Tratamiento de los Síntomas Negativos

de la Esquizofrenia
Resumen objetivo elaborado
por el Comité de Redacción Científica de SIIC sobre la base del artículo
Treatment for Negative Symptoms
in Schizophrenia: A Comprehensive Review
de
Veerman S, Schulte P, Haan L
integrantes de
University of Amsterdam, Amsterdam, Países Bajos
El artículo original, compuesto por 37 páginas, fue editado por
Drugs
77(13):1423-1459, Sep 2017

El control de los síntomas negativos es un desafío en el tratamiento

de la esquizofrenia, porque por el momento no existen pruebas claras
que avalen terapias específicas. Cuando se indican fármacos para tratar
estos síntomas se debe considerar el riesgo potencial de efectos adversos.

Introducción y objetivos el entrenamiento social y cognitivo pueden ayudar a mejorar

La esquizofrenia es una enfermedad heterogénea, carac-
terizada por síntomas positivos y negativos, desregulación
emocional y trastornos cognitivos. La prevalencia a lo largo
de la vida es del 0.4%. El tratamiento para esta enfermedad
consiste en la administración de antipsicóticos; los beneficios
sobre los síntomas positivos son moderados, pero los negati-
vos no suelen responder a la terapia. Los síntomas negativos
repercuten considerablemente en el funcionamiento del pa-
ciente y la interacción social y conllevan la ausencia de con-
ductas normales, abulia, apatía, falta de energía, anhedonia
y retracción social, además de déficit en la expresión, menor
afectividad y lenguaje escaso. También, estos síntomas se re-
lacionan con trastornos neurocognitivos, como alteraciones
del olfato, funcionalidad social, el lenguaje y la cognición en
general. En los pacientes con predominio de síntomas nega-
tivos se observa falta de respuesta a los estímulos internos y
externos, apatía relacionada con el enlentecimiento del proce-
samiento de la información y abulia posiblemente secundaria
a alteraciones en el refuerzo del aprendizaje. Estos pacientes
tampoco reconocen el valor de las recompensas, por lo que
no muestran conductas destinadas a conseguir objetivos, y
pierden expresión en las emociones. Algunos estudios sugirie-
ron la correlación entre la memoria de trabajo y la conciencia
de la enfermedad, por lo que la percepción del problema es
menor ante mayor cantidad de síntomas negativos.
En los primeros cinco años de la esquizofrenia se obser-
va la reducción de estos síntomas o su estabilización, pero
también pueden aparecer síntomas negativos secundarios a
otras circunstancias. La psicosis, la desorganización, la ansie-
dad y la depresión originan la inhibición de la conducta; se
recomienda la psicoterapia y el tratamiento con antipsicóti-
cos o antidepresivos. El consumo crónico de drogas y alcohol
provoca falta de motivación, con características similares a
los síntomas negativos de la psicosis. En estos casos, las con-
sultas o reuniones con profesionales o familiares ayudan a
reducir el consumo.
Algunos factores de riesgo para el agravamiento de los
síntomas negativos son la falta de estímulos, la poca con-
fianza personal, la privación social y la internación, además
de ciertos tipos premórbidos de personalidad, en tanto que
la intervención familiar, la actividad física, la rehabilitación y
la enfermedad. También, las dosis altas de antipsicóticos y
el bloqueo excesivo del receptor D2 de dopamina generan
síntomas negativos. El impacto económico de los síntomas
negativos para el sistema de salud es alto, dado que son
trastornos crónicos, residuales y relativamente estables; sin
embargo, en pocos estudios se evaluaron específicamente,
dado que los ensayos clínicos en general se enfocan en los
síntomas positivos.
El objetivo del presente estudio fue analizar las interven-
ciones disponibles, farmacológicas o no, para el tratamiento
de los síntomas negativos primarios en la esquizofrenia.
 
Métodos
Se realizó una búsqueda en bases de datos informati-
zadas de los síntomas negativos de la esquizofrenia para
analizar las pruebas que apoyan las diversas intervenciones
disponibles. Específicamente, se evaluaron los metanálisis
y las revisiones que valoraron los antipsicóticos de prime-
ra y de segunda generación (especialmente, la clozapina y
la amisulprida). Se excluyeron los artículos sobre fármacos
únicos y los que no emplearon grupos aleatorizados o de
control con placebo. 
Resultados
La detección y el tratamiento temprano de la psicosis me-
joran los síntomas negativos primarios, pero la aparición
de los síntomas en la niñez o la adolescencia se asocia con
síndrome negativo más grave. Es más difícil identificar los
síntomas negativos cuando el cuadro no aparece en forma
aguda; esto se asocia con el retraso del diagnóstico y el tra-
tamiento. Los síntomas negativos son menos graves, tanto a
corto (1 a 2 años) como a largo plazo (5 a 8 años), cuando
la psicosis permanece sin tratamiento menos de 9 meses.
Cuando se reduce el tiempo sin tratamiento se obtienen me-
jores resultados en los síntomas y la funcionalidad, además
de mayor probabilidad de remisión a largo plazo. La inter-
vención temprana está destinada a fortalecer las relaciones
sociales en las fases prodrómicas, con el fin de ejercer un
efecto protector contra los síntomas negativos secundarios.
Se recomienda usar la menor dosis eficaz posible de los
antipsicóticos y reducirla cuando el cuadro se estabilice.
Cuando las dosis son bajas, estos fármacos no empeoran
la falta de motivación, secundaria a la ocupación de los re-
ceptores D2 en el estriado, el lóbulo temporal y la región
insular. Los antipsicóticos de primera generación bloquean
principalmente al receptor D2 y mejoran los síntomas nega-
tivos secundarios a los positivos y a la depresión.
La clozapina tiene afinidad sobre los receptores de dopa-
mina, serotonina, acetilcolina, histamina, ácido gamma ami-
nobutírico y adrenérgicos alfa1 y alfa2. Este compuesto es
eficaz debido a su agonismo inverso sobre el receptor 2A de
serotonina y el antagonismo sobre el receptor D4.
La amisulprida está unida a los receptores D3 en áreas
límbicas y corticales. La combinación del bloqueo D2 con la
inhibición de los receptores tipo 2 de serotonina se asocia
con liberación de dopamina en el lóbulo frontal, lo que me-
jora los síntomas negativos primarios. Sin embargo, existen
pocas pruebas sobre la eficacia de estos fármacos para el
tratamiento de los síntomas negativos y los resultados de los
estudios al respecto son heterogéneos. Un metanálisis halló
que el tratamiento con antipsicóticos de segunda genera-
ción durante los episodios agudos con predominio de sínto-
mas positivos mejoró los síntomas negativos en comparación
con placebo, aunque la magnitud del efecto fue pequeña.
En otro metanálisis, estos fármacos no fueron superiores a
los antipsicóticos de primera generación en la mejoría de los
síntomas negativos; tampoco se hallaron diferencias según
el compuesto utilizado.
La olanzapina, la amisulprida, la clozapina y la risperidona
parecen útiles, pero los resultados de los estudios al respec-
to fueron heterogéneos. La clozapina se comparó con otros
antipsicóticos, aunque los hallazgos fueron incongruentes y
se detectaron limitaciones metodológicas en algunos casos.
Un metanálisis que valoró la amisulprida halló eficacia leve-
mente superior a otros antidepresivos de segunda genera-
ción respecto de la mejoría de los síntomas negativos secun-
darios, además de ser superior al placebo en los síntomas
negativos primarios, predominantes y persistentes.
El pomaglumetad, un agonista de los receptores mGluR
2 y 3 metionil, se asoció con mejoría de los síntomas nega-
tivos debido a la inhibición de la liberación presináptica de
glutamina y la modulación de la plasticidad sináptica. En un
análisis de varios ensayos clínicos, este fármaco demostró su
utilidad en la mejoría de los síntomas negativos secundarios
en pacientes con enfermedad de duración menor a tres años
y en aquellos tratados previamente con antagonistas del re-
ceptor D2 sin actividad sobre los receptores de serotonina
2A.
El uso de una terapia adyuvante al tratamiento con an-
tipsicóticos, especialmente la clozapina, parece eficaz para
mejorar los síntomas negativos, incluso si se administran
otros antipsicóticos con mecanismo similar de acción (como
el agregado de risperidona y aripiprazol al tratamiento con
clozapina) y se suman agonistas dopaminérgicos (modafinilo
y armodafinilo, que demostraron ser eficaces). Otros fárma-
cos que parecen útiles como terapia adyuvante son los que
ejercen un efecto serotoninérgico, como los inhibidores se-
lectivos de la recaptación de serotonina (fluoxetina, fluvoxa-
mina citalopram, ritanserina, trazodona u ondansetrón), los
antagonistas del receptor alfa2 adrenérgico (como mirtaza-
pina y mianserina, que mejoran la disponibilidad de dopa-
mina en la corteza frontal), los inhibidores de la recaptación
de noradrenalina y los antagonistas glutamatérgicos (como
topiramato, lamotrigina, memantina o amantadina). Otros
fármacos que serían de utilidad incluyen los agonistas glu-
tamatérgicos (como glicina, N-acetilcisteína o sarcosina), los
inhibidores de la acetilcolinesterasa (donepezilo, rivastigmi-
na o galantamina), los antiinflamatorios no esteroides (como
el ácido acetilsalicílico, el celecoxib y la minociclina), algunos
antioxidantes (como el ácido etil eicosapentaenoico o el ex-
tracto de Ginkgo biloba) y las hormonas (como raloxifeno,
testosterona, dehidroepiandrosterona u oxitocina).
También se evaluaron diversas medidas no farmacológicas
para el tratamiento de los síntomas negativos y se demostró
que la actividad física, la terapia cognitivo conductual, la re-
habilitación cognitiva y la estimulación magnética transcra-
neal repetitiva podrían ser útiles.
Discusión y conclusión
Por el momento, existen pocas pruebas que avalen una
intervención específica para el tratamiento de los síntomas
negativos primarios de la esquizofrenia; tampoco hay tera-
péuticas que mejoren en forma considerable tanto los sínto-
mas primarios como secundarios.
Se recomienda que en el paciente con síntomas negativos
moderados a graves se consideren las intervenciones dispo-
nibles con pruebas de metanálisis y que puedan aplicarse en
la práctica clínica. Se debe evaluar específicamente el per-
fil de beneficios y riesgos. La identificación temprana de la
psicosis es fundamental para evitar o mejorar los síntomas
negativos primarios, usar la menor dosis eficaz de antipsicó-
ticos y estimular la actividad física. También, es importante
controlar los eventos que provocan síntomas negativos se-
cundarios y agregar fármacos u otras intervenciones, como
antidepresivos o psicoterapia si se detecta depresión comór-
bida, de acuerdo con el cuadro clínico. La administración
de aripiprazol como terapia adyuvante parece útil para el
tratamiento de los síntomas negativos, así como ciertos anti-
depresivos y los antagonistas del receptor alfa2 adrenérgico.
En conclusión, el control de los síntomas negativos cons-
tituye un desafío en el tratamiento de la esquizofrenia; no
obstante, por el momento no existen pruebas claras que
avalen terapias específicas. Cuando se indican fármacos para
tratar estos síntomas se deben considerar los riesgos poten-
ciales de efectos adversos.
Copyright © Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC), 2017
www.siicsalud.com