Desconexiones de dos grupos V: Compuestos 1,4-funcionalizados

El problema de la polaridad antinatural también surge al hacer desconexiones C-C para la síntesis
de compuestos 1,4-difuncionalizados. Si comenzamos con 1,4-dicetonas 1, la desconexión en el
medio de la molécula produce un sintón con polaridad natural 2, representado en la vida real por
un enolato 4, y uno de polaridad no natural, el sintón a2 sintetizado 3 representado por algún
reactivo del tipo que conocimos en el capítulo 6, como una a-halocetone 5.

Podría pensar que podría escapar de este problema eligiendo la desconexión alternativa 8, pero
esto no es así. Tenemos más opciones aquí: podemos usar el sintón a3 7 con polaridad natural, en
la vida real y en persona, pero luego tendremos que usar los equivalentes de aniones acilo 6 que
encontramos en el capítulo 23. Revertir la polaridad nos da la polarización natural electrófilo, un
sintón a1 9 representado por un agente acilante y el homoenolato, o sintón d3, 10 con polaridad
no natural.

Reacciones de Enol (ate) s con Reactivos para Sintones a2

Un ejemplo simple sería el ceto-éster 11. Preferiríamos desconectar el enlace en el punto de
ramificación y eso sugiere los sintones 12 y 13. El reactivo para 13 puede ser el bromoéster 15,
pero tendremos que elegir nuestro enolato equivalente con cuidado. No debe ser demasiado básico
ya que los protones marcados en 15 entre Br y CO2Et son bastante ácidos.

Los enolatos de litio y similares no son una buena opción, pero las enaminas son excelentes. La
morfolina enamina 18 se alquila limpiamente por el bromoéster 15 y la hidrólisis da el cetoéster
11.

Otra buena opción es la fácil de hacer (3-ceto éster 2 19 (compuesto 41 en el capítulo 19), ya que
los aniones de enolato estabilizados no son muy básicos.
Una síntesis de metilenomicina
El antibiótico metilenomicina 21 se sintetizó a través del intermedio clave 22. La desconexión
aldólica revela un dicetoéster con una relación 1,4 y una desconexión obvia junto al punto de
ramificación 23. Los materiales de partida 24 y 25 están disponibles.

Puede haber alguna duda sobre la ciclación de 23, pero el alqueno más altamente sustituido se
prefiere en las ciclaciones bajo control termodinámico. Sólo se forma 22; no se encuentra ninguna
de las alternativas 26.

4-hidroxi cetonas
Si hacemos la misma desconexión en el nivel de oxidación del alcohol 27, el reactivo para el
sintón a2 podría ser un epóxido 29. Los enolatos más reactivos, como los enolatos de litio, ahora
están bien.

El intermedio 30 sintético útil, a partir del cual se puede producir la metilciclopropilcetona,

proviene de la 4-hidroxicetona 31, desconectado del enolato de acetona 32 y óxido de etileno.

Aunque podríamos usar el enolato de litio de la acetona, hay una ventaja en el uso del acetoacetato
de etilo 24. El producto intermedio 34 cicla en las condiciones de reacción y se aísla la lactona
estable 35. El tratamiento con HBr abre la lactona y la descarboxilación da 4 30. Esta secuencia
de dos pasos solo requiere condiciones leves.

Adición conjugada de equivalentes de aniones acilo

Hemos encontrado el acilo anión o el sintón d1 en el capítulo 23, pero para la desconexión 8 de
las 1,4-dicetonas necesitamos un reactivo d1 que agregue conjugados en enones como el 36.
Lamentablemente eso elimina la consideración de los ditianos porque son demasiado básicos
(duro) y tienden a añadirse directamente a los grupos carbonilo.

Sin embargo, el reactivo d1 de un solo carbono más simple, el ion cianuro, sí conjuga bien la
adición, por lo que la desconexión es exitosa si R1 en 1 es OH u OR.

La fensuximida anticonvulsiva 37, que es una imida, proviene de un ácido dicarboxílico 38 con
una relación 1,4 entre los dos grupos carbonilo. Cambiando uno a cianuro, volvemos al ácido
cinámico 40 como material de partida disponible.

En la práctica, el cianuro se agregó solo lentamente al ácido cinámico, por lo que se necesitó un
segundo grupo de extracción de electrones (otro cianuro) y el cianuro 42 se utilizó con éxito.5
Nitroalcanos como reactivos d1
Los aniones de nitroalcano son muy estables y, por lo tanto, excelentes para la adición de
conjugados (capítulo 22). Bases bastante débiles como las aminas son suficientes para dar el anión
de 44 y, por lo tanto, las nitro-cetonas 45. La reducción da las amino-cetonas 46 que se ciclan
para dar iminas, reducidas en las condiciones de reacción a las pirrolidinas 47.

Un ejemplo dramático es la síntesis de la feromona monomorina 48 ya analizada en el capítulo 8.

Una desconexión C-N doble en negrita proporciona la amino-dicetona 49 y, por lo tanto, después
de FGI de NH2 a NO2, la desconexión 1,4 que acabamos de describir.

El 1-nitropropano se agrega al enone protegido 52 con catálisis por la base de tetrametilguanidina

y la hidrogenación catalítica completa la primera aminación reductiva 54. El hidrógeno se agrega
a la imina en el mismo lado que el átomo de H ya existente.6

Ahora, el acetal se puede hidrolizar para dar la amino-cetona libre y, por lo tanto, la enamina 55
que se reduce con el reactivo alternativo (capítulo 4) nuevamente es estereoselectivamente
cianoborohidruro sódico para que los tres átomos de H en 48 estén en la misma cara de la
estructura bicíclica.

La transformación alternativa de un nitroalcano en una cetona (capítulo 22) se ilustra bien

mediante un proceso de un solo recipiente en el que se usa alúmina para catalizar la adición de
conjugado y se usa un proceso oxidativo con H2O2 para formar la cetona.7 Los rendimientos
generales son buenos p.ej R1 = Bu, R2 = Et, rendimiento del 90%.
Adición directa de homoenolatos (reactivos d3)
La misma desconexión pero de la polaridad opuesta requiere algún agente de acilación para el
sintón 9: esto no es un problema ya que tenemos varios derivados ácidos a nuestra disposición.
Pero el sintón nucleófilo 10, un sintón d3 u homoenolato, es otra cuestión. No hay una
estabilización del anión como se dibuja, pero si se cicla al oxianión 56, sería bastante más estable
y hay evidencia de atrapamiento con silicio para dar 57, por ejemplo, que esto puede ocurrir.

La forma más sencilla de hacer tal derivado es tratar un compuesto B-halocarbonilo 59, hecho
fácilmente a partir de la enona 58 por adición de conjugado, con zinc metal para dar una especie
que podríamos escribir como 60 pero quizás debería ser 61 o incluso 62. Cualquiera que sea
correcto, es nucleófilo en el átomo de carbono B y la polaridad de la enona 58 se ha invertido.

Un compuesto bien definido en esta serie 8 es el ciclopropano 64 hecho de ésteres de

cloropropionato 63 y sodio en presencia de Me3SiCl. En el tratamiento con ZnCl2, el anillo se
abre y se forma un homoenolato de zinc 65 con coordinación interna. Esto reacciona con agentes
acilantes para dar compuestos de 1,4-dicarbonilo, como 66. Estas reacciones son catalizadas por
Pd (0).

Si se usan aldehídos como electrófilos, se produce una especie de reacción de homoaldol en

presencia de Me3SiCl para dar los Y-hidroxiésteres protegidos 67 con buen rendimiento. La sal
de zinc (ZnCl2 o ZnI2), utilizada para producir 59, también actúa como un ácido de Lewis para
la reacción.

Una versión mejorada utiliza (i-PrO) 3TiCl como catalizador: en estas condiciones, el
homoenolato 69 sustituido reacciona con benzaldehído para dar la lactona 70 con una buena
estereoselectividad a favor de syn-70. La regioselectividad sugiere que no hay un ciclopropano
involucrado. 11 Un tratamiento más extenso de homoenolates se da en Estrategia y Control.
Estrategia de materiales de partida disponibles con una relación 1,4-diCO
Al igual que con los compuestos 1,2-diCO, podemos comprar la relación 1,4 en lugar de hacerlo.
El catálogo de cualquier proveedor revelará una amplia variedad de tales compuestos: solo
mencionaremos unos pocos. Existen butanos disustituidos simples, como el diol 71, la diamina
72, los dihaluros 73 y el ácido succínico 74.

Hay algunos compuestos cíclicos importantes como la lactona 75, el anhídrido succínico 76, el
furano 77 y muchos furanos sustituidos, en particular el furfuraldehído 78, un subproducto de la
fabricación de cereales para el desayuno, y su producto de reducción 79 y el anhídrido maleico
80.

Y finalmente, algunos compuestos insaturados, cis-butenodiol 81, butinodiol 82, ácido fumárico
83 y ácido levulinínico 84. Y muchos más.

Un ejemplo simple pero sorprendente del uso de un material de partida disponible es la síntesis
de heptan-4-ones 86 y 88 difuncionalizados 1,7, cada uno con dos relaciones 1,4-diX.13 La
dihalocetona 86 se elaboró a partir del dímero aldólico 85. de butirolactona 75, como se describe
en el capítulo 19, donde el compuesto 85 era el compuesto 26. Las dos relaciones 1,4-diX en 86
se pueden ver en el intermedio 85 que ha perdido CO2 en su camino a 86.

El cetodiester 88 se fabricó a partir de furfural 78 mediante una reacción de Wittig y el tratamiento

del producto 87 con metanol ácido.14 El átomo de carbono central en 88 puede verse como un
enol éter en 87. Si lo desea, intente dibujar un mecanismo para esto. Reacción extraordinaria que
se describe en detalle en el libro de trabajo.
La Estrategia FGA
Butinodiol 91 es solo un ejemplo de un compuesto que puede fabricarse mediante reacciones de
acetileno con electrófilos de carbonilo (capítulo 16). A su vez, la reacción con dos aldehídos
diferentes y la reducción del triple enlace conduce a 1,4-dioles 92 asimétricos.

La reacción con un aldehído en un extremo y CO2 en el otro seguido de una reducción da las
lactonas. La ciclación al anillo 95 de cinco miembros se produce espontáneamente en la
hidrogenación.

El análisis de los productos finales de estas dos reacciones sugiere, de manera bastante inútil, que
el acetileno actúa como el 1,2-dianión del etano 96. Probablemente sea mejor pensar en ellos
como ejemplos de la estrategia FGA.