GENÉTICA DEL

DESARROLLO
D R . J O R G E L U I S R E Y N O S O TA N TA L E A N
jreynosot@usmp.pe
Objetivos

• Concepto. • Describir las vías más importantes de la

• Genes del desarrollo. señalización molecular en el desarrollo.
• Procesos de señalización. • Indicar los procesos morfogenéticos que
• Inducción, modelamiento, mantenimiento. regulan estas vías.
• Mecanismo molecular del desarrollo de las • Mostrar su importancia en la clínica.
extremidades.
• Genes del desarrollo y cáncer.
• Errores Dismorfogenéticos.
• Asesoría genética.
• Diagnóstico prenatal.
Bases Moleculares del Desarrollo
• La Biología Molecular continua revolucionando los conocimientos de los mecanismos del
Desarrollo Embrionario.
• Imposible comprender este proceso sin integrar los aspectos moleculares y morfológicos
fundamentales de la embriología.
• Alto grado de conservación filogenética de los genes que dirigen el desarrollo.
• El mismo gen puede actuar en periodos diferentes de todo el proceso y en órganos
distintos.
reutilización que reduce el numero de moléculas necesarias para el control del desarrollo
• Existen genes específicos que antes y después del nacimiento se pueden expresar en
situaciones normales como patológicas.
formas mutantes de genes importantes para el desarrollo (protooncogenes) intervienen en la
transformación de células normales en tumorales
Procesos Moleculares Fundamentales
• Muchas moléculas relevantes que controlan el desarrollo embrionario se pueden agrupar en un
número relativamente pequeño de categorías.
• Factores de Transcripción (algunas permanecen en las células que las producen)
– Proteínas con dominios que se unen al DNA de regiones promotoras o potenciadoras de genes
específicos.
– Fundamentales en la iniciación de Patrones de Expresión Génica que dan lugar a los principales
cambios el Desarrollo.
– Poseen una región que interacciona con la Polimerasa II del RNA o con otros Factores de Transcripción
regulando la cantidad de RNAm producido por el gen.
• Moléculas Señalizadoras salen de las células que las producen y ejercen efectos sobre otras
células cerca o a gran distancia.
– Muchas pertenecen a grandes familias denominadas Factores de Crecimiento.
– Normalmente se unen como Ligandos a Moléculas Receptoras (proteínas transmembrana) y forman
complejos que inician una cascada de fenómenos en una Vía de Transducción de la señal, que trasmite
dicha señal hasta el núcleo de la célula diana.
(activación)
Proteínas Homeodominio y la
Secuencia Homeovox
• Tipos fundamentales de Factores de Transcripción.
• Homeodominio es un tipo de región hélice-lazo-
hélice. Con un elevado grado de conservación.
constituido por 60 aminoácidos.
• Homeosecuencia u Homeobox. Son los 180
nucleótidos que codifican el homeodominio en el
gen.
• Las regiones homeobox fueron descubiertas en los
genes homeoticos de los complejos antennapedia y
bithorax de Drosophila.
• Se han detectado varias homeosecuencias fuera del
grupo de los genes homeoticos.
• Muchas otras familias de genes no solo contienen un
homeobox, sino que también conservan otras
homeosecuencias
 GENES HOX
• El complejo antennapedia-bithorax de Drosophila esta constituido por genes que contienen
homeosecuencias y que se localizan en forma de racimo en un cromosoma.
• Ratón y ser Humano poseen al menos 39 genes homeobox homólogos (denominados genes
Hox en los vertebrados [HOX en los seres humanos]).
• Los genes Hox de los cromosomas del mamífero se disponen en 13 grupos parálogos*.
• Los genes Hox de los vertebrados desempeñan un importante papel en la segmentación
rostrocaudal del cuerpo, y su expresión espaciotemporal tiene lugar según varias reglas
tremendamente regulares.
• Los genes se activan y se expresan de acuerdo a una secuencia estricta en dirección 3´-5´.
• En consecuencia, en la Drosophila y en los mamíferos los genes 3´ se expresan antes que los
genes 5´ y en regiones mas rostrales.

*Genes que debido a una duplicacion ya no comparte un ultimo ancestor

Ejm: Proteasa,Tripsina, Quimiotripsina, Elastasa, Trombina
GENES HOX
• Función principal: el establecimiento de diversas estructuras a lo largo del eje corporal principal.
• Determinados grupos de genes Hox pueden ser reutilizados mas tarde para dirigir la formación de
varias estructuras especificas no axiales.
• En los mamíferos, miembros individuales de grupos parálogos tienen a menudo funciones similares,
de forma que si un gen Hox se inactiva, los otros del grupo parálogo pueden compensar su función.
• Si todos los miembros de un grupo parálogo se inactivan se producen profundos disturbios morfológicos.
• La regulación de los genes Hox es compleja.
– Un importante regulador a lo largo de diferentes porciones del eje anteroposterior del SNC en desarrollo es
el acido retinoico, pero su efecto es mediado por otros genes.
– A otro nivel, la expresión de Hox esta influida por modificaciones de la cromatina y de la organización
tridimensional de los cromosomas.
– Incluso después de que se haya producido la transcripción, algunos microARN (miARN) pueden escindir los
ARNm de Hox e inactivarlos.
Genes Pax
• La familia génica Pax, compuesta por un numero desconocido de miembros
• Es un grupo significativo de genes implicados en muchos aspectos del desarrollo de los mamíferos.
• Los genes Pax son homólogos de los genes de segmentación gobernados por pares de Drosophila.
• Todas las proteínas Pax contienen un dominio emparejado de 128 aminoácidos que se unen al
ADN.
• Algunos miembros de este grupo incluyen también homeosecuencias completas o parciales, así
como una secuencia octopeptidica conservada.
• Desempeñan varias funciones relevantes en los órganos de los sentidos y el SN en desarrollo.
• Participan en procesos de diferenciación celular que implican transiciones epitelio-
mesenquimatosas.
Otras Familias Génicas que
contienen Homebox
• Familia POU, deriva del acrónimo de los genes:
– Pitl1(expresado únicamente por la hipofisis), Oct1,Oct2 y Un86(expresado en un nematodo)
– Contienen además de una homeosecuencia, una región que codifica 75 aminoacidos y que
también se une al ADN a través de una estructura hélice-lazo-hélice.
– Oct-4 desempeña un papel destacado en estadios iniciales de la segmentación.
• Proteínas Lim constituyen una gran familia de proteínas homeodominio, algunas de cuales
se unen al ADN nuclear mientras que otras se localizan en el citoplasma.
– Participan en alguna fase de la formación de la practica totalidad del cuerpo.
– La ausencia de ciertas proteínas Lim da lugar al desarrollo de embriones de mamíferos sin cabeza.
Otras Familias Génicas que
contienen Homebox
• Genes Dlx, al igual que la Hox, es un grupo de genes con un alto grado de conservación filogenética.
– en los mamíferos, los 6 miembros de este grupo están relacionados con el gen distalless (distal
inferior) de Drosophila.
– desempeñan funciones importantes en los procesos de establecimiento del patrón corporal (en
especial de los esbozos de los miembros) en los embriones en fases tempranas.
– intervienen en la morfogénesis de los maxilares y oído interno y en el desarrollo temprano de la
placenta.
• Genes Msx (homólogos del gen del homeobox de segmentación muscular [msh] en Drosophila).
– solo tiene dos representantes en el ser humano.
– desempeñan importantes papeles en el desarrollo embrionario, especialmente en las interacciones
epitelio-mesénquima de los miembros y de la cara.
– las proteínas Msx son inhibidores generales de la diferenciación celular en el desarrollo
prenatal y mantienen la capacidad proliferativa de los tejidos en la vida posnatal.
Familia Génica T-box
• Deben su nombre al locus braquiuro (T), reconocido a principios de 1927 por producir colas
cortas en ratones homocigóticos.
– en 1990 que fue clonado se descubrió que contenía una región bien conservada (T-box)
que codificaba de 180 a 200 aminoácidos enlazados a una secuencia nucleótida especifica
del ADN.
– ha sido descrita una familia entera de genes T-box con mas de 100 miembros (18 genes en
el genoma humano).
– Los genes de esta familia ejercen importantes papeles en el desarrollo, como la inducción
de la capa germinal mesodérmica y el crecimiento coordinado del desarrollo de los
miembros.
Factores de Transcripción
hélice-lazo-hélice
• Proteínas Básicas Hélice-Lazo-Hélice
– los factores de transcripción de las proteínas básicas hélice-lazo-hélice son proteínas que contienen
una corta banda de aminoácidos en la que dos hélices están separadas por un lazo aminoacídico.
– las regiones básicas de estas proteínas se unen al ADN, y la región hélice -lazo-hélice participa en
procesos de homodimerización o heterodimerización. Esta configuración es común en numerosos
factores de transcripción que regulan la miogénesis.
• Familia Génica Fork-Head (cabeza de tenedor)
– otra gran familia de factores de transcripción, con mas de 100 miembros. 30 se encuentran en ratones.
– los genes Fox se expresan durante el desarrollo de muchos órganos corporales.
– presentan diferentes dominios microscópicos dentro de un órgano en desarrollo y pueden trabajar juntos
para dirigir la morfogénesis de una estructura.
FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN
Dedo de Zinc
• Proteínas en las que las unidades de Cistina e Histidina están unidas por iones de zinc, haciendo que la
cadena polipeptídica se pliegue en forma de estructuras similares a dedos.
• Estos “dedos” se pueden introducir en regiones especificas de la hélice de ADN.
• Genes Sox (Sry HMG box)
– constituyen una gran familia (mas de 20 miembros) cuyos componentes tienen en común un dominio HMG (grupo
de movilidad alta) en la proteína.
– las proteínas Sox fueron descubiertas en 1990, cuando se mostro que el gen SRY era el factor determinante
masculino en la diferenciación sexual.
– las proteínas Sox es que actúan junto con otros factores de transcripción para modificar la expresión de sus genes diana.
• WT1 (gen supresor del tumor de Wilms)
– gen aislado en la vida prenatal, que desempeña un importante papel en la formación de los riñones y las gónadas.
Moléculas Señalizadoras

• Muchos procesos embrionarios están basados en señales químicas, que enviadas por un grupo de
células son capaces de alcanzar e interactuar con otros grupos celulares.
• Durante el proceso de formación del embrión, una misma molécula señalizadora puede actuar en
diferentes lugares y en diferentes momentos del desarrollo.
• La concentración o la duración de la exposición a una molécula señalizadora, son a menudo
determinantes a la hora de condicionar la respuesta de un grupo de células.
• Esta situacion reduce extraordinariamente el numero de moléculas señalizadoras que es necesario
emplear.
• La mayoría de las moléculas señalizadoras son miembros de varios grupos familiares extensos.
• La secuencia especifica molécula señalizadora (ligando)  receptor  vía de la señal de transducción es a
menudo denominada vía de señalización.
Familia del Factor de Crecimiento
Transformante β
• La superfamilia del factor de crecimiento transformante β (TGF-β)
esta constituida por numerosas moléculas que desempeñan una amplia
variedad de funciones durante la embriogénesis y la vida posnatal.

• el primer miembro de la misma en ser descubierto (TGF-b1) fue aislado en

células transformadas viralmente.
Proteínas Morfogénicas Oseas
(BMP)
• Originalmente descubierta como un factor activo
de la inducción ósea durante la consolidación de
las fracturas
• Los 15 miembros de este grupo desempeñan
importantes funciones en el desarrollo de la
mayoría de las estructuras del embrión.
• Las proteínas BMP, a menudo, ejercen sus efectos
en el embrión mediante la inhibición de otros
procesos del desarrollo.
• La inducción del SNC se produce gracias a la
inhibición de las moléculas BMP por otras
moléculas, es decir, son consecuencia de la
inhibición de un inhibidor.
FAMILIA DEL Factor de Crecimiento
Fibroblástico
• Descrito en 1974 como una sustancia que estimula el crecimiento de los fibroblastos en
cultivo.
• Constituye una familia de 22 miembros, cada uno de ellos con funciones distintivas.
• Muchos miembros de la familia FGF desempeñan cometidos importantes en diversas fases del
desarrollo embrionario y en otras muchas funciones, como la estimulación posnatal del
crecimiento capilar.
• La actividad de los FGF es regulada por muchas vías. En contraste con los factores BMP que
son regulados por varias moléculas que se les unen en el espacio extracelular, la regulación de
los factores FGF es mas compleja.
Familia Hedgehog (erizo)

• Una de las mas importantes moléculas de

señalización conocidas.
• Relacionada con la molécula de polaridad
segmentaria de la Drosophila.
• Los tres hedgehog de mamíferos han
recibido denominaciones tan caprichosas
como desert hedgehog, Indian
hedgehog o Sonic hedgehog.
Familia Wnt
• Es un complejo, con 18 miembros, representado en el ratón.
• Relacionada con los genes Wingless (sin alas) de polaridad segmentaria de la Drosophila.
• Las moléculas Wnt parecen desempeñar diferentes papeles en distintas clases de vertebrados.
– En anfibios, son esenciales para la dorsalización en embriones muy tempranos, mientras este papel parece ser mínimo en el
periodo de preimplantación del ratón.
– En los mamíferos, Wnt desempeña importantes papeles durante el periodo de gastrulación.
• Cuando muchos esbozos de órganos están adquiriendo su forma, las vías activas de Wnt estimulan la proliferación celular
necesaria para que estas estructuras se formen en proporciones normales.
• En el desarrollo tardío, Wnt están envueltas en una variedad de procesos relacionados con la diferenciación celular y la
polaridad.
• Wnt han sido descritas como apoyo a otras moléculas de señalización y pueden interactuar con componentes de la matriz
extracelular.
• La vía de señalización es compleja y no es conocida en su totalidad.
• La actividad de lWnt puede ser regulada por moléculas inhibidoras, como el factor inhibidor 1 Wnt (WIF1) y cerberus, que
se unen directamente a la molécula de Wnt. Otras, como dickkopf, efectúan su inhibición uniéndose al complejo receptor.
OTRAS ACCIONES
Moléculas Señalizadoras
• Uno de los avances recientes mas relevantes en embriología molecular ha sido comprobar en
que medida unas moléculas señalizadoras actúan inhibiendo la acción de otras. Ejm: las
moleculas cordina, noggin y gremlin inhiben la actividad de BMP que, a su vez, interviene
a menudo como inhibidora.
• Diversas moléculas de señalización (p. ej., shh y ciertos miembros de la familia (FGF) son
reguladores positivos del crecimiento, mientras que otras (BMP) actuan como reguladores
negativos del mismo.
• El desarrollo normal de algunos órganos requiere el equilibrio entre las actividades de dichos
reguladores positivos y negativos.
Moléculas Receptoras
• Para que las moléculas señalizadoras intercelulares ejerzan su efecto sobre las células diana, normalmente
deben interaccionar con receptores situados en estas células.
• La mayor parte de los receptores se localizan en la superficie celular, aunque algunos de ellos (sobre
todo los de las moléculas liposolubles como esteroides, retinoides y la hormona tiroidea) son
intracelulares.
• Los receptores de membrana son normalmente proteínas transmembrana con regiones
extracelular, transmembrana y citoplásmica.
• Tipos principales de Receptores:
1. que presentan actividad intrínseca de proteincinasa
– familia de receptores de los FGF, en la que la región citoplásmica posee actividad tirosina cinasa.
– receptores de los factores de crecimiento de la superfamilia TGF-β, en ellos la región citoplásmica
contiene actividad serina/treonina cinasa.
2. que utilizan un sistema de segundo mensajero para activar las proteincinasas citoplásmicas.
– la actividad proteincinasa esta separada de la molécula receptora en si misma.
– Ejemplo Nocht
Inhibición Lateral y el Receptor
Nocht
Vía Delta Nocht
Transducción de la Señal
• Proceso a través del cual la señal
proporcionada por el primer mensajero (es
decir, el factor de crecimiento o alguna otra
molécula señalizadora) es traducida en una
respuesta celular.
• Es muy compleja y se produce como una
respuesta a la unión de una molécula señalizadora
con su receptor, que trae como consecuencia el
cambio de conformación del receptor.
• Hay una reacción en cadena de activación o de
inhibición de un conjunto de moléculas
citoplasmáticas cuya función es transportar la
señal hacia el núcleo, donde por último
influencia la expresión génica.
Principales Vías de Transducción
• vía del receptor de la tirosina cinasa (TRK)
• vía del receptor serina/treonina cinasa tipo II
• vía de hedgehog
• vía de Wnt
• vía Hippo
– descubierta recientemente
– altamente conservada en la filogenia
– muy importante para la regulación del crecimiento de
los órganos
– restringe la proliferación celular y promueve la
eliminación del exceso de células a través de
apoptosis.
Micro ARN
• Son pequeñas moléculas de ARN no codificante que
ejercen una enorme variedad de influencias en la expresión
génica, principalmente a nivel postranscripcional.
• En los vertebrados, el microARN puede subdividirse en dos
grandes grupos:
– los que actúan en la gametogénesis y
– aquellos otros que lo hacen durante la embriogénesis.
• Entre los que actúan durante la gametogénesis, Piwi
interactuante con ARN (piARN) es importante en la
espermatogénesis y
• Un pequeño ARN de interferencia endógeno (endo-siARN)
desempeña papeles vitales en la ovogénesis.
• Los microARN se expresan en tejidos somáticos durante
el desarrollo embrionario.
• Mediante la aplicación del principio de actividad ARNasa se
provoca la alteración de genes específicos al interferir con
los ARNm producidos por estos genes.
La deficiencia importante
como el exceso de vitamina A
dan lugar a una amplia gama de
malformaciones congénitas
graves que pueden afectar a la
cara, los ojos, el rombencéfalo,
los miembros y el sistema
urogenital.
Genes del Desarrollo y Cáncer
• Muchos de los genes que actúan en el desarrollo embrionario normal, cuando son mutados, dan lugar a diversos
canceres.
• Existen dos clases principales de genes implicados en la formación tumoral, y cada una de ellas utiliza un mecanismo
diferente para estimularla.

Protooncogenes
• Engloba diversos tipos de moléculas
• Inducen la formación tumoral a través de alelos dominantes de ganancia de función que causan una
desregulación del crecimiento.
• Mecanismos: mutaciones puntuales, amplificación selectiva o reagrupamientos cromosómicos.
• Pueden convertirse en oncogenes, que son los efectores reales de la proliferación celular descontrolada.
• Dirigen la formación normal de moléculas, entre las que se incluyen ciertos factores de crecimiento,
receptores de factores de crecimiento, proteínas señalizadoras de membrana y citoplásmicas, y factores de
transcripción.
Genes del Desarrollo y Cáncer
Genes Supresores Tumorales

• Suelen actuar limitando la frecuencia de las divisiones celulares.

• Los alelos recesivos con perdida de función de estos genes no pueden suprimir la división celular.
Aparecen divisiones incontroladas

Patched, gen receptor transmembrana de la molécula de señal shh. Suele inhibir la actividad de smo.

las mutaciones de Patched eliminan la inhibicion de smo y permite su actividad incontrolada.

constituyen el fundamento del tumor maligno mas frecuente, el carcinoma basocelular de la piel.
Evaluación del Riesgo Genético y
Consejería
• Identificación • Consideraciones
– Historia personal o familiar – Variante patogénica conocida en la familia
– Características clínicas sugestivas de – Patrones de cáncer en la familia
cáncer hereditario. – Cobertura de seguros
• Componentes – Planes famililares
– Evaluación clínica – Implicancias psicologicas
– Test genéticos • Implicancias Eticas, Legales y Sociales
– Recomendaciones para el manejo de los – Principios de Beneficencia, No
riesgos Maleficencia, Autonomía y Justicia

Cancer Genetics Risk Assessment and Counseling (PDQ®)–Health Professional

Version - National Cancer Institute
Características Sugestivas de Cáncer
Hereditario