
ción “asma-portador de fibrosis quística” en un
tipo de paciente mejor definido, constituye la
base para el planteamiento de un proyecto que
actualmente se está realizando por el Grupo
Emergente de Asma de la Sociedad Española
de Neumología y que incluye el análisis del gen
CFTR para la detección de variantes genéticas
mediante secuenciación masiva o Next Gene-
ration Sequencing en pacientes asmáticos que
cursan con hipersecreción de moco e infeccio-
nes respiratorias de repetición.
115
Discinesia ciliar primaria y asma
La discinesia ciliar primaria (DCP) es una
enfermedad rara y difícil de diagnosticar por la
morbilidad relacionada con las infecciones del
tracto respiratorio superior e inferior. La enfer-
medad es causada por mutaciones en genes que
se requieren para mantener una función ciliar
adecuada. El defecto ciliar disminuye o no per-
mite el aclaramiento mucociliar, predisponiendo
así a la persona afectada a infecciones bacterianas
repetidas. Los recientes avances en la compren-
sión de la biología básica y de la función del cilio
han conducido a la identificación de algunos
de los genes que están mutados en los casos de
DCP, pero en ningún caso estos genes han sido
relacionados con el desarrollo de asma33.
Recientemente, se estudió la función ciliar
y la ultraestructura del epitelio de los pacientes
con asma y se comparó con controles sanos.
Encontraron que la frecuencia del batido ci-
liar era significativamente más baja en aquellos
pacientes que tenían un asma grave que en los
controles. Asimismo, los índices de discinesia y
de inmovilidad también fueron más altos en los
pacientes con asma grave que en los controles.
Estas anomalías se relacionaron con la gravedad
de la enfermedad. Por otro lado, la ultraestruc-
tura del epitelio fue anormal en el asma grave,
con una reducción en las células ciliadas, un
aumento de células muertas y desorientación
ciliar, así como un mayor agotamiento ciliar,
defectos microtubulares, daño mitocondrial y
blebbing citoplasmático, en comparación con
los demás grupos34. El hecho de que exista una
predisposición genética en los pacientes con
asma grave para desarrollar estas alteraciones,
es un tema que aún queda por dilucidar.
BRONQUIECTASIAS Y ASMA
La diferenciación entre el asma, la enferme-
dad pulmonar obstructiva crónica y las bron-
quiectasias en la etapa temprana de la enfer-
medad es extremadamente importante para la
116 A. Crespo Lessmann, M. Culebras Amigo
adopción de medidas terapéuticas adecuadas.
Sin embargo, debido a la alta prevalencia de
estas enfermedades y a las vías fisiopatológicas
comunes, algunos pacientes, a pesar de tener
diferentes enfermedades, pueden presentarse
con síntomas similares.
Enfermedades tales como la fibrosis quís-
tica, la discinesia ciliar primaria y anomalías
genéticas que están asociados con una respuesta
humoral o celular inmunodeficiente, son causas
comunes de las bronquiectasias. Debido a la
presentación multifactorial de esta enfermedad,
la existencia de un solo sitio genético que asocie
las bronquiectasias con el desarrollo de asma es
cuestionable. Sin embargo, la evidencia sugie-
re que algunas regiones cromosómicas pueden
modular la gravedad del asma, tales como la
relación entre el cromosoma 2q y los niveles de
IgE e hiperreactividad bronquial35.
Otros factores, como la presencia de reflu-
jo gastroesofágico, están correlacionados con el
aumento de la inflamación en las vías respira-
torias en pacientes con bronquiectasias y a su
vez con un aumento de la gravedad del asma36.
Asimismo, antecedentes de infecciones virales o
bacterianas en la infancia se correlacionan con el
desarrollo del asma, y estas infecciones son causas
bien establecidas de bronquiectasias en la edad
adulta. Estas bronquiectasias se desarrollan debi-
do a un daño recurrente en las vías respiratorias,
que generalmente se presenta en individuos con
aclaramiento mucociliar alterado, lo que conduce
a la inflamación y destrucción de los componen-
tes musculares y elásticos de las paredes bron-
quiales37. Otras causas proinflamatorias pueden
desencadenar o acelerar el proceso, tales como la
inhalación de toxinas, la exposición ambiental,
el tabaquismo, la aspiración gástrica o cambios
en las respuestas inmunitarias38.
Algunos estudios han encontrado que pa-
cientes con bronquiectasias tienen hiperreacti-
vidad bronquial a la histamina o metacolina.
Muchos lo han atribuido al reducido calibre de
la vía aérea de estos pacientes. Lo cierto es que se
necesitan estudios adicionales para determinar si
la hiperreactividad bronquial tiene un papel cau-
sal en la patogénesis de las bronquiectasias, o si
se produce como resultado de la enfermedad39.
OTROS FACTORES GENÉTICOS
Diversos estudios se han focalizado en
buscar genes candidatos y vías asociadas con la
susceptibilidad de padecer asma. Sin embargo,
no siempre estas asociaciones son reproducidas.
Recientemente, estudios de todo el genoma han
identificado cinco regiones genómicas asocia-
das con el asma: ORMDL3-GSDMB, IL-33,
IL-1RL1, RAD50-IL-13 y HLA-DR/DQ. Y
al parecer la que está más relacionada con la
gravedad de la enfermedad es la región RAD50/
IL-13, ubicada en el cromosoma 540,41. Los fu-
turos estudios de fenotipos de asma deberían de
integrar una valoración genética para mejorar e
individualizar las estrategias terapéuticas.
CONCLUSIONES
El asma es una enfermedad multifactorial
causada por la interacción de genes con el me-
dio ambiente. Cada vez más, los factores genéti-
cos, las infecciones y la respuesta inmune innata
se asocian al desarrollo de un determinado feno-
tipo de asma. Para un mejor abordaje terapéuti-
co, es indispensable que el clínico reconozca o
diferencie los síntomas de otras enfermedades
que pudiesen presentarse como un asma. Serán
necesarios más estudios para determinar si fi-
nalmente estas enfermedades forman parte, son
consecuencia o se asocian al asma.
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 Con la colaboración de
ES/RESP/15/0064
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C L Í N I C A S R E S P I R AT O R I A S S E PA R La comorbilidad en el Asma