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¿Por qué es importante el tamaño de partícula en los aerosoles y cuáles son las
estrategias que se utilizan para obtener el tamaño de partícula requerido?

Desarrollo:

La distribución del tamaño de partículas y gotas en el rocío descargado por los aerosoles
dosificadores es un parámetro importante empleado para juzgar su comportamiento. Las
partículas de las suspensiones, envasadas en aerosoles dosificadores, no deben ser mayores
de 10 µm si deben depositarse en el pulmón durante la inhalación. Generalmente, para este
caso, se micronizan a tamaños menores de 5 µm, pudiendo emplearse la técnica de Microscopía
para evaluar el número de partículas grandes en las emisiones de estos aerosoles. Sin embargo,
la Evaluación aerodinámica del tamaño de las partículas mediante el empleo de impactadores
puede dar una idea más certera del comportamiento del aerosol. Esta determinación se realiza
con el objeto de definir la fracción respirable, que es la porción de partículas que se espera
penetren en los pulmones durante la inhalación de la dosis emitida. (ANMAT, 2003)

Los aerosoles inhalados generados a partir de nebulizadores jet tienen un lugar establecido en
el tratamiento del asma. Estudios previos han demostrado que la deposición de aerosoles en el
pulmón depende del tamaño de partícula. Se dice que el tamaño óptimo para los aerosoles
broncodilatadores adrenérgicos β es de 2-5 µm ya que las partículas de más de 8 µm se impactan
en las vías respiratorias superiores y las partículas de 0.5 μm o menos penetran en los pulmones,
pero son demasiado pequeñas para depositarse por sedimentación y son exhalados. La
deposición traqueobronquial es predominante cuando las partículas son de 6-10 µm y la
deposición alveolar cuando las partículas tienen 3-4 µm. La distribución del tamaño de las
partículas de aerosol está determinada por el tipo de nebulizador jet y el caudal de gas utilizado
para alimentarlo. Mayores tasas de flujo de gas generan partículas más pequeñas. Hay una
mayor deposición pulmonar total con partículas de 1,8 μm que con las de 4,6 μm o 10,3 μm. Por
lo tanto, el tamaño de partícula podría ser importante para afectar la eficacia de los aerosoles
broncodilatadores terapéuticos. (Mitchell, Solomon, Tolfree, Short, & Spiro, 1987)

Se ha sugerido que, en presencia de obstrucción del flujo de aire, los aerosoles de partículas
pequeñas podrían penetrar más profundamente en los pulmones y, por lo tanto, causar más
broncodilatación que los aerosoles de partículas grandes. (Mitchell, Solomon, Tolfree, Short, &
Spiro, 1987)

El tamaño de partícula del aerosol es el factor más importante que determina el sitio de
deposición dentro del tracto respiratorio. Durante la inhalación, los aerosoles se filtran de la
corriente de aire de acuerdo con su tamaño. Pocas partículas de más de 10 µm pasan por la
laringe. Las partículas de 5 a 10 µm tienen una alta probabilidad de depositarse en las vías
respiratorias grandes, particularmente en las bifurcaciones. Las partículas menores a las 5 µm
pueden penetrar más profundamente en el pulmón, pero en menor cantidad en presencia de
obstrucción de las vías respiratorias, cuando pueden requerirse partículas menores de 2 µm. Sin
embargo, las partículas de aerosol menores a 0.5 μm tienen una alta estabilidad de transporte
en el aire y pueden exhalarse sin depositarse en absoluto. (Clay, Pavia, & Clarke, 1986)

Los aerosoles no son constantes en su composición por tamaño de partícula. El número de

partículas por volumen de aire se modifica con el tiempo como consecuencia de la sedimentación
de las partículas más grandes, el movimiento browniano y la formación de aglomerados de las
partículas más pequeñas. Generalmente, se considera que las partículas de un aerosol se
encuentran entre 0,001 µm y 100 µm. El tamaño de partícula es importante porque determina en

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gran medida el comportamiento de las partículas en el aire y las leyes físicas que lo gobiernan.
El tamaño y la forma de las partículas pueden ser muy complejos y a menudo sólo se pueden
definir en la medida en que se pueden medir o calcular. Hay, por tanto, muchas formas de definir
el tamaño y la forma de las partículas dependiendo de la técnica de medida o de su uso posterior.
(I.N.S.H.T, 2006)

Uno de los parámetros más utilizados en el estudio de los aerosoles es el diámetro equivalente,
que es el diámetro de una esfera que tiene el mismo valor de la propiedad física específica que
la partícula irregular que se está midiendo. El diámetro aerodinámico (equivalente) resulta útil
para describir el comportamiento, por sedimentación y fuerzas de inercia, de las partículas que
penetran en el tracto respiratorio y caracterizar su tamaño, independientemente de su forma y
composición. El comportamiento de las partículas en otros dispositivos o instrumentos como
filtros, ciclones o impactadores, también está gobernado por la dinámica de fluidos y por tanto el
diámetro aerodinámico es el más adecuado para definir el tamaño de partícula. El diámetro
aerodinámico se define como el diámetro de una esfera de densidad 1 g/cm3, que tiene la misma
velocidad de sedimentación que la partícula, es decir, que tiene la misma velocidad final debida
a la fuerza gravitatoria en el aire en calma que la que tiene la partícula, bajo las condiciones
existentes de temperatura, presión y humedad relativa. Las partículas de diámetro aerodinámico
menor de 0,5 µm tienen un comportamiento diferente del de las partículas de tamaño mayor y es
más adecuado utilizar el diámetro de difusión en lugar del diámetro aerodinámico. El diámetro
de difusión de una partícula es el diámetro de una esfera con el mismo coeficiente de difusión
que el de aquélla bajo las condiciones existentes de temperatura, presión y humedad relativa.
(I.N.S.H.T, 2006)

El requisito principal para el desarrollo de un sistema de polvo seco efectivo para el suministro
de fármacos pulmonares es que los diámetros aerodinámicos medianos de partículas que
comprenden la nube de aerosol generada deberían estar en el intervalo de 1,0 a 5,0 µm. Más
críticamente, si se considera la vía pulmonar para la administración sistémica del fármaco y se
requiere la orientación a regiones pulmonares profundas, la ventana de diámetro de partícula se
reduce a 1.0-2.0 µm. Si bien las partículas de estos diámetros son respirables, la magnitud de
sus altas fuerzas eléctricas de superficie inherentes produce sistemas de polvo cohesivo. Por
esta razón, la formulación debe mejorar las pobres propiedades de flujo de tales polvos si el
llenado del dispositivo y la posterior descarga deben ser eficientes y reproducibles. (Lucas,
Anderson, Potter, & Staniforth, 1999)

El rendimiento de muchas formulaciones actuales de inhaladores de polvo seco se basa en las

formaciones de unidades ordenadas entre finos cristales del fármaco y partículas gruesas del
carrier. Sin embargo, la eficacia de la separación de estos dos tipos de partículas en la inhalación
es a menudo pobre y sugiere el dominio de las fuerzas adhesivas dentro de las unidades
ordenadas. Una estrategia que se ha demostrado que aumenta la redispersión del fármaco en el
aerosol respirable es el uso de un carrier de tamaño de partícula pequeño, aunque el
comportamiento deficiente del flujo de estas formulaciones puede ser problemático en la
descarga del dispositivo. Donde este es el caso, una solución potencial es la mejora de las
propiedades de flujo a través de la reducción de las densidades aparentes; el empaque suelto
de partículas que promueve una estructura de polvo abierta que fluirá más fácilmente. Tales
efectos podrían producirse mediante la generación de partículas de alta porosidad o mediante la
inclusión de un excipiente que modifique las propiedades globales de la formulación. (Lucas,
Anderson, Potter, & Staniforth, 1999)

Los tres mecanismos principales de deposición de partículas en el tracto respiratorio dependen

del tamaño de las partículas inhaladas. La impactación es la deposición inercial de una partícula
sobre la superficie de una vía aérea. Ocurre principalmente cerca de las bifurcaciones de las vías
respiratorias, más comúnmente en vías respiratorias extratorácicas y grandes, donde las

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velocidades de flujo son altas y donde a menudo se producen cambios rápidos en la dirección
del flujo de aire en masa, lo que genera considerables fuerzas de inercia. La probabilidad de
impactación aumenta al aumentar la velocidad del aire, la tasa de respiración, el tamaño de las
partículas (> 5 μm) y la densidad. La sedimentación gravitacional es un mecanismo importante
para la deposición de partículas de más de 0,5 μm y menos de 5 μm de tamaño en las pequeñas
vías aéreas conductoras donde la velocidad del aire es baja. La deposición debida a la gravedad
aumenta con el aumento del tamaño de las partículas y los tiempos de residencia más largos,
pero disminuye a medida que aumenta la tasa de recuperación. Las partículas de tamaño
submicrónico (especialmente aquellas de menos de 0,5 μm) adquieren un movimiento aleatorio
causado por el impacto de las moléculas de aire circundantes. Este movimiento browniano puede
resultar en la deposición de partículas por difusión, especialmente en vías aéreas pequeñas y
alvéolos, donde el flujo de aire en masa es muy bajo. Por lo tanto, para alcanzar el tracto
respiratorio inferior y optimizar la deposición pulmonar del fármaco, los aerosoles deben tener
diámetros aerodinámicos entre 0,5 y 5 μm. En otras palabras, las partículas mayores de 5 μm
generalmente se depositan en la orofaringe de la cual se eliminan fácilmente. En contraste, las
partículas menores de 0.5 μm pueden no depositarse en absoluto porque se mueven por el
movimiento browniano y se asientan muy lentamente. (Pilcer & Amighi, 2010)

Hay muchos molinos diferentes, pero solo unos pocos pueden moler polvo en el rango de tamaño
de partícula requerido de 1 a 5 μm. Los dos tipos principales de molinos utilizados son molinos
de bolas y molinos de energía de fluidos, como el molino de chorro, que es una técnica bien
establecida y bien validada utilizada para fabricar polvos secos para inhalación. Por otro lado, el
proceso de micronización conduce a pequeñas partículas planas de forma irregular, y extensas
superficies planas promueven grandes áreas de contacto, lo que resulta en una mayor adhesión
entre las partículas. Los polvos micronizados con superficies de alta energía muestran pobres
propiedades de flujo; Las partículas más pequeñas producen fuerzas cohesivas más fuertes.
Además, este proceso proporciona solo una oportunidad limitada para el control sobre
características de partículas importantes tales como tamaño, forma y morfología. Otras técnicas
para hacer partículas de tamaño micrométrico involucran Spray de secado y fluido supercrítico
(SCF). (Pilcer & Amighi, 2010)

El tamaño y la forma de las partículas son factores primordiales que van a condicionar su
depósito en el pulmón. El tamaño se define mediante lo que se denomina diámetro de la masa
media aerodinámica (DMMA). Las partículas de los fármacos aerosolizados suelen poseer una
forma uniforme, con simetría en varios planos, y raramente tienen un tamaño inferior a 1 μm, por
lo que los mecanismos predominantes van a ser el choque y la sedimentación. De modo general
puede considerarse que las partículas con DMMA mayor de 10 μm se depositan en la orofaringe,
las de 5-10 μm en las vías aéreas centrales y las de 0,5-5 μm en las pequeñas vías aéreas y
alvéolos. Por lo tanto, para el tratamiento respiratorio tópico interesa emplear partículas con
DMMA comprendido entre 0,5 y 5 μm. Es lo que se denomina fracción respirable de un aerosol.
(Fernández & Casan, 2012)

Los aerosoles terapéuticos son típicamente hetero-dispersos. Están compuestas de partículas

de diferentes tamaños, y la deposición del fármaco está influenciada directamente por el diámetro
aerodinámico mediano de masa (MMAD) de las partículas. La mitad de la masa de aerosol está
contenida en partículas más pequeñas que el MMAD, y la mitad está contenida en partículas
más grandes que el MMAD. Los tamaños de partículas que varían de 1 a 5 µm parecen ser
óptimos para el suministro reproducible de medicamentos a las vías respiratorias. Partículas < 1
µm por lo general se exhalan, tiene tiempos de tránsito cortos en los pulmones y pueden

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depositarse en los alvéolos. Partículas > 5 µm tienden a depositarse en las vías respiratorias
centrales y en la orofaringe, donde pueden eliminarse al tragar, o pueden permanecer en el
dispositivo de inhalación. El patrón de deposición de partículas inhaladas también depende de la
velocidad del flujo nebulizado, así como del tamaño y la ramificación de las vías aéreas objetivo.
El sitio de deposición y el patrón influyen tanto en el efecto terapéutico como en la aparición de
eventos adversos. (Kuhn, 2001)

El diámetro aerodinámico es la medida más adecuada del tamaño de partícula del aerosol, ya
que se relaciona con el comportamiento dinámico de las partículas y describe los principales
mecanismos de deposición del aerosol; Tanto el asentamiento gravitacional como el impacto
inercial dependen del diámetro aerodinámico. Por lo tanto, el tamaño de partícula puede ser
importante para afectar la eficacia del aerosol, para llegar a las vías aéreas periféricas, donde
el fármaco se absorbe de manera más eficiente, las partículas deben estar en el rango de
diámetro aerodinámico de 1 a 5 μm. Las partículas mayores de 5 μm generalmente se depositan
en la cavidad oral o faringe, de donde se eliminan fácilmente. En contraste, las partículas
menores de 0.5 μm pueden no depositarse en absoluto, ya que se mueven por el movimiento
browniano y se asientan muy lentamente. Además, son ineficientes, ya que una esfera de 0.5
μm entrega solo el 0.1% de la masa que una esfera de 5 μm lleva a los pulmones. En una serie
de estudios, el tamaño de partícula óptimo de las partículas de aerosol se examinó en busca de
varios agentes terapéuticos diferentes en pacientes con diferentes estados de enfermedad.
Aunque se notaron algunas diferencias debido a la función pulmonar del paciente, el tamaño
óptimo siempre estuvo en este rango de 1 a 5 μm. (Telko & Hickey, 2005)

Como regla general, no toda la dosis inhalada de la sustancia farmacéutica llega a los pulmones,
sino solo una parte de esta dosis. La cantidad de la composición que realmente ingresa a los
pulmones está críticamente influenciada por el tamaño de partícula. Por esta razón, se prefieren
partículas con un diámetro inferior a 20 μm, preferiblemente inferior a 5 μm y superior a 0,3 μm.
El diámetro de la partícula debe estar dentro del rango especificado y, además, debe tener la
distribución de tamaños más estrecha posible. Las partículas más grandes se depositan
demasiado pronto, en el tracto respiratorio superior, cuando se inhala, mientras que las partículas
más pequeñas no se depositan en los pulmones y se exhalan nuevamente. (WACHTEL, 2008)

Hay varias opciones para reducir el tamaño de partícula, y puede ser necesario evaluar varios
métodos para encontrar el que funcione mejor para el medicamento específico. La primera
técnica de reducción de tamaño a la que recurrirá normalmente el científico de la formulación es
la molienda. Hay muchos molinos diferentes, pero solo unos pocos pueden moler polvo en el
rango de tamaño de partícula requerido de 2 a 5 µm. Los 3 tipos principales de molinos utilizados
en la fabricación de ingredientes farmacéuticos activos son los molinos de energía fluida, como
el molino de chorro; molinos de alta velocidad periférica, como el molino de pasadores; y el
molino de bolas. (Telko & Hickey, 2005)

Otras técnicas para fabricar partículas de tamaño micrométrico implican la formación directa de
partículas a partir de la solución. Dos enfoques notables para controlar el tamaño de partícula
son el secado por pulverización y cristalización supercrítica de fluidos. Estas técnicas son
claramente diferentes del fresado, ya que las partículas se acumulan (es decir, aumenta el
tamaño de las partículas), mientras que el tamaño de las partículas disminuye durante el fresado.
En el secado por pulverización, el medicamento se disuelve en agua o disolvente y se pulveriza
como niebla fina en una cámara de expansión calentada. Las gotas se secan, dejando atrás
pequeñas partículas de fármaco que se acumulan en el fondo de la cámara. En comparación con
el fresado, el secado por pulverización puede producir más partículas esféricas; sin embargo, las
partículas secadas por pulverización son en su mayoría amorfas. (Telko & Hickey, 2005)

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Las partículas de aerosol se preparan en tamaños respirables (<5 µm) y exhiben propiedades
únicas basadas en las fuerzas de interacción que se sabe que ocurren. Las formulaciones de
aerosol en polvo clásicamente secas se preparan como mezclas con grandes partículas
transporte (lactosa). Las fuerzas dan lugar a interacciones partícula-partícula y partícula-
superficie como se muestra en el esquema que se muestra en la Figura 1. Esta es una vista
simplificada de la posible naturaleza de las interacciones de partículas, pero ilustra la posible
complejidad de una situación en la que las fuerzas de las partículas se basan en factores de
confusión sobre la superficie física y la heterogeneidad química. Las interacciones en partículas
habituales de las fuerzas electrostáticas, capilares y van der Waals (proximidad) y la unión
mecánico se producen, pero se confunden con las complejidades adicionales asociadas con el
estado sólido de la presencia de regiones amorfas, impurezas (en la mayoría de las proteínas y
algunas grasas) y regiones polares/no polares específicas (dispersivas, energéticas ácido/base).
(Hickey, Mansour, Telko, Xu, & Smith, 2007)

Figura 1. Causas de varios tipos de interacciones entre finos y partículas de transporte (lactosa).

Una de las primeras manifestaciones del efecto de varias fuerzas de interacción sobre las
partículas es la observada en las diferencias de empaquetamiento (densidad aparente y
compactada) y variabilidad en el flujo. Se ha demostrado que el flujo es una propiedad clave de
la formulación de DPI ya que ayuda en la medición, la fluidización y la dispersión. En sí misma
no es una variable, sino una variable dependiente basada en el tamaño de las partículas, la forma
y las fuerzas de interacción. La interacción de estos factores es difícil de abordar directamente,
pero es posible que al usar técnicas complementarias se pueda construir un marco a partir del
cual se pueda usar la naturaleza de las partículas para predecir el rendimiento del polvo. (Hickey,
Mansour, Telko, Xu, & Smith, 2007)

La relación general entre la fracción de partículas finas (FPF, la fracción de masa de partículas
finas de menos de un cierto tamaño, por ejemplo, 3 o 5 µm, en el aerosol), el tamaño de las
partículas, la cohesión del polvo y la fuerza de cizallamiento del aire pueden representarse
esquemáticamente en la Figura 2. Cuando el polvo tiene un tamaño de partícula mediano, el FPF
es bajo, ya que hay menos partículas finas disponibles. Por otro lado, cuando el tamaño de
partícula es demasiado fino, el polvo se vuelve muy cohesivo y difícil de dispersar, lo que también
produce un FPF bajo. Para mejorar el FPF, la cohesión del polvo se puede superar en parte
aumentando la fuerza de corte a través del aumento del flujo de aire a través del inhalador. En
consecuencia, para un polvo de una cohesión dada existe un tamaño de partícula óptimo para
un FPF máximo en un flujo de aire dado. Dicha relación se muestra experimentalmente mediante
la dispersión de polvos de manitol a diferentes tasas de flujo de aire (Fig. 3) utilizando dos DPI
con diferente eficiencia de dispersión. Para el Rotahaler®, se obtiene un FPF máximo utilizando
el polvo de 5 µm con un flujo de aire de al menos 60 L/min, o utilizando el polvo más cohesivo
de 2,7 µm pero con un flujo mucho mayor de 120 L/min (que es requerido para aumentar la fuerza
de corte). Cabe destacar que la FPF aumenta de manera monótona con el flujo de aire para el
polvo de 2.7 µm. Pero cuando el tamaño de partícula aumenta a 5 µm, tal dependencia de flujo

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desaparece. Un significado práctico es que la dependencia del flujo de FPF comúnmente

observada para inhaladores comerciales con una eficiencia de dispersión relativamente baja
puede disminuir al aumentar el tamaño de partícula del polvo en la formulación. Por el contrario,
utilizando el Dinkihaler®, que tiene una mayor eficiencia de dispersión, el FPF máximo se obtiene
dispersando el polvo de 2.7 µm a ≥60 L/min. La dispersión de los polvos de 5 y 7 µm lleva a FPF
más bajos, ya que hay menos partículas finas disponibles en los polvos. (Chew & Chan, 2002)

Figura 2. Diagrama esquemático de la relación entre la fracción de partículas finas en el aerosol, el

diámetro medio de las partículas del polvo, la cohesión del polvo y la fuerza cortante del inhalador

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Figura 3. Fracción de partículas finas en aerosol frente a diferentes tamaños de partículas de

polvos de manitol preparados por spray drying.

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La influencia del tamaño de partícula en el patrón de deposición de un fármaco en el pulmón se

resume de la siguiente manera :

La selección de un aerosol monodisperso apropiado (es decir, un tamaño de partícula uniforme)

puede permitir la administración de un medicamento a las vías centrales o periféricas, un proceso
que puede ser beneficioso para apuntar medicamentos para acciones locales o sistémicas. En
general, sin embargo, los aerosoles utilizados en la terapia son polidispersos (es decir, consisten
en un rango de tamaños de partículas) y, por lo tanto, se distribuyen por las vías respiratorias.
Sin embargo, debe reconocerse que el 10% o menos de una dosis de aerosol administrada
alcanzará las vías respiratorias, y el resto se depositará en la boca o faringe o se tragará . Theil
CG (19998)

Para aerosoles en los que la velocidad de las partículas está determinada por la velocidad del flujo
inspiratorio y el tamaño de las partículas no es sensible a esta, se espera que el aumento de la
velocidad del flujo aumente la deposición de las vías aéreas superior y central. Por ejemplo,.
encontraron que la inhalación rápida de la capacidad vital resultó en una mayor proporción de
depósitos de aerosol nebulizador en las vías aéreas centrales que cuando el aerosol se inhaló
lentamente. Sin embargo, la dependencia de la velocidad de flujo inspiratorio se vuelve más sutil
cuando las partículas tienen velocidad intrínseca (como las gotas generadas por los inhaladores
de dosis medida impulsadas por propulsores que necesitan ser arrastrados al aire inhalado) o el
tamaño de partícula depende del flujo inspiratorio (como en el caso de inhaladores pasivos de
polvo seco) Zimlich WC 2000

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La inestabilidad del tamaño de partícula de los aerosoles terapéuticos se exhibe de diversas

maneras. Quizás los efectos más estudiados son los asociados con la generación de partículas
de drogas a partir de los inhaladores de dosis medida impulsados por propulsores. Estos
generalmente se han formulado como suspensiones de partículas de drogas. Tras la liberación
del inhalador de dosis medida, las partículas están rodeadas por un gran volumen de propulsor
y otros excipientes. El tamaño aerodinámico efectivo del medicamento es, por lo tanto,
inicialmente mucho mayor que el tamaño previsto (es decir, el tamaño de las partículas
primarias del fármaco) . Esto, junto con la alta velocidad del aerosol liberado del inhalador de
dosis medida, es el principal responsable de la alta proporción de la dosis que se deposita en la
parte posterior de la boca del paciente. Si se da suficiente tiempo entre la generación y la
entrada en la boca (por ejemplo, mediante el uso de una cámara de retención o un espaciador),
el propulsor puede evaporarse. Sin embargo, es posible que las partículas resultantes sean
notablemente mayores que las partículas primarias del fármaco. Esto se debe a que pueden
estar asociados con excipientes no volátiles y también con otras partículas de drogas que
estaban en la misma gota de propelente. Cualquiera que sea el patrón que se desarrolle con un
dispositivo o formulación particular, las propiedades aerodinámicas cambiantes de todo el
sistema de la fase dispersa, y no las propiedades estáticas de las partículas de fármaco desnudas,
determine la deposición . Los avances recientes en el diseño y la formulación de inhaladores de
dosis medida que utilizan propulsores de hidrofluoroalcano (HFA) dieron como resultado un
producto en el que el disrtio ácido, dipropionato de beclometasona, se disuelve en lugar de
suspenderse. El inhalador de dosis medida (MDI) genera gotas más favorables y una dinámica
de evaporación, lo que conduce a un tamaño de partícula significativamente menor y da como
resultado un depósito pulmonar más alto y una pérdida más baja en la orofaringe que las
obtenidas con las suspensiones de clorofluorocarbono más antiguas.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

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