Resumen de Biología – Cuadernillos Negros

Capítulo 11 – Nucleo celular

El nucleo tiene tres funciones primarias, relacionadas con su contenido de ADN:

1. Almacenar la información genética en el ADN.
2. Recuperar la información almacenada en el ADN en la forma de ARN.
3. Ejecutar, dirigir y regular las actividades citoplasmáticas, a través del producto de la expresión de los
genes: las proteínas.

Allí se localizan los procesos a través de los cuales se llevan a cabo dichas funciones:
1. La duplicación del ADN y su ensamblado con proteínas (histonas) para formar la cromatina.
2. La transcripción de los genes a ARN y el procesamiento de estos a sus formas maduras, muchas de las cuales
son transportadas al citoplasma para su traducción.
3. La regulación de la expresión genética.

Estructura del núcleo

Está rodeado por la envoltura nuclear, una doble membrana interrumpida por poros nucleares, que actúan como
una compuerta selectiva a través de la cual ciertas proteínas ingresan desde el citoplasma y permiten la salida de
los distintos ARN y sus proteínas asociadas.

La envoltura nuclear es sostenida por una red de filamentos intermedios dependientes del citoesqueleto, mientras
que la lámina nuclear provee soporte interno.

También tiene nucleoplasma, en el cual están disueltos sus solutos y un esqueleto filamentoso, la matriz nuclear,
el cual provee soporte a los cromosomas y a los grandes complejos proteicos que intervienen en la respiración y
transcripción del ADN.

Los cromosomas aparecen ocupando lugares específicos. Los genes que codifican productos relacionados pueden
estar ubicados próximos en el nucleo interfásico. El nucléolo es el lugar donde se sintetizan, procesan y ensamblan
los ARNr.

En el nucleo, los genes transcripcionalmente activos tienden a estar separados de los inactivos. Los activos en el
centro y los silentes confinados próximos a la envoltura nuclear. Tan pronto como las células entran en mitosis o
meiosis, los fragmentos de la matriz nuclear dirigen la condensación de los cromosomas, constituyéndose en la
parte central de los mismos.

La envoltura nuclear

Formada por dos membranas concéntricas interrumpidas por poros nucleares y por la lamina nuclear. Las
membranas delimitan el espacio o cisterna perinuclear.

La membrana externa en contacto con el citoplasma, tiene ribosomas adheridos, que sintetizan las proteínas que
se vuelcan al espacio perinuclear, que se continua con el RER. La membrana interna posee proteínas integrales
que le son propias, que se unen a la lámina nuclear y a los cromosomas.

La lámina nuclear está formada por proteínas del tipo de los filamentos intermedios, polímeros de lámina o
laminina nuclear. Ellas se unen a las proteínas integrales de membrana. La fosforilación de las laminas provoca el
desensamble de la lámina nuclear causando la ruptura de la envoltura al inicio de la división celular.

La lámina nuclear confiere estabilidad mecánica a la envoltura nuclear. Participa también en la determinación de
la organización tridimensional del nucleo interfásico.

La organización de la envoltura es indispensable para el crecimiento posterior y el mantenimiento de su integridad.

Las láminas se incorporan luego de que la cisterna perinuclear rodea al ADN y se inicia el transporte entre el nucleo
y el citoplasma.

La envoltura nuclear es un derivado del sistema de endomembranas, que permitió que los eucariontes aislaran los
procesos genéticos principales, como la autoduplicación del ADN o la síntesis del ARN.

Complejos de Poro Nuclear (CPN)

Son estructuras discoidales cuyo número es variable, incrementándose a medida que aumenta la actividad celular.
Cada CPN es una estructura macromolecular compleja constituida por un gran número de proteínas de disposición
octamérica. Está formado por:

· Ocho columnas proteicas, que forman las paredes laterales del poro.
· Un anillo externo, formado por ocho unidades proteicas.
· Un anillo interno, también con estructura octamérica.
· Proteínas de anclaje que fijan cada columna al espacio perinuclear.
· Proteínas radiales que se proyectan desde las columnas hacia la luz del poro, a manera de diafragma
· Proteínas fibrilares fijas al anillo interno y externo. En la cara nuclear convergen para formar una canastilla o
cesta. A lo largo de estas fibrillas se ubican nucleoporinas que intervienen en el transporte de sustancias a través
del poro.
· Un poro central o abertura.

La luz de los CPN suele presentarse obturada por las proteínas que circulan a través del poro, como por
lascariotransportinas (Kap) que actúan como eficientes transportadores en el tráfico núcleo/citoplasma.

Los CPN presentan uno o varios canales acuosos a través de los cuales las pequeñas moléculas solubles en agua
difunden (transporte no regulado). Las moléculas de mayor peso molecular son transportadas en forma activa, por
lo que requieren energía y moléculas transportadoras.

Se importan dentro del núcleo:

· Las proteínas sintetizadas en el citoplasma necesarias para ensamblar los ribosomas.
· Los factores de transcripción requeridos en la activación o inactivación de los genes.
· Los factores de empalme necesarios en el proceso de maduración de los ribosomas.

Se exportan fuera del nucleo:

· Las subunidades ribosomales
· ARNm
· ARN de transferencia
· Factores de transcripción que son devueltos al citoplasma para ser reutilizados.

Las proteínas nucleares son transportadas a través del poro manteniendo su conformación plegada, por el contrario
las proteínas que no se localizarán en el núcleo se despliegan durante el transporte.

Las CPN constituyen una barrera selectiva entre el núcleo y el citoplasma. Estos complejos constituyen la principal
vía de comunicación entre el compartimiento nuclear y citoplasmático de la célula ante el pesado tráfico
molecular. Las proteínas de gran tamaño deben poseer una etiqueta para ingresar por el canal central y contienen
la señal de localización nuclear (NSL).

Tampoco los ARN pueden salir de núcleo por sí mismos, lo hacen a través del CPN con una proteína especial que
posee una señal nuclear de exportación (NES). Ambas NSL y NES consisten en una secuencia corta de aminoácidos.

Las proyecciones filamentosas desde la cara citosólica del complejo pueden enlazar proteínas. Los filamentos
citosólicos, el poro central y la canasta nuclear se proyectan dentro del compartimiento nuclear. Se cree que la
canasta puede ser un área importante de paso para la preparación de las ribonucleoproteínas (RNP) antes de ser
exportadas.

Las moléculas de mayor tamaño requieren de una proteína “transbordadora” o cariotransportina, su familia está
integrada por importinas y exportinas.

Las importinas son heterodímeros (dos subunidades), la subunidad-a se une a la NSL de la proteína nuclear
permitiendo la unión con la subunidad-b. Esta unión origina una “importina funcional” que lleva unida a la proteína
nuclear a ser transportada.

El complejo importina funcional se pone en contacto con los filamentos citosólicos, donde guiado por
lasnucleoporinas, llega al poro central. La translocación de complejo importina/carga es regulada por la GTPasa
Ran, que se une a la subunidad b de la importina. Esta b-importina es la encargada de interactuar con el poro
provocando su dilatación y posibilitando el ingreso de la proteína nuclear. La translocación de proteínas es un
proceso activo. Cuando el complejo penetra al interior del núcleo, las subunidades de importina se separan y la
carga es liberada. La disociación de las subunidades causa entonces un nuevo cambio en su forma, dejando al
descubierto la NES de cada subunidad. Otras proteínas en el poro central reconocen la NES y retornan las
subunidades al citoplasma.
Exportación de ARN

Los ARN maduros se asocian a proteínas, las cuales actúan como transbordadores permitiendo el pasaje de ARN al
citoplasma. Los ARNm maduros que presentan la poli A se asocian con varias proteínas, formando
ribonucleoproteína (RNP), las cuales se mueven linealmente a través de la canasta nuclear. Al igual que las
importinas, las RNP son recicladas hacia el núcleo. En el citoplasma, las CRBP reemplazan a las RNP para guiar a los
ARNs a sus destinos citosólicos correctos.

Cromosomas y Cromatina

El núcleo contiene los cromosomas de la célula. Cada cromosoma consiste en una molécula única de ADN con una
cantidad equivalente de proteínas. Colectivamente, el ADN con sus proteínas asociadas se denomina cromatina. La
mayor parte de las proteínas de la cromatina consisten en copias múltiples de cinco clases de histonas. La
cromatina también contiene pequeñas cantidades de una amplia variedad de proteínas no histónicas y RNP. La
mayoría de ellas son factores de transcripción, siendo su asociación con el ADN pasajera. Estos factores regulan que
parte del ADN será transcripta en ARN.

Niveles de organización de la cromatina

Existen dos tipos de cromatina. La eucromatina o cromatina laxa, de localización central, y la heterocromatina o
cromatina densa, en la periferia del núcleo. La heterocromatina representa aproximadamente el 10% del total de
cromatina y es considerada transcripcionalmente inactiva.

La eucromatina se encontraría al menos en dos estados, la eucromatina accesible, que representa alrededor del
10%, donde se encuentran los genes que se están transcribiendo y la eucromatina poco accesible, más condensada
(pero menos que la heterocromatina), donde están los genes que la célula no está transcribiendo. El
empaquetamiento de la cromatina permite confinar al ADN dentro del núcleo y también lo protege del ataque de
las nucleasas.

Los nucleosomas están formados por un centro o "core" de histonas. Dicho centro posee dos copias de cada una de
las siguientes histonas: H2A; H2B; H3 y H4.

Alrededor del centro de histonas, 146 pares de bases del ADN se enrollan en dos vueltas. Alrededor de 60 pares de
bases de ADN unen un nucleosoma con el próximo (ADN espaciador). La quinta histona, la H1, conecta a los
nucleosomas y actúa como una banda de goma, manteniéndolos juntos dentro de una misma cuerda enrollada. Esta
estructura se conoce como fibra de 10nm, siendo el primer grado del empaquetamiento de la cromatina.

Los nucleosomas se organizan, a su vez, en fibras de 30nm (solenoide), girando a manera de resorte alrededor de
un eje virtual. Esta estructura es mantenida por la interacción de las H1 de nucleosomas cercanos.

En el siguiente nivel de empaquetamiento, las fibras de 30 nm se organizan en una serie de bucles o asas
superenrolladas. Estos bucles se estabilizan gracias a la interacción con las proteínas de la matriz nuclear o
andamiaje nuclear (“scaffold”).

Durante la profase, los cromosomas aparecen en forma más condensada, alcanzando la cromatina su mayor nivel de
condensación en metafase. La organización de los cromosomas envuelve la fosforilación de la H1 y otras proteínas,
lo cual causa el plegamiento y empaquetamiento aún más compacto de la cromatina. El andamiaje o matriz nuclear
se convierte en el centro de la estructura del cromosoma, y como la compactación continúa, éste se pliega modo
de acordeón.

El grado de condensación de los dominios de cromatina se mantiene principalmente debido a la asociación con la
matriz nuclear y a proteínas asociadas como la topoisomerasa II o girasa, encargada de controlar el grado de
superenrrollamiento del ADN. La unión entre la cromatina y la matriz se da a nivel de zonas altamente conservadas,
denominadas secuencias SAR o MAR.
Con coloraciones especiales los cromosomas, revelan diferencias estructurales de importancia funcional. Las bandas
oscuras consisten en cromatina altamente condensada, mientras que las bandas claras se corresponden con
cromatina más laxa.

El examen de la cromatina en bandas claras y oscuras revela que ambos tipos de cromatina están acomodados en
bucles de distintos tamaños y que a su vez se proyectan desde el andamiaje plegado. El andamiaje está muy
plegado en la heterocromatina, y es más lineal en las bandas de eucromatina, formando bucles más amplios. Las
histonas de la eucromatina están fuertemente acetiladas. Estos cambios afectarían el grado de empaquetamiento
de la eucromatina, haciéndola más accesible para la transcripción de sus genes.

Las características de la hetero y eucromatina son:

El cromosoma eucariota

Cada cromosoma eucariota consiste en una molécula simple de ADN de alrededor de 150 millones de pares de
nucleótidos. La molécula de ADN en el cromosoma eucariota es lineal, por lo tanto posee dos extremos (en
contraste con el cromosoma bacteriano que es circular).

La molécula de ADN de un cromosoma típico eucariota contiene:

· Un conjunto lineal de genes que codifican para ARN y proteínas interrumpido por
· Muchas secuencias de ADN no codificante.

El ADN no codificante incluye:

· Secuencias de aproximadamente 170 nucleótidos de ADN satélite, repetidas miles de veces, que corresponden
alcentrómero.
· Secuencias repetitivas en los extremos del cromosoma llamadas telómeros.
· Múltiples secuencias señalizadoras altamente conservadas, denominadas origen de replicación (ORI), necesarias
para que se realice la duplicación del ADN en un tiempo breve.

El centrómero es una constricción primaria localizada centralmente o hacia los extremos de cada cromosoma. El
ADN centromérico es altamente repetitivo y se encuentra siempre condensado siendo parte de la heterocromatina.

Los telómeros son cruciales en la vida de la célula. Ellos son necesarios para la duplicación completa del
cromosoma, los protegen de las nucleasas, evitan que los extremos del cromosoma se fusionen entre sí y facilitan la
interacción del cromosoma con la envoltura nuclear.
Los telómeros de las células humanas contienen la secuencia 5'TTAGGG3, que se repite aproximadamente 2000
veces.

5 '... ..TTAGGG TTAGGG TTAGGG TTAGGG TTAGGG TTAGGG..... 3 '

3 '... ..AATCCC AATCCC AATCCC AATCCC A..... 5 '

La cadena rica en guanosina corre en dirección 5' a 3', extendiéndose 12 a 15 nucleótidos más allá de la cadena rica
en citosina, formando un apéndice en una de las cadenas en cada extremo del cromosoma. Este desnivel se
mantiene de generación en generación por medio de una enzima especial, la telomerasa, que agrega nuevas
unidades al extremo 3' de la cadena rica en guanosina.

La telomerasa es una ribonucleoproteína, la cual provee un molde de AAUCCC que guía la inserción de la secuencia
TTAGGG. Entonces la telomerasa es una retrotranscriptasa, sintetiza ADN a partir de un molde de ARN. Las células
con telomerasa activa pueden compensar el acortamiento de los telómeros durante la duplicación del ADN.

La telomerasa activa se encuentra solamente en:

· Las células de la línea germinal, incluyendo células troncales embrionarias

· Eucariotas unicelulares
· Células cancerosas
Los cromosomas se diferencian por la ubicación del centrómero

Antes de que una célula se divida, cada cromosoma se duplica (durante la fase S del ciclo celular). Al inicio de la
división celular, los cromosomas duplicados se condensan en estructuras que pueden teñirse con facilidad.

A primera vista, los cromosomas duplicados se mantienen juntos por el centrómero. Mientras están juntos, es
común llamar a cada parte del cromosoma duplicado, cromátida hermana. Esto no debe confundirnos, cada una
de las "cromátidas hermanas" es un cromosoma completo. El cinetocoro es una estructura proteica discoidal que
forma parte del centrómero y ayuda a separar las cromátidas hermanas. Es el sitio de unión con los microtúbulos
del huso, que contienen los motores de dineína que tiran a los cromosomas en la anafase. Además proveen una
plataforma para ensamblar y movilizar las proteínas que construyen el huso.

La posición del centrómero, determina el largo de los brazos del cromosoma; en base a esto se puede clasificar a
los cromosomas en:

· Metacéntricos: el centrómero en posición central determina brazos de igual longitud

· Submetacéntricos: un par de brazos es más corto que el otro, pues el centrómero se encuentra alejado del
centro.
· Acrocéntricos: el centrómero se halla próximo a uno de los extremos, por lo tanto uno de los brazos es casi
inexistente. Poseen una masa de cromatina llamada satélite, en el extremo del brazo corto. El satélite se halla
aislado del resto del cromosoma por la constricción secundaria. El más corto de los dos brazos del cromosoma se
llama p; el más largo es el brazo q.

Cariotipo

Todas las especies tienen un número característico de pares de cromosomas homólogos llamado número diploide
(2n). El número diploide del hombre es 46.

El cariotipo es una representación gráfica o fotográfica de los cromosomas presentes en el núcleo de una sola
célula somática de un individuo. Cada miembro del par de cromosomas homólogos proviene de cada uno de los
padres del individuo cuyas células examinamos.

El cariotipo de la mujer contiene 23 pares de cromosomas homólogos, 22 pares son autosomas y el par restante,
cromosomas sexuales, ambos " X". El cariotipo del hombre contiene los mismos 22 pares de autosomas y 1 par de
cromosomas sexuales, un cromosoma sexual "X" y un cromosoma sexual "Y" (un gen en el cromosoma Y designado
SRY es el que pone en marcha el desarrollo de un varón, por lo tanto determina el sexo).

El análisis del cariotipo involucra la comparación de cromosomas por su longitud, la ubicación de los centrómeros y
la ubicación y los tamaños de las bandas G.

El nucléolo

En el nucléolo tiene lugar la formación de subunidades ribosómicas, la síntesis y procesamiento de ARNr y

actualmente se considera que desempeña un importante papel en la regulación del ciclo celular. El nucléolo es un
aglomerado de fibras de cromatina de distintos cromosomas.

En el hombre, los pares 13,14, 15, 21 y 22, aportan sectores de cromatina que forman el nucléolo. Todos estos
cromosomas son acrocéntricos y presentan constricciones secundarias denominadas organizadores nucleolares
(NOR), donde están los genes que codifican ARNr.

El nucléolo aparece como una estructura simple carente de componente membranoso, en la que diferenciamos dos
regiones:

· Una zona fibrilar central, formada por ADN ribosómico y ARNr naciente

· Un zona granular periférica donde los gránulos están formados por las subunidades ribosómicas en proceso de
ensamblado (Fig. 10.20).
Los nucléolos, al igual que la envoltura nuclear desaparecen en la mitosis y se reorganizan alrededor de los
segmentos de ADNr, que como su nombre lo indica, codifica ARNr. Siendo el ARNr el más abundante dentro de los
tipos de ARN, existen múltiples copias del gen que lo codifica.

El tamaño del nucleólo varía entre células y en la misma célula según su actividad, pues si bien la velocidad de
transcripción puede acelerarse, el ensamblado de las subunidades ribosomales requiere de un tiempo más o menos
constante; es por ello que en los nucléolos grandes observamos mayor proporción de componente granular.
Capítulo 13 – La continuidad de la vida: ciclo celular

Ciclo celular

Cuando una célula aumenta hasta llegar a un determinado tamaño entonces se divide. En los
organismospluricelulares, se produce un crecimiento a partir de una célula (huevo o cigoto) como así también se
aumenta la masa tisular y se reparan los tejidos lesionados o desgastados. Las nuevas células poseen una estructura
y función similares a las células progenitoras y recibe una réplica exacta del material genético de la célula madre.

Durante la vida celular, las células pasan por un ciclo celular. Este ciclo consta de un período donde ocurre un
importante crecimiento y aumento de la cantidad de organoides (interfase) y un período de división celular
(mitosis o meiosis). Podemos dividir la interfase en tres etapas G1, S y G2.

Es necesario señalar que existen excepciones a este ciclo, ya que no en todas las células los períodos tienen la
misma duración. Existen células que dejan de dividirse por largos períodos o bien permanentemente. Por ejemplo,
las neuronas. En la actualidad es frecuente referirse a este tipo de células como "no cíclicas" o detenidas en G1.

Etapas y características

Etapa G1: Se produce un aumento acelerado del tamaño celular. Los organoides de la célula precursora han sido
repartidos entre las células hijas, deben entonces aumentar de tamaño y también en número para mantener las
características de su tipo celular.
Se sintetizan así ribosomas y microtúbulos. Los organoides del sistema de endomembranas, aumentan
considerablemente de tamaño. Las mitocondrias y cloroplastos que se originan por división de estas estructuras
preexistentes, ambos organoides contienen ADN y ribosomas que les permiten dividirse de forma relativamente
independiente del núcleo celular.

En este período se observa, a su vez, una gran síntesis de ARNm, ARNt y ARNr, utilizados para la síntesis de
proteínas estructurales, para la construcción y o aumento de los organoides, como así también la producción de
enzimas necesarias para dicha síntesis.

Cabe destacar que durante este período también se sintetizan las enzimas que serán utilizadas en la etapa
siguiente, es decir en la replicación del ADN, como así también moléculas precursoras de los ácidos nucleicos.

Etapa S: el período S o de síntesis de ADN tiene como característica fundamental la síntesis de nuevo material
genético. Sin embargo, sigue sintetizándose mucho ARN para obtener enzimas requeridas en la síntesis de histonas
que formarán parte de la macroestructura del ADN y tubulinas relacionadas con el proceso de división celular.

Etapa G2: En esta fase, la célula ensambla las estructuras necesarias para la separación de las células hijas durante
la división celular y la citocinesis.

Sistema de control del ciclo celular

Es un dispositivo bioquímico compuesto por un conjunto de proteínas reguladoras interactivas: las ciclinas y las
quinasas dependientes de ciclinas.
Durante un ciclo típico, el sistema de control está regulado por factores de retraso que pueden frenar el ciclo
enpuntos de control. En estos puntos, las señales de retroalimentación que contienen información sobre los
procesos pueden detener momentáneamente el avance del ciclo. Sobre dichos factores también actúan señales del
entornocomo puede ser una hormona o un factor de crecimiento.

Proteínas reguladoras del Ciclo Celular

1. Ciclinas, proteínas que controlan la actividad de sus proteinquinasas dependientes. La concentración de ciclinas
varía en forma cíclica, aumentando o disminuyendo durante el transcurso del ciclo celular. Las clasificaremos como
ciclinas de G1 y ciclinas mitóticas. Las ciclinas G1 se unen a sus quinasas dependientes de ciclinas (Cdk2) durante
G1 siendo necesarias para superar el punto de control G1 y pasar a la fase S. Las ciclinas mitóticas se fijan a la
quinasa Cdk1 durante G2, siendo necesaria su presencia para que el ciclo supere el punto de control G2 y se inicie
la mitosis.

2. Las quinasas dependientes de ciclinas (CDK), enzimas que mediante la fosforilación de determinadas proteínas
desencadenan los procesos subordinados del ciclo celular. A diferencia de la concentración de ciclinas, la
concentración de CDK se mantiene durante todo el ciclo celular. Las CDK se activan sólo cuando se unen a las
ciclinas para formar complejos, por lo que requieren un nivel umbral para desencadenar la transición a la fase
siguiente del ciclo celular. En los mamíferos se conocen 5 CDK las cuales forman tres grupos principales:

CG1 + CDK2 = FPS | CM + CDK1=FPM

Mecanismo de regulación del ciclo celular

Al finalizar la mitosis aumenta la expresión de la ciclina G1 (E), esta ciclina se unirá a la su quinasa (Cdk2)
formando un complejo activo conocido como factor promotor de Fase S (FPS). Este FPS sólo puede actuar sobre
cromosomas en estado Pre-Replicativo (CRO + PROTEINAS)

El nivel creciente de FPS al inicio de la fase S induce la apertura de los orígenes de replicación, activando a las
moléculas responsables de la síntesis de ADN, se inicia la síntesis, y por lo tanto el FPS no se requiere más, siendo
la ciclina de G1 degradada en los proteosomas.

Los cromosomas a partir de este momento se denominarán cromosomas Post-Replicativos (CRO SIN PROTEINAS).
Los cromosomas se mantendrán en estado Post-R hasta el inicio de la anafase.

Degradadas las ciclinas G1, el nivel de ciclinas mitóticas aumenta. Un nuevo participante entra al ciclo, el
complejopromotor de la mitosis, FPM, formado por las ciclinas mitóticas más las quinasas dependientes de
ciclinas de M(Cdk1). Éste inicia el ensamblado del huso mitótico, la desintegración de la envoltura nuclear y la
condensación de los cromosomas, conduciendo a la célula a la metafase.

Control de calidad del Ciclo Celular

Durante el ciclo celular, la célula pasa al menos tres puntos de control:

Proteína p53, el guardián del genoma

Ante la presencia de ADN dañado se genera una señal que retrasa la entrada en fase M. El mecanismo depende de
una proteína llamada p53, que se acumula en la célula en respuesta a las alteraciones de ADN, deteniendo el
sistema de control en G1 y por lo tanto impidiendo la posterior entrada en mitosis. El gen p53 es uno de los genes
supresores de tumores más conocidos, que no sólo detiene el ciclo (arresto celular), sino también participa en la
apoptosis (muerte celular programada) forzando a las células al suicidio cuando el daño en el ADN es irreparable.

Las células que presentan los dos alelos del gen p53 mutados, tendrán proteína p53 no activa y por lo tanto
continuarán dividiéndose a pesar del daño en su genoma, por lo tanto desarrollarán cáncer.

¿Cómo actúa la p53?

Cuando el ADN presenta un daño "limitado", aumentan los niveles de proteína p53. Dicha proteína activa la
transcripción del gen p21, que codifica a la proteína p21, la que ejerce su efecto inhibidor uniéndose al complejo
ciclina-Cdk2 y deteniendo el ciclo. Cuando el ADN es reparado, la proteína p53 se libera del promotor del gen p21,
provocando el descenso en los niveles de p21. Esto permite restaurar la actividad del complejo ciclina-Cdk2.

Replicación del ADN

Características de la replicación del ADN

1. Múltiples puntos de origen

Las células eucariontes disponen de múltiples sitios de origen de la replicación en cada cromosoma. En ellos, el
ADN presenta secuencias especiales de nucleótidos y tienen en común secuencias conservadas de aproximadamente
doce pares de nucleótidos, llamados ARS.

2. Desenrollamiento de las cadenas de ADN

En cada cromosoma, las dos cadenas del ADN se encuentran enrolladas. Si tratamos de separarlas aumenta la
tensión torsional en el sector no duplicado de la doble hélice. El desenrollamiento es realizado por las
enzimas ADN-helicasas, las cuales recorren la hélice desenrollando las hebras del ADN a medida que avanzan.

A medida que la helicasa abre la doble hélice, dos enzimas complementarias: la topoisomerasa I y la
topoisomerasa II o girasa, van disminuyendo la tensión torsional acumulada por el superenrollamiento en el sector
no replicado de la doble hélice.

La topoisomerasa I primero corta una de las cadenas del ADN, luego la cadena cortada gira una vuelta en torno a
su propio eje y finalmente vuelve a unir los extremos cortados. La topoisomerasa II corta las dos cadenas, las
cuales luego de girar una vuelta alrededor del eje de la doble hélice, restablecen sus uniones. Ambas enzimas
utilizan energía del ATP y se comportan como nucleasas (cortando las cadenas de ADN) y luego
como ligasas (restableciendo las uniones fosfodiéster). Las topoisomerasas I y II se diferencian también porque la
topoisomerasa I realiza desenrollamientos de corto alcance y la girasa abarca una extensión de ADN bastante
mayor.

3. La replicación del ADN es bidireccional

Al abrirse la doble hélice se forma una “burbuja” de replicación, cuyo tamaño aumenta a medida que avanza la
separación de las dos cadenas del ADN, fenómeno que se produce en ambos extremos de la burbuja en forma
simultánea. Se establece de este modo, en cada uno de los extremos, una estructura en forma de Y, a la que
llamamos horquilla de replicación. Las horquillas desaparecen cuando se van integrando a las burbujas contiguas.
Las horquillas que recorren los telómeros desaparecen cuando se separa el último par de nucleótidos.

El segmento de ADN que se sintetiza a partir de un origen de replicación (con sus dos horquillas), lo llamamos
replicón. De este modo la replicación del ADN termina cuando se ensamblan los sucesivos replicones.

4. La síntesis de ADN es discontinua

Una de las características de las ADN-polimerasas es que sólo pueden actuar en dirección 5’3’, por agregado de
nucleótidos en el extremo 3’ de las cadenas nuevas. Como vimos, a medida que se separan las cadenas progenitoras
en la horquilla de replicación, una presenta sus nucleótidos en dirección 5’ 3’ y la otra en dirección 3’ 5’
La cadena hija que se formó en dirección 5' 3’ se construye en forma continua mediante el agregado de nucleótidos
en el extremo 3’ a medida que avanza la horquilla de replicación. En cambio la otra cadena hija es sintetizada de
manera discontinua, en pequeños tramos, llamados fragmentos de Okazaki, los cuales se unen entre sí a medida
que se sintetizan, por acción de la enzima ADN-ligasa.

5. Modelo semiconservativo
Las nuevas hélices de ADN están formadas por una cadena original (preexistente) que sirvió de molde y una cadena
nueva (recién sintetizada).

Enzimas que participan en la replicación

Helicasa: separa las dos hebras de ADN.

ADN POL III: une nucleótidos. Lee de 3’ a 5’ y une de 5’ a 3’.
Primasa: un tipo de ARN pol. Forma el cebador para que la ADN pol III empiece a unir nucleótidos.
Girasa: arregla el superenrrollamiento.
Ligasa: une los fragmentos de Okazaki
Telomerasa: en células germinales.

Inicio de la síntesis de ADN

Para iniciar la síntesis de las cadenas complementarias se requiere además del ADN molde un cebador o
primer (una pequeña cadena de ARN de unos diez nucleótidos de largo). La síntesis del cebador es catalizada por
una enzima llamada ARN-primasa y el cebador queda unido al ADN temporariamente. Gran parte de la energía
requerida durante la replicación la aportan los desoxiribonucleotidos trifosfatados, que hidrolizan los últimos dos
grupos fosfato (liberando energía) cuando se unen entre sí.

Al iniciarse la síntesis continua del ADN, en cada origen se forman dos cebadores orientados divergentemente uno
en cada cadena de la doble hélice y a continuación la ADN-polimerasa cataliza la síntesis de la cadena continua
agregando nucleótidos en el extremo 3’ de la hebra en formación. Mientras tanto los cebadores son removidos por
una nucleasa reparadora y su lugar es reemplazado por un fragmento de ADN equivalente sintetizado por la ADN-
polimerasa.

Como vimos la cadena continua requiere un solo cebador que se forma a comienzo de la replicación, en cambio la
cadena discontinua necesita muchos cebadores, uno para cada fragmento de Okazaki. La enzima responsable de la
síntesis discontinua es la ADN-polimerasa.

Luego el cebador es hidrolizado por una nucleasa, la que se encarga también de reparar errores (segundo sistema
de reparación) y los huecos son rellenados con desoxiribonucleotidos por la ADN-polimerasa. Finalmente los
fragmentos de Okazaki son unidos por la ADN-ligasa.

La discontinuidad de la síntesis hace que la hebra mal orientada crezca más lentamente que la otra, que lo hace en
forma continua, por esta razón se les asignó el nombre de cadena rezagada y cadena adelantada respectivamente.

Replicación de la heterocromatina

La heterocromatina por estar muy compactada se replica tardíamente durante la fase “S” del ciclo celular.

Síntesis de histonas

Hemos señalado que el ADN se replica en forma semiconservativa. En cambio no se sabe cómo se segregan las
histonas. Es posible que al cabo de la replicación sean heredadas totalmente por uno de los cromosomas hijos, en
este caso el otro cromosoma hijo debe procurarse de la totalidad de histonas nuevas. En su mayor parte las
histonas se sintetizan durante la fase “S” de la interfase y se incorporan al cromosoma apenas es duplicado el ADN

Replicación en Procariontes

En las bacterias casi todo el ADN se encuentra formando una cadena circular. Al existir un único punto de origen se
forma sólo un ojal de replicación. Aquí actúan tres ADN-polimerasas:

ADN-polimerasa I, es la que elimina el cebador y reemplaza los ribonucleótidos de éste por desoxiribonucleotidos,
rellenando los huecos dejados por la ADN-polimerasa II. Adiciona 10 nucleótidos/seg.

ADN-polimerasa II, tiene actividad de nucleasa, es decir que retira nucleótidos de la cadena de ADN en los sitios
donde se produjeron errores o desemparejamientos.
ADN-polimerasa III, es la enzima responsable de alargar las cadenas en el proceso de replicación. Adiciona 500
nucleótidos/seg.

Reparación de apareamientos incorrectos

Corrección de pruebas:
Error de nucleótidos: se revisa que el orden esté bien. Si hay error, la Pol III vuelve a corregir. La enzima ADN Pol I
arrastra a la pol II para que lo corrija.

Error en el ADN: Mutación.

Mutación silenciosa: no afecta la proteína
Mutación puntual: afecta un aminoácido.
Mutacion sin sentido: el STOP aparece antes.
Deleción: falta de un nucleótido, se corre todo el marco de lectura.
Adición: se agrega un nucleótido.

Capítulo 13 – La continuidad de la vida: herencia

El material vivo que en la reproducción sexual conecta una generación con la siguiente consiste en una pequeña
célula, el óvulo, producida por la madre, que es fecundada por el espermatozoide, producida por el padre. El
cigoto así formado se desarrolla de acuerdo con un conjunto de instrucciones codificadas en las moléculas de ADN
del núcleo celular.

Factores que contribuyen a semejanzas y diferencias entre los organismos:

- La HERENCIA de un individuo es el conjunto de instrucciones codificadas en el ADN que recibe a través de las
células sexuales de sus progenitores.
- Un segundo factor importante que afecta el desarrollo y la vida posterior del individuo es el AMBIENTE. Una
planta puede heredar la capacidad de florecer y fructificar, pero no lo hará si se la mantiene en la oscuridad.

VOCABULARIO

GEN: unidad hereditaria que está en el cromosoma, consistente en una secuencia de nucleótidos en la molécula de
ADN. Es transmisible de una generación a otra y su información afecta la aparición de un rasgo biológico
(estructural o funcional). En un mismo cromosoma hay varios genes. Dado que los cromosomas existen de a pares
en las células somáticas, cada célula contiene dos genes para cada rasgo a heredar. Se los simboliza con letras. Ej.:
gen A, gen B.

LOCUS: lugar que ocupa el gen en el cromosoma. (plural=loci).

ALELOS o ALELOMORFOS: genes que llevan dos o más informaciones alternativas sobre un mismo rasgo. Los alelos
ocupan la misma posición (locus) en cromosomas homólogos y se separan durante la meiosis, de tal manera que se
puede recibir cualquiera de ellos, pero no ambos.

ALELO DOMINANTE y RECESIVO: En un individuo los dos alelos para un determinado rasgo pueden ser diferentes.
Por ejemplo, una planta de arvejilla puede heredar un gen para semilla amarilla y el otro alelo para semilla verde,
sin embargo la semillas que produce la planta son amarillas. En este caso uno de los alelos encubre los efectos del
otro, ese alelo que se pone de manifiesto (gen para color amarillo) se llama DOMINANTE. El alelo que queda oculto
no puede expresarse (gen para color verde) se denomina RECESIVO.

HOMOCIGOTA: Si los dos genes que gobiernan un rasgo son iguales.

HETEROCIGOTA: Si los dos genes que gobiernan un rasgo son distintos (uno dominante y otro recesivo).
GENOTIPO: Es la constitución genética de un individuo. Los tres posibles genotipos para un rasgo son:

§ Homocigota dominante § Homocigota recesivo § Heterocigota

FENOTIPO: corresponde a los rasgos observables de un organismo, debidos a las interacciones del genotipo y el
ambiente.

PRIMERA LEY DE MENDEL

Cruza monohíbrida:

La primera ley de Mendel se refiere a la herencia de un carácter o rasgo tomado independientemente para su
estudio (cruza monohíbrida) y predice el comportamiento del par de genes que gobierna dicho rasgo.

1) Planteo del cruzamiento

2) Gametas

Desde este punto de vista, cada progenitor produce sólo un tipo de gametas.
3) Unión de gametas y obtención de los descendientes: Filial 1 (F1)

Se procede a la unión de los genes que llevan las gametas, tal como ocurre en la fecundación.

4) Resultados del cruzamiento

¿Qué ocurriría si se cruzan dos individuos de la F1?

1) Planteo de cruzamiento

2) Gametas

De las 4 gametas obtenidas en la meiosis, 2 portarán el gen A y otras 2 el gen a. Cada padre origina 2 tipos de
gameta:

3) Unión de gametas y obtención de los descendientes: Filial 2 (F2)

Cualquier gameta de un padre tiene la misma probabilidad de fecundar a cualquier gameta del otro padre. Para
expresar todos los cruzamientos potenciales, en este caso, es aconsejable distribuir las gametas en un tablero de
Punnett:

CRUZA MONOHÍBRIDA
Cruzamiento prueba:

Para que una semilla sea verde, la planta tiene que ser homocigota para el alelo recesivo (aa). Ahora, si la planta
presenta semillas amarillas, su genotipo puede ser homocigota dominante (AA) o heterocigota (Aa).

Examinemos los dos casos posibles:

1. Si el individuo de genotipo desconocido es homocigota dominante, el 100% de la descendencia presentará el

fenotipo correspondiente al gen dominante.
2. Si el individuo incógnita es heterocigota, el 50% de la descendencia tiene el fenotipo dominante (igual al
progenitor incógnita) y el 50% tiene el fenotipo recesivo (igual al progenitor de prueba). Por lo tanto: sólo
aparecen individuos con el rasgo recesivo (aa) si el progenitor es heterocigota (Aa) y nunca si es homocigota
dominante (AA).

RETROCRUZA

Si la progenie es apareada con alguno de sus progenitores (o con individuos con un genotipo idéntico a aquél de sus
progenitores) la cruza se denomina retrocruza.

SEGUNDA LEY DE MENDEL

Cruza polihíbrida:

En los cruzamientos precedentes hemos considerado la herencia de un solo par de genes. Sin embargo, los
individuos no heredan los genes de uno en uno, sino que los heredan todos al mismo tiempo. Se impone entonces el
estudio de cruzamientos en los que se tome en cuenta la transmisión simultánea de dos o varios pares de genes.

En otras palabras, dos o más caracteres producidos por genes localizados en dos o más pares distintos de
cromosomas "se heredan independientemente", cada carácter se expresa como si no estuvieran presentes los
demás.

En conclusión, de la naturaleza de la meiosis se desprende que:

§ Cada gameta lleva un solo alelo de cada par. (A ó a; B ó b).
§ Cada gameta lleva alelos de todos los pares considerados. (Un alelo para color y un alelo para textura).
§ La combinación de alelos en las gametas depende del azar (AB, Ab, aB, ab)

LIGAMIENTO

Al tratar la segunda ley de Mendel hemos recalcado que para que se cumpla la herencia independiente los genes
deben estar localizados en cromosomas no homólogos. Dado que en el hombre existen 23 pares de cromosomas y
muchos cientos de rasgos hereditarios diferentes, es obvio que debe haber muchos genes en cada cromosoma.
Los genes localizados en el mismo cromosoma se dice que están LIGADOS y se heredan en bloque. Cuando existe
LIGAMIENTO no se cumple la segunda ley de Mendel.
Consideremos dos pares de genes, A/a y B/b, situados en el mismo par de homólogos. Supongamos un individuo
heterocigota para ambas características: Aa.Bb, en el cual el gen A está ligado al gen b y el gen a está ligado al gen
B.
Sólo se obtienen en las gametas dos de las cuatro combinaciones de los alelos posibles: Ab y aB. No aparecen las
gametas ab ni AB. Esto está predeterminado por la posición de los genes en los cromosomas.

Entrecruzamiento genético o crossing-over

El crossing-over anula los efectos del ligamiento. Cuanto mayor es la distancia entre dos genes de un cromosoma,
mayor es la frecuencia de crossing-over entre ellos. El entrecruzamiento es una fuente de variabilidad genética.

HERENCIA NO MENDELIANA

§ Dominancia incompleta § Alelos múltiples § Codominancia § Herencia ligada al sexo

Dominancia incompleta

No se necesita que una característica sea completamente dominante sobre la otra. Muy a menudo la combinación
de genes diferentes tiende a producir grados variables de dominancia parcial o incompleta; en este caso, el
fenotipo del heterocigota resulta diferente del de ambos homocigotas.

En el cruzamiento de cierto tipo de ganado se ve un ejemplo de dominancia incompleta. Si un animal rojo se cruza
con uno blanco, se produce un animal de un color intermedio; pero cuando dos miembros de esta generación se
cruzan, los rasgos empiezan a segregarse de nuevo, mostrando que los alelos mismos, como opinaba Mendel,
permanecen inalterados, dando una razón de uno rojo a dos ruanos a uno blanco. Nótese que si la piel roja fuese
dominante sobre la blanca (o viceversa), se obtendría una razón de 3 rojos a 1 blanco.

La dominancia parcial o incompleta es aquella condición en la cual un gen dominante no logra imponer su
expresión en forma total en el heterocigota.

ALELOS MÚLTIPLES

Muchos genes tienen más de un alelo para un determinado rasgo. Los grupos sanguíneos A, B, AB y O son ejemplos
de alelos múltiples (genes A, B y O). Los alelos A y B son ambos dominantes, se dice que son
codominantes, mientras que el alelo O es recesivo. Si una persona tiene sangre tipo AB, significa que por lo menos
uno de sus padres tenía el alelo A y el otro B. Si una persona tiene sangre tipo A significa que un alelo fue heredado
de uno de sus padres y que un alelo A ó O fue heredado del otro. Una persona con sangre tipo O debe tener ambos
padres portadores de un alelo O, aunque fenotípicamente sean A ó B.

Son alelos múltiples cuando en el locus de un cromosoma puede encontrarse uno cualquiera de tres o más
genes distintos. Cualquiera sea el número de genes que controlan la aparición de un rasgo, un individuo sólo
presenta dos, uno de cada cromosoma de un par de homólogos.

CODOMINANCIA

Cuando existe codominancia entre dos alelos, el fenotipo del heterocigota está determinado por la expresión
individual de ambos genes. Ej.: grupo sanguíneo AB.

HERENCIA LIGADA AL SEXO

En la especie humana, los genes "diferenciadores" del sexo se encuentran en cromosomas particulares: los
cromosomas sexuales, gonosomas o alosomas. El par sexual puede estar constituido por:
El sexo de un individuo queda determinado en el momento de la fecundación, dependiendo del cromosoma sexual
que aporta el espermatozoide (X ó Y), ya que el óvulo siempre aporta un X.

Los cromosomas sexuales constituyen un par de homólogos, sin embargo un segmento de cada cromosoma presenta
genes particulares y exclusivos (segmento heterólogo).

Los varones sólo llevan un representante de cada gen ubicado en el sector heterólogo del X (en tanto poseen un X)
y las mujeres portan dichos genes por pares (en tanto poseen dos X). Por consiguiente, la transmisión y expresión
de estos genes dependen del sexo de los individuos.

La herencia ligada al sexo se refiere a la transmisión y expresión en los diferentes sexos, de los genes que se
encuentran en el sector heterólogo del cromosoma X.
Son ejemplos de genes ligados al sexo los que determinan en sus portadores la aparición de rasgos como la
hemofilia (trastorno en la coagulación sanguínea) y el daltonismo (ceguera parcial para los colores).