CAPÍTULO 47: Páncreas endocrino y farmacoterapia de la diabetes

mellitus e hipoglucemia
1. La diabetes mellitus es: una gama de trastornos metabólicos comunes, que se
originan de diversos mecanismos patógenos y todos tienen por consecuencia la
hiperglucemia.
2. Los factores genéticos y ambientales contribuyen a su patogenia, lo que
incluye: secreción insuficiente de insulina, reducción de la respuesta a la insulina
endógena o exógena, incremento en la producción de glucosa o anomalias en el
metabolismo de grasas y proteínas.
3. La hiperglucemia resultante puede ocasionar: síntomas agudos y anomalias
metabólicas.
4. La principal fuente de morbilidad en la diabetes son las complicaciones
crónicas causadas por: la hiperglucemia prolongada, lo que incluye retinopatía,
neuropatía, nefropatía y enfermedades cardiovasculares. Existe una amplia
variedad de opciones terapéuticas para la hiperglucemia; se dirigen a procesos
diferentes involucrados en la regulación adecuada o inadecuada de la glucosa.
5. FISIOLOGÍA DE LA HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA
Regulación de la glucemia. En seres humanos sanos, la glucosa sanguínea se
mantiene en un intervalo estrecho pese a las amplias fluctuaciones en el consumo,
utilización y producción de glucosa
6. La tolerancia a la glucosa, es un proceso sistémico muy desarrollado que
implica la integración de varios órganos importantes a través de múltiples vías de
comunicación

7. En personas sanas, las células β controlan: principalmente las

concentraciones de glucosa plasmática. Los otros estímulos incluyen
sustratos nutritivos, hormonas insulinotróficas liberadas del tubo digestivo y
de vías neurales autonómicas.
8. Como consecuencia, las células β del páncreas se estimulan desde: el
momento de la presentación de los alimentos, a lo largo de la absorción de
nutrientes y hasta que la glucosa regresa a las cifras de ayuno.
9. Algunos estímulos neurales incrementan la: secreción de insulina antes
del consumo de alimentos. Además de estas respuestas cefálicas, la
estimulación neural de la secreción de insulina ocurre a lo largo de la
alimentación y contribuye de manera significativa a la tolerancia a la
glucosa. La llegada del quimo alimenticio al intestino ocasiona la:
liberación de péptidos insulinotróficos a partir de células endocrinas
especializadas en la mucosa intestinal.
10. El péptido insulinotrofico dependiente de glucosa y el péptido similar
al glucagon, que en conjunto se denominan: incretinas son hormonas
intestinales esenciales que contribuyen a la tolerancia a la glucosa; se
secretan en proporción a la carga de nutrientes ingerida y envían ésta
información a los islotes como parte del mecanismo de retroalimentación
positiva que permite que la insulina responda de manera apropiada al
tamaño de la comida. Las tasas de secreción de insulina en seres humanos
sanos son más elevadas en fases iniciales de la digestión de alimentos,
antecediendo y limitando la concentración máxima de glucosa en sangre.
Este patrón de secreción adelantada de insulina es una característica
esencial de la tolerancia normal a la glucosa.
11. Uno de los datos clave para el tratamiento con insulina en individuos
diabéticos es: encontrar la forma de simular este patrón.

12. Fisiología de los islotes pancreáticos y secreción de insulina.

Los islotes pancreaticos constituyen: 1 a 2% del volumen pancreatico y
estan dispersos a lo largo del pancreas exocrino.
13. Contienen cinco tipos de células endocrinas: las células α secretan
glucagon, las células β secretan insulina; células δ que secretan
somatostatina, células que secretan polipéptido pancreático y células ε que
secretan grelina. El páncreas endocrino, exocrino y las células de los
conductos del páncreas comparten un origen embriológico común, pero en
el adulto son funcionalmente distintos.
14. La insulina se sintetiza al inicio en una sola cadena polipeptídica,
denominada: preproinsulina (110 aminoácidos), que es procesada en
primer lugar a proinsulina y más tarde a insulina y péptido C.

15. Las células β humanas expresan principalmente: GLUT1 y poco

GLUT2. Con la entrada al interior de la célula β, la glucosa sufre
fosforilación con rapidez por acción de la glucocinasa (GK; hexocinasa IV);
esta fosforilación es el paso limitante de la velocidad en el metabolismo de
la glucosa en la célula β. La diferente afinidad de GK para la glucosa
conduce incrementos notables en el metabolismo de glucosa en el intervalo
de 5 a 10 mmol de glucosa, en tanto que la secreción de insulina en
respuesta a la estimulación por glucosa es más pronunciada. La glucosa-6-
fosfato producida por la actividad de GK entra a la vía glucolítica y produce
cambios en la relación de NADPH y la proporción ADP/ATP. El incremento
 de ATP inhibe los conductos de K+ sensibles a ATP (conductos KATP),
ocasionando despolarización de la membrana celular.

16. En términos generales, la secreción de insulina y glucagon se regulan

en forma recíproca; es decir:los agentes o procesos que estimulan la
secreción de insulina inhiben la secreción de glucagon. Excepciones
notables son: la arginina y somatostatina: la arginina estimula y la
somatostatina inhibe la secreción de ambas hormonas.

17. Acción de la insulina: El receptor de insulina se expresa prácticamente en

todos los tipos de células de mamífero, lo que explica la amplia gama de
respuestas biológicas a la insulina.

18. Los tejidos que se consideran decisivos para la regulación de la

glucemia son el hígado, músculo estriado y tejido adiposo. La acción de la
insulina estimula la glucogénesis, lipogénesis y síntesis de proteínas, y
también inhibe el catabolismo de estos compuestos. 19.

19. A nivel celular, la insulina estimula al: transporte de sustratos y de iones

al interior de las células, favorece la translocación de proteínas entre
compartimientos celulares, regula la acción de enzimas específicas y
controla la transcripción génica y traducción de mRNA.

20. Receptores de insulina: La acción de la insulina se transmite a través de

un receptor tirosina cinasa, que funciona de una manera similar al receptor
del factor 1 de crecimiento similar a la insulina (IGF-1)
FISIOPATOLOGÍA Y DIAGNÓSTICO DE LA DIABETES MELLITUS

21. Homeostasis de la glucosa y diagnóstico de diabetes

Las amplias categorías de homeostasis de la glucosa se definen con base en
la glucemia en ayuno con la concentración de glucosa después del consumo
de glucosa por vía oral e incluyen:
• Homeostasis normal de la glucosa: glucosa plasmática en ayuno <5.6
mmol/L (100 mg/100 ml)
• Glucemia alterada en ayuno (IFG, impaired fasting glucose) 5.6 a 6.9
mmol/L (100 a 125 mg/100 ml)
• Intolerancia a la glucosa (IGT, impaired glucose tolerance): concentración de
glucosa entre 7.8 y 11.1 mmol/L (140 a 199 mg/100 ml) 120 min después del
consumo de 75 g de solución líquida de glucosa
• Diabetes mellitus

22. Detección de diabetes y categorías de incremento en el riesgo de

diabetes. Muchos individuos con diabetes tipo 2 cursan asintomáticos al
momento del diagnóstico y éste a menudo se realiza en una glucemia de
rutina en un paciente ambulatorio u hospitalizado, por razones no
relacionadas con trastornos de la glucosa.
23. La ADA recomienda la detección amplia para la diabetes tipo 2 en
individuos con las siguientes características:
• Mayores de 45 años de edad
• Índice de masa corporal >25 kg/m2 con uno de los siguientes factores de riesgo
adicionales: hipertensión, bajas concentraciones de lipoproteínas de alta densidad,
antecedentes familiares de diabetes tipo 2, grupo étnico de alto riesgo
(estadounidenses de raza negra, latinos, indios estadounidenses, descendientes
de asiáticos y habitantes de las islas del Pacífico), pruebas de glucosa anormales
(IFG, IGT, A1C de 5.7 a 6.4%), enfermedad cardiovascular y mujeres con
síndrome de ovarios poliquísticos o que han tenido un hijo, cromosómico.
24. El diagnóstico temprano y el tratamiento de la diabetes tipo 2 debe
retrasar la aparición de complicaciones relacionadas con el trastorno y
reduce la carga de la enfermedad.

25. Patogenia de la diabetes tipo 1.

Representa 5 a 10% de los casos de diabetes y es consecuencia de la destrucción
autoinmunitaria de las células β de los islotes, lo que produce deficiencia total o casi
total de insulina
 26. Patogenia de la diabetes tipo 2.
La patogenia de la diabetes mellitus tipo 2 es compleja y la enfermedad se
percibe mejor como: un síndrome heterogéneo de alteración de la homeostasis
de la glucosa, relacionada con alteración de la secreción de insulina y de su
acción
27. Alteración de la función de las células β. En personas con diabetes
tipo 2, se afecta la sensibilidad de: las células β a la glucosa, y hay
pérdida de la capacidad de respuesta a otros estímulos como hormonas
gastrointestinales insulinaotróficas y señalización neural.
Esto da origen a: secreción tardía de cantidades insuficientes de insulina,
lo que permite el incremento espectacular de las concentraciones de
glucosa en sangre después de los alimentos, así como la incapacidad para
restringir la liberación de glucosa en ayuno.
Además de los defectos en las propiedades funcionales de las células β, la
masa absoluta de estas células se encuentra reducida en individuos con
diabetes tipo 2. Se calcula que las personas en etapas iniciales con
diabetes tipo 2 tienen casi 50% del número normal de células β.

28. Resistencia la insulina.

La sensibilidad a la insulina es: un parámetro cuantificable que se mide
como la cantidad de glucosa eliminada de la sangre en respuesta a una dosis
de insulina.
29. La incapacidad de la insulina en cantidades normales para
desencadenar la respuesta esperada se denomina: resistencia a la
insulina. Es un término relativo porque existe variabilidad inherente en la
sensibilidad a la insulina entre las células, tejidos e individuos.
30. La sensibilidad a la insulina se afecta por muchos factores, lo que
incluye: la edad, peso corporal, nivel de actividad física, enfermedades y
fármacos. Además, con el paso del tiempo, dicha sensibilidad varía en
individuos y en sujetos de diferentes grupos o poblaciones, incluso en
personas sanas adultas.
31. Así, la resistencia a la insulina es una designación relativa que tiene
importancia patológica considerable porque: las personas con diabetes
tipo 2 o intolerancia a la glucosa tienen menor respuesta a la insulina y
pueden diferenciarse de grupos con tolerancia normal a la glucosa.
32. Los tejidos con mayor respuesta a la insulina incluyen: al músculo
estriado, tejido adiposo e hígado.
33. La resistencia a la insulina en el músculo y tejido adiposo por lo
general se caracteriza por: disminución de transporte de glucosa desde la
circulación.
34. La resistencia hepática a la insulina por lo general se refiere a: una
menor capacidad de la insulina para suprimir la producción de glucosa.
35. La resistencia a la insulina en adipocitos incrementa: las tasas de
lipólisis y la liberación de ácidos grasos hacia la circulación, lo que puede
contribuir a la resistencia a la insulina en hígado, músculo y a la aparición
de esteatosis hepática y dislipidemias.
36. En términos generales, la participación de la obesidad como causa de
la diabetes tipo 2 se relaciona con: la resistencia a la insulina en músculo
 estriado e hígado que se acompaña de incremento en el almacenamiento
de lípidos, en particular en depósitos adiposos específicos.
37. La sensibilidad de seres humanos a los efectos de la administración
de insulina tiene relación inversa con la cantidad de grasa almacenada
en la cavidad abdominal; mayor adiposidad visceral ocasiona más
resistencia a la insulina. De la misma forma, la grasa en el interior de tejido
muscular y hepatocitos, ambas relacionadas con obesidad, tienen un
vínculo fuerte con la resistencia a la insulina. Los lípidos intracelulares o sus
productos secundarios pueden tener efectos directos para impedir la
señalización de insulina.

38. Epidemiología de la diabetes: En todo el mundo se está incrementando el

número de individuos con diabetes. Aunque la tasa anual de diabetes tipo 1
aumentó poco en el último decenio, el incremento en la frecuencia de
diabetes tipo 2 ha sido espectacular.
Complicaciones relacionadas con la diabetes.
39. La diabetes puede causar trastornos metabólicos o complicaciones
agudas, como trastornos metabólicos que ponen en riesgo la vida, lo
que incluye: cetoacidosis diabética y estado hiperosmolar hiperglucémico.
Tales afecciones requieren hospitalización para la administración de
insulina, rehidratación con soluciones intravenosas y vigilancia cuidadosa
de electrólitos y parámetros metabólicos. Se han descrito complicaciones
crónicas de la diabetes en todas las formas de la enfermedad y a menudo
se dividen en complicaciones microvasculares y macrovasculares.
40. Las complicaciones microvasculares ocurren sólo en individuos con
diabetes, mientras que las macrovasculares se presentan más a menudo
en individuos con diabetes, pero no son específicas de ésta.
41. Las complicaciones microvasculares más comunes: incluyen
retinopatía, nefropatía y neuropatía. Las complicaciones macrovasculares
se refieren al incremento de eventos relacionados con arterioesclerosis,
infarto miocárdico y apoplejía.
Tratamiento de la diabetes
42. Objetivos del tratamiento. Los objetivos del tratamiento para la
diabetes son: aliviar los síntomas relacionados con la hiperglucemia
(fatiga, poliuria, etc.) y prevenir o reducir las complicaciones agudas y
crónicas de la diabetes. El logro de los objetivos requiere un tratamiento
multidisciplinario (médicos, enfermeras educadoras, personal de farmacia)
con experiencia en farmacología, nutrición y educación del paciente.
En el plan terapéutico es fundamental que el paciente participe en forma activa
en la atención de su diabetes. Se valora el control glucémico al utilizar
mecanismos para medición a corto plazo (medición de la glucosa en sangre
por el propio paciente) y mediciones a largo plazo (A1C, fructosamina).
Utilizando las mediciones de glucosa en sangre capilar, el paciente valora su
concentración de glucosa en forma regular (en ayuno, antes del consumo de
alimentos, en el periodo posprandial) y reporta las cifras al equipo para control
de la diabetes. La hemoglobina A1C refleja el control glucémico en los tres
meses previos; la albúmina glucosilada (fructosamina) mide el control
glucémico en los últimos dos meses.

43. Aspectos no farmacológicos del tratamiento de la diabetes: Los

pacientes con diabetes deben ser educados con respecto a nutrición,
ejercicio y fármacos dirigidos a reducir la glucosa plasmática.
Es de gran importancia la participación de educadores certificados y de
personal san itario (enfermera, nutricionista o personal de farmacia)
especializados en educación de pacientes. En términos del régimen
alimentario, la ADA utiliza el término tratamiento médico nutricional para
describir el régimen alimentario que coordina el consumo de calorías y otros
aspectos de la diabetes como fármacos y ejercicio. En la diabetes tipo 1 es
de gran importancia equilibrar el consumo de calorías con la dosis de
insulina.
44. En la diabetes tipo 2 la dieta se dirige a perder peso, disminuir la presión
arterial y el riesgo de ateroesclerosis. El ejercicio proporciona múltiples
beneficios para pacientes con diabetes, pero la dosificación del tratamiento
hipoglucemiante puede requerir ajuste para evitar la hipoglucemia
relacionada con el ejercicio.

45. Tratamiento con insulina

La insulina es: la base para el tratamiento de casi todos los individuos con
diabetes tipo 1 y muchos de los individuos con diabetes tipo 2; puede
administrarse por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. El
tratamiento a largo plazo depende principalmente de inyecciones subcutáneas.
La administración subcutánea de insulina difiere de la secreción
fisiológica de la hormona en dos formas principales:
• La cinética de absorción no reproduce el incremento rápido y disminución de
la insulina endógena en respuesta a la administración de glucosa después de
la administración oral o intravenosa.
• La insulina inyectada se administra a la circulación periférica en lugar de
liberarse hacia la circulación portal.
Así, la proporción de insulina portal/periférica no es fisiológica y esto puede
alterar la influencia de la insulina en el metabolismo hepático.
46. No obstante, la insulina suministrada a la circulación periférica puede
causar glucemia normal o casi normal.

47. Formulaciones de insulina. Las preparaciones de insulina se clasifican

con base en su duración: de acción corta y de acción prolongada.

48. Insulina regular de acción corta: Las moléculas de insulina natural o

regular se asocian con hexámeros en solución acuosa a pH neutro y esta
agregación reduce la absorción después de la inyección subcutánea. Debe
inyectarse insulina regular 30 a 45 min antes de los alimentos. También
puede administrarse insulina regular por vía intravenosa o intramuscular.

49. Análogos de insulina de acción corta. El principal avance en el

tratamiento con insulina es: el desarrollo de análogos de insulina de
acción corta que conservan la configuración monomérica a dimérica. Estos
análogos se absorben con mayor rapidez de sitios subcutáneos que la
insulina regular. En consecuencia, hay un incremento más rápido en las
concentraciones plasmáticas de insulina en las respuestas iniciales.
50. Los análogos de insulina deben inyectarse menos de 15 min antes de
los alimentos.
La insulina lispro es idéntica a la insulina humana con excepción de las
posiciones B28 y B29, donde se ha invertido la secuencia de dos residuos para
equipararla con la secuencia en IGF-1 (que no tiende a agruparse). Al igual
que la insulina regular, la insulina lispro se encuentra en forma de hexámero en
las preparaciones disponibles en el comercio. A diferencia de la insulina
regular, la insulina lispro se disocia en monómeros de manera casi instantánea
después de la inyección. Esta propiedad ocasiona la absorción rápida que la
caracteriza y duración de acción más breve en comparación con la insulina
regular. Han surgido dos ventajas terapéuticas con la insulina lispro en
comparación con la insulina regular. En primer lugar, se reduce la prevalencia
de hipoglucemia con la insulina lispro; en segundo lugar se logra una mejoría
pequeña, pero significativa en el control de la glucosa, valorada con HbA1C
(0.3 a 0.5%).
51. La insulina aspártica se forma con: la sustitución de prolina en B28 con
ácido aspártico, lo que reduce la agregación en un grado similar al de la
insulina lispro. Al igual que esta última, la insulina aspártica se disocia con
rapidez en monómeros poco después de la inyección.
52. La comparación de una sola dosis subcutánea de insulina lispro y aspártica
en un grupo de individuos con diabetes tipo 1 reveló perfiles similares en las
concentraciones de insulina plasmática. En estudios clínicos, las insulinas
aspártica y lispro tienen efectos similares en el control de la glucosa y
frecuencia de hipoglucemia, con tasas bajas de hipoglucemia nocturna en
comparación con la insulina regular.
53. La insulina glulisina se forma con: la sustitución de ácido glutámico por
glicina en B29 y la sustitución de asparagina con lisina en B23; estas
sustituciones ocasionan reducción en la agregación, con disolución rápida
en monómeros activos. El perfil de tiempo-acción de la insulina glulisina es
similar al de la insulina aspártica e insulina lispro. Al igual que la insulina
aspártica, la insulina glulisina se aprobó en Estados Unidos para su uso en
bombas de inyección continua subcutánea de insulina (CSII, continuous
subcutaneous insulin infusion).
54. Insulina de acción prolongada: La insulina neutral protamina hagedorn
(NPH; insulina isophana) es una suspensión de complejos de insulina natural
con cinc y protamina en un amortiguador de fosfato.
Esto produce una solución turbia o blanquecina, a diferencia del aspecto claro
de las otras soluciones de insulina. En esta formulación la insulina se disuelve
de manera más gradual cuando se inyecta por vía subcutánea y por tanto su
duración de acción es prolongada. La insulina NPH por lo general se
administra una vez al día (al ir a la cama por la noche) o dos veces al día en
combinación con insulina de acción corta. En pacientes con diabetes tipo 2, la
insulina de acción prolongada a menudo se administra al ir a la cama por la
noche para ayudar a normalizar las concentraciones de glucosa en ayuno.
Cabe hacer notar que el uso de insulina basal de acción prolongada sola no
controla las elevaciones posprandiales de glucosa en individuos diabéticos con
deficiencia de insulina de tipo 1 o 2.
55. La insulina glargina es un análogo de insulina humana de acción
prolongada que se produce con dos alteraciones de la insulina humana. Se
añaden dos residuos de arginina en el extremo carboxilo terminal de la
cadena B y una molécula de asparagina en posición 21 en la cadena A se
sustituye con glicina. La insulina glargina es una solución clara con pH de
4.0 que estabiliza los hexámeros de insulina. Cuando se inyecta en el pH
neutro del tejido subcutáneo, ocurre agregación ocasionando absorción
prolongada, pero predecible desde el sitio de inyección. Debido al pH ácido
 de la insulina glargina, no puede mezclarse con preparaciones de insulina
de acción corta (como insulina regular, aspártica o lispro) que se preparan
con un pH neutro.

56. Administración de insulina: La mayor parte de la insulina se inyecta por

vía subcutánea. En muchos diabéticos se ha popularizado el uso de
jeringas prellenadas con insulinas regular, lispro, NPH, glargina, mezclas de
lispro protamina/lispro o de aspártica protamina/aspártica. Se cuenta con
sistemas de inyector de chorro, que permiten a los pacientes recibir
inyecciones de insulina subcutánea sin necesidad de agujas.
57. La administración de insulina intravenosa es útil en: pacientes con
cetoacidosis o cuando las necesidades de insulina cambian con rapidez,
por ejemplo en el periodo perioperatorio, durante el trabajo de parto y parto
y en situaciones que requieren atención en la unidad de cuidados
intensivos.
58. Administración continúa de insulina subcutánea. Las insulinas de
acción corta son la única forma de: hormona utilizada en bombas de
administración continua subcutánea. Diversas bombas están disponibles
para la inyección continua subcutánea de insulina (CSII, continuous
subcutaneous insulin infusion). El tratamiento de CSII, o con bomba, no es
adecuado para todos los pacientes, porque requiere atención considerable.
Sin embargo, para pacientes interesados en insulinoterapia intensiva, una
bomba puede ser una alternativa atractiva a múltiples inyecciones diarias.
59. Las bombas de insulina proporcionan: una administración basal
constante de dicha hormona y tienen la opción de diferentes velocidades de
administración durante el día y la noche para ayudar a evitar el
 “fenómeno amanecer” (incremento de las concentraciones de glucosa
sanguínea justo antes de despertarse del sueño) y se programan las
inyecciones con base en el tamaño y tipo de alimento.
Existen sensores de glucosa que miden las concentraciones de glucosa
intersticial y pueden ser útiles en pacientes con labilidad de las
concentraciones de glucosa e hipoglucemia frecuentes. Aunque los
pacientes pueden utilizar bombas y sensores, estos dispositivos aún no
están integrados en un sistema de asa cerrada. Al igual que la evidencia
recolectada de
CSII, no se han demostrado de manera concluyente los beneficios de la
vigilancia continua de glucosa ni se cuenta con criterios de selección
apropiados para grupos de pacientes. Sin embargo, los resultados de
estudios recientes sugieren que la vigilancia de glucosa en tiempo real
puede ocasionar mejorías pequeñas en el control glucémico y mejoría de
calidad de vida del paciente y de su familia.
El tratamiento con bomba presenta algunos problemas singulares.
Toda la insulina utilizada es de acción corta y existen mínimas cantidades
de insulina almacenada en el tejido subcutáneo en cualquier momento
dado, por lo que puede desarrollarse deficiencia de insulina con rapidez y
cetoacidosis si se interrumpe el tratamiento de manera accidental. Las
bombas modernas cuentan con dispositivos de alerta que detectan cambios
en la presión en la línea, problemas mecánicos como falla de la bomba,
desalojamiento de la aguja, agregación de insulina en la línea de infusión o
doblamiento accidental del catéter, problemas que pueden ocurrir. También
existe la posibilidad de abscesos subcutáneos y celulitis. La selección de
los pacientes más apropiada es de extrema importancia para el éxito del
tratamiento con bomba. Como compensación a estos problemas
potenciales, el tratamiento con bomba es capaz de producir un perfil más
fisiológico de la sustitución de insulina durante el ejercicio (cuando
disminuye la producción de insulina) y por tanto con menos hipoglucemia
que con las inyecciones tradicionales de insulina subcutánea.

Factores que afectan la absorción de insulina:

60. Los factores que determinan la velocidad de absorción de insulina
después de la administración subcutánea incluyen el: sitio de inyección,
tipo de insulina, flujo sanguíneo subcutáneo, tabaquismo, actividad
muscular regional en el sitio de la inyección, volumen y concentración de la
insulina inyectada, profundidad de la inyección (la insulina tiene un inicio de
acción más rápido si se administra por vía intramuscular en lugar de
subcutánea).
Incremento del flujo sanguíneo subcutáneo (por masajes, baños calientes o
ejercicio) que incrementa la velocidad de absorción.

61. Dosificación y regímenes de insulina: En la mayor parte de los

pacientes, el tratamiento de sustitución de insulina incluye insulina de
acción prolongada (basal) e insulina de acción corta para satisfacer las
necesidades posprandiales.
62. En una población mixta de pacientes con: diabetes tipo 1, la dosis
promedio de insulina por lo general se encontró entre 0.6 y 0.7 UI/kg de
peso corporal por día, con un intervalo de 0.2 a 1 UI/kg por día. Los
pacientes obesos y los adolescentes púberes requieren mayor dosis
(aproximadamente 1 a 2 UI/kg por día) por la resistencia de los tejidos
periféricos a la insulina.
Los pacientes que requieren menos hormona de 0.5 UI/kg por día pueden
tener cierta producción endógena de ésta, o tal vez sean más sensibles a la
hormona por su buena condición física.
63. La dosis basal suprime la lipólisis, la proteólisis y la producción hepática
de glucosa; por lo común corresponde a 40 a 50% de la dosis total diaria,
mientras que el resto se administra con los alimentos o antes de éstos.
64. La dosis de insulina al momento de los alimentos debe reflejar: el
consumo anticipado de carbohidratos (muchos pacientes con diabetes tipo
1 calculan una razón de la dosis de insulina con el número de gramos de
carbohidratos).
65. Una escala complementaria de insulina de acción corta se añade: a la
dosis de insulina administrada con los alimentos para permitir la corrección
de la glucosa sanguínea. Tomando en consideración la dosis total de
insulina, el médico debe considerar la sensibilidad del paciente a la
hormona y ajustar en consecuencia la dosis.
66. La insulina administrada en dosis única diaria de insulina de acción
prolongada, sola o en combinación con insulina de acción corta, rara
vez es suficiente para: lograr la euglucemia. Se necesitan regímenes más
complejos que incluyan inyecciones en múltiples sitios de insulina de acción
prolongada o de acción corta para lograr este objetivo. En todo paciente, se
utiliza la vigilancia cuidadosa de los objetivos terapéuticos para establecer
la dosis de insulina. Este método se facilita con la vigilancia de glucosa por
el propio paciente y las mediciones de HbA1C.
Varios regímenes de dosificación utilizados a menudo incluyen mezclas de
insulina administradas en dos o más inyecciones diaria.
67. Un régimen eficaz que incluye múltiples inyecciones al día consiste
de: la administración basal de insulina de acción prolongada (p. ej., insulina
glargina o detemir) ya sea antes del desayuno o al ir a la cama por las
noches, así como inyecciones preprandiales de insulina de acción corta.
Este método se denomina administración basal/en bolo y es muy similar al
patrón de administración de insulina logrado con las bombas subcutáneas.
68. Otro régimen utiliza el método mixto dividido que consiste en: la
administración de inyecciones antes del desayuno y de la comida principal
de una mezcla de insulina de acción corta y prolongada. Cuando la insulina
NPH se administra antes de la comida principal no es suficiente para
controlar la hiperglucemia a lo largo de la noche, la dosis nocturna puede
dividirse en una dosis antes de la comida principal de insulina regular
seguida por insulina NPH al ir a la cama por las noches.
Los individuos con diabetes en ocasiones pueden consumir cantidades más
pequeñas de alimentos de lo originalmente planificado.
 Es decir, en presencia de una dosis previa de insulina que se basó en la
anticipación de una comida abundante, podría sobrevenir una hipoglucemia
posprandial. Así, en pacientes que tienen gastroparesia o pérdida del
apetito, la inyección de análogos de insulina de acción corta posprandiales,
con base en la cantidad de alimento consumido, en realidad puede
proporcionar un control más adecuado de la glucemia.

68. Tratamiento de diabetes en niños o adolescentes. La diabetes es

una de las enfermedades crónicas más comunes en la infancia y la tasa de
diabetes tipo 1 en jóvenes estadounidenses se calcula en uno en cada 300,
con una incidencia creciente en los últimos 20 años.
Una de las consecuencias desafortunadas del incremento en las tasas de
obesidad en los últimos tres decenios es el incremento en el número de
niños y adolescentes con diabetes tipo 2 no autoinmunitaria.
El tratamiento de la diabetes tipo 1 en niños y adolescentes ha cambiado
con la disponibilidad de nuevas tecnologías. Los estándares para el
tratamiento con insulina hoy en día incluyen regímenes con múltiples dosis
con tres a cinco inyecciones por día o con CSII.
Los regímenes mixtos/divididos utilizando insulina NPH irregular se han
utilizado cada vez más, sustituyendo los regímenes que utilizaban análogos
de insulina porque ofrecen más flexibilidad en la dosificación y patrones de
alimentación. De la misma forma, el CSII se utiliza con mayor frecuencia en
población diabética pediátrica.
Además, estudios recientes han demostrado que este método es aplicable
a niños pequeños y también a niños mayores y adolescentes.
Por la asociación casi uniforme de la diabetes tipo 2 con obesidad en el
grupo de edad pediátrica, el primer paso del tratamiento consiste en
modificaciones en el estilo de vida. El objetivo es reducir el peso corporal
mientras se mantiene un crecimiento lineal normal e incremento de la
actividad física, que son medidas recomendadas ampliamente y que
pueden ser eficaces cuando hay apego del paciente.

SECRETAGOGOS DE INSULINA E HIPOGLUCEMIANTES ORALES

68. Mecanismo de acción: Las sulfonilureas estimulan la liberación de insulina
al unirse a un sitio específico en el complejo que conductos de KATP en la
célula β (receptor de sulfonilureas, SUR) e inhiben su actividad.
69. La inhibición del conducto de KATP causa: despolarización de la
membrana celular y una serie de eventos que conducen a la secreción de
insulina La administración aguda de sulfonilureas en pacientes con diabetes
tipo 2 incrementa la liberación de insulina del páncreas.
70. Las sulfonilureas también pueden reducir la: eliminación hepática de
insulina, con lo que se incrementa aún más la concentración plasmática de
esta hormona. En los meses iniciales de tratamiento con sulfonilureas, las
concentraciones de insulina plasmática en ayuno y las respuestas de la
hormona a la exposición a glucosa oral están incrementadas. Con la
administración crónica, disminuyen las concentraciones circulantes de
insulina a las que existían antes del tratamiento, pero a pesar de esta
 reducción en tales concentraciones, se mantienen las concentraciones de
glucosa plasmática reducidas.

71. Absorción, distribución y eliminación. Las tasas de absorción de

diferentes sulfonilureas varían, y todas se absorben de manera eficaz en el
tubo digestivo. Sin embargo, los alimentos y la hiper lucemia pueden reducir
la absorción. Las sulfonilureas en plasma están unidas principalmente a
proteínas (90 a 99%), en especial a la albúmina; la unión a proteínas
plasmáticas es mayor para glibenclamida.

72. Efectos secundarios e interacciones medicamentosas. Como es de

esperarse, las sulfonilureas pueden causar hipoglucemia, que podría llegar
al coma. Esta es una preocupación en particular en individuos de edad
avanzada con alteración de la función hepática o renal y que toman
sulfonilureas de acción prolongada (una de las principales razones por las
que hoy en día se utilizan con menor frecuencia los fármacos de primera
generación). Por la semivida larga de algunas sulfonilureas, podría ser
necesario vigilar a las personas de edad avanzada con hipoglucemia por 24
a 48 h con soluciones intravenosas continuas con glucosa en un ámbito
hospitalario. Es común el incremento de 1 a 3 kg de peso, un efecto
secundario de mejor control glucémico que con el tratamiento con
sulfonilureas.
73. Efectos secundarios menos frecuentes incluyen: náusea y vómito,
ictericia colestásica, agranulocitosis, anemia aplásica y hemolítica,
reacciones de hipersensibilidad generalizada y reacciones dermatológicas.
Rara vez, los pacientes tratados con estos fármacos desarrollan eritema
inducido por alcohol, similar al causado por disulfiram o bien pueden causar
hiponatriemia.
74. Formas de dosificaciones disponibles. El tratamiento se inicia con el
extremo más bajo del intervalo de dosis y se ajusta al alza con base en la
respuesta glucémica del paciente. Algunos tienen duración de acción más
prolongada y pueden prescribirse en una dosis al día (glimepirida), en tanto
que otros tienen formulación de liberación prolongada o micronizada para
prolongar su duración de acción.

75. Usos terapéuticos. Las sulfonilureas se utilizan para el tratamiento de la

hiperglucemia en la diabetes tipo 2. Entre 50 y 80% de los pacientes
elegidos de manera apropiada responden a esta clase de fármacos. Todos
los miembros de la clase parecen tener la misma eficacia. Un número
significativo de pacientes que responde inicialmente, más tarde deja de
responder a las sulfonilureas y desarrolla una hiperglucemia inaceptable
(falla secundaria).

Activadores de AMPK y PPAR γ

Metformina

76. Mecanismo de acción. La metformina es el único miembro de la clase de

biguanidas de los fármacos hipoglucemiantes orales disponibles hoy en día;
incrementa la actividad de la proteína cinasa dependiente de AMP (AMPK).
AMPK es activada por fosforilación cuando se reducen las reservas de
energía celular (es decir, se reducen las concentraciones de ATP y de
fosfocreatina). La proteína cinasa dependiente de AMP activada estimula la
oxidación de ácidos grasos, la captación de glucosa y el metabolismo no
oxidativo y reduce la lipogénesis y la gluconeogénesis.

77. Absorción, distribución y eliminación. La metformina se absorbe

principalmente en el intestino delgado. El fármaco es estable, no se une a
proteínas plasmáticas y se excreta sin cambios en la orina.
78. Usos terapéuticos y dosificación. A la fecha, la metformina es el fármaco
oral más utilizado para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y por lo general
se acepta como tratamiento de primera línea para este trastorno. La
metformina es eficaz como monoterapia y su combinación con casi
cualquier otro tipo de tratamiento para la diabetes tipo 2 y su utilidad se
basa en datos de un gran número de estudios clínicos. Se cuenta con
combinaciones de dosis fijas de metformina con glipizida, glibenclamida,
pioglitazona, repaglinida, rosiglitazona y sitaglipina. La metformina se
encuentra disponible como producto de liberación inmediata y el tratamiento
puede iniciarse con dosis bajas y ajustarse al alza a lo largo de días o
semanas con el fin de reducir los efectos secundarios. La dosis
recomendada hoy en día es de 0.5 a 1.0 g cada 12 h con una dosis máxima
de 2 550 mg; no existen ventajas con la administración tres veces al día.
Se cuenta con preparaciones de liberación sostenida, que tienen eficacia
para la dosificación una vez al día; la dosis máxima del compuesto es de 2
g.

79. La metformina tiene una eficacia: hipoglucemiante superior o equivalente

a la de otros fármacos orales para el tratamiento de la diabetes y reduce las
complicaciones relacionadas con la diabetes en pacientes con diabetes tipo
2. A diferencia de muchos otros fármacos orales, la metformina no suele
causar incremento de peso y en algunos casos favorece la reducción de
peso. La metformina no es eficaz para el tratamiento de la diabetes tipo 1.

80. Efectos secundarios e interacciones farmacológicas. Los efectos

secundarios más comunes de la metformina son gastrointestinales.
Casi 10 a 25% de los pacientes que inician el medicamento reportan
náusea, indigestión, dolor abdominal cólico, distensión, diarrea o alguna
combinación de estos síntomas.
 Tiazolidinedionas
81. Química y mecanismo de acción. Las tiazolidinedionas son ligandos del
receptor activador de la proliferación del peroxisoma γ (PPAR γ), un grupo
de receptores hormonales nucleares que participan en la regulación de los
genes relacionados con el metabolismo de la glucosa y de los lípidos
82. La pioglitazona y rosiglitazona hacen a las células más: sensibles a la
insulina e incrementan la captación de glucosa mediada por dicha hormona
en casi 30 a 50% en pacientes con diabetes tipo 2.
83. El tejido adiposo parece ser el objetivo principal para los: agonistas de
PPAR γ, pero modelos clínicos y preclínicos apoyan la participación del
músculo estriado, el principal sitio para la eliminación de glucosa mediada
por insulina, en respuesta a las tiazolidinedionas.

84. Absorción, distribución y eliminación. Ambos fármacos se absorben en

2 a 3 h y la biodisponibilidad no parece afectarse con los alimentos. Las
tiazolidinedionas se metabolizan en el hígado y pueden administrarse a
pacientes con insuficiencia renal, pero no deben utilizarse en individuos con
hepatopatía activa o elevaciones significativas de las transaminasas séricas
hepáticas. Las tiazolidinedionas se metabolizan a través de los CYP
hepáticos, los CYP 2C8 y 3A4 metabolizan la pioglitazona mientras que la
rosiglitazona es metabolizada por 2C9 y 2C8. La rifampicina induce a estas
enzimas y causa disminución significativa en las concentraciones
plasmáticas de rosiglitazona y pioglitazona; el gemfibrozilo impide el
metabolismo de las tiazolidinedionas y puede incrementar las
concentraciones plasmáticas en casi dos veces.

85. Usos terapéuticos y dosificación. La rosiglitazona y pioglitazona se

administran una vez al día. La dosis inicial de rosiglitazona es de 4 mg y no
debe exceder 8 mg por día. La dosis inicial de pioglitazona es de 15 a 30
mg, hasta dosis máximas de 45 mg por día. Se ha demostrado que las
tiazolidinedionas incrementan la acción de la insulina en el hígado, tejido
adiposo y músculo estriado.

86. Efectos secundarios e interacciones farmacológicas. Los efectos

adversos más comunes de las tiazolidinedionas son el incremento de peso
y el edema.

OTROS FÁRMACOS HIPOGLUCEMIANTES

Inhibidores de la glucosidasa α

87. Mecanismo de acción. Los inhibidores de la glucosidasa α reducen la

absorción intestinal de almidón, dextrinas y disacáridos al inhibir la acción
de la glucosidasa α en el borde intestinal en cepillo. La inhibición de esta
enzima hace más lenta la absorción de carbohidratos en el tubo digestivo y
evita el incremento súbito de las concentraciones plasmáticas
posprandiales de glucosa. Dichos fármacos también incrementan la
 liberación de la hormona glucorreguladora GLP-1 hacia la circulación, lo
que puede contribuir a sus efectos hipoglucemiantes.

88. Formas de dosificación. Los fármacos en esta clase incluyen acarbosa,

miglitol y voglibosa; La dosificación de acarbosa y miglitol es similar. La
presentación de ambos son tabletas de 25, 50 o 100 mg que se toman
antes de los alimentos. El tratamiento recomendado inicia con la dosis más
baja, que se ajusta al alza con base en la glucosa posprandial, HbA1C y
síntomas gastrointestinales. La acarbosa y miglitol son más eficaces
cuando se administran con un régimen alimentario con alto contenido de
fibra y almidones con restricción de las cantidades de glucosa y sacarosa.

89. Absorción, distribución, metabolismo, excreción y dosificación.

La acarbosa se absorbe poco y las pequeñas cantidades del fármaco que
alcanzan la circulación sistémica se eliminan a través del riñón.
La absorción de miglitol es saturable; 50 a 100% de cualquier dosis tomada
alcanza la circulación. El miglitol se elimina casi por completo por vía renal, y
se recomiendan reducciones de la dosis en pacientes con depuraciones de
creatinina inferiores a 30 ml/min.

90. Efectos secundarios e interacciones farmacológicas:

Los efectos secundarios más notables relacionados con los inhibidores de la
glucosidasa α incluyen malabsorción, flatulencia, diarrea y distensión
abdominal. Tales efectos dependen de la dosis y se relacionan con el
mecanismo de acción del fármaco, con mayores cantidades de carbohidratos
disponibles en el tubo digestivo bajo para su metabolismo por las bacterias.

91. Usos terapéuticos. Los inhibidores de la glucosidasa α están indicados

como tratamiento auxiliar a la dieta y ejercicio en pacientes con diabetes
tipo 2 que no alcanzan las concentraciones ideales de glucosa. También
pueden utilizarse en combinación con otros antidiabéticos orales, con
insulina o con ambos.
MÉTODOS FARMACOLÓGICOS COMBINADOS PARA LA
DIABETES TIPO 2
Tratamiento progresivo de la diabetes tipo 2

92. HIPOGLUCEMIA
Durante el ayuno prolongado, las concentraciones de glucosa sanguínea
pueden disminuir 3 a 4 mmol en personas sanas sin síntomas de hipoglucemia,
por el cambio gradual en el metabolismo de energéticos para incrementar el
porcentaje de energía derivado de los lípidos almacenados. En ausencia de
ayuno prolongado, los seres humanos casi nunca tienen concentraciones de
glucosa sanguínea inferiores a 3.5 mmol. Esto se debe a un sistema
contrarregulador neuroendocrino muy adaptado que evita la hipoglucemia
aguda, una situación peligrosa y potencialmente letal.
93. Los dos principales escenarios clínicos para la hipoglucemia son:
• Tratamiento de la diabetes
• Producción inapropiada de insulina endógena o la presencia de una sustancia
similar a la insulina por tumores de los islotes pancreáticos (insulinomas) o por
tumores no provenientes de los islotes pancreáticos

94. La hipoglucemia en el primer escenario puede ocurrir en: ayuno o poco

después de haber consumido alimentos, mientras que en el segundo
 escenario, ocurre casi exclusivamente en el ayuno o varias horas después
de haber consumido alimentos. Algunos fármacos no utilizados para el
tratamiento de la diabetes favorecen la hipoglucemia.

95. El efecto secundario más común y más grave relacionado con el

tratamiento de la diabetes es la hipoglucemia.

96. Fármacos utilizados en el tratamiento de la hipoglucemia:El glucagón

97. El glucagon es: una hormona polipeptídica de una sola cadena constituida
por 29 aminoácidos que se produce por tecnología de DNA recombinante.

98. El diazóxido es: un antihipertensivo, antidiabético, derivado de las

benzotiadiacinas con acciones hiperglucémicas potentes cuando se
administra por vía oral.
99. La hiperglucemia resulta principalmente de la inhibición de secreción de
insulina. El diazóxido interactúa con los conductos de KATP en la
membrana de las células beta y previene su cierre o prolonga el tiempo que
permanecen abiertos; este efecto es opuesto al de las sulfonilureas.
100. El diazóxido se ha utilizado para el tratamiento de pacientes con
varias formas de: hipoglucemia crónica o recurrente.
101. La dosis habitual es de: 3 a 8 mg/kg/día en adultos y niños, y de 8
a 15 mg/kg/día en lactantes y recién nacidos. El fármaco puede causar
náusea y vómito y por tanto se administra en dosis divididas con los
alimentos. El diazóxido circula principalmente unido a proteínas plasmáticas
y tiene una semivida cercana a las 48 h. Así, el paciente debe mantenerse
con la dosis elegida por varios días antes de valorar los resultados
terapéuticos. El diazóxido tiene diversos efectos secundarios, lo que incluye
retención de sodio y de agua, hiperuricemia, hipertricosis (en especial en
niños), trombocitopenia y leucopenia que en ocasiones limitan su uso. Pese
a tales efectos secundarios, el fármaco puede ser útil en pacientes con
insulinomas inoperables y en niños con hiperinsulinismo neonatal
(sensibilidad a la leucina, hiperplasia de las células de los islotes,
nesidioblastosis, cánceres extrapancreáticos o adenomas de las células de
los islotes).