I.

ALIMENTOS INHIBIDORES ENZIMÁTICOS

a) POMELO

Al pomelo, el mayor en tamaño de las frutas cítricas, también se le conoce con el

nombre de toronjo, toronja o pamplemusa. Este fruto se utiliza fresco, por su fibra
rica en pectina que se encuentra principalmente en la capa blanca que hay justo
debajo de la piel y entre los gajos o en zumo, con una gran riqueza en vitamina C,
aunque menor que el de la naranja.

Los zumos de cítricos, especialmente el zumo de pomelo y de naranja, son fuentes

importantes de flavonoides, folato y de vitamina C, por lo que diversos estudios
han considerado su papel en la salud cardiovascular:
 El efecto beneficioso se debe en parte a componentes fitoquímicos tales
como los flavonoides (sustancias antioxidantes), que se sabe inhiben la
oxidación del llamado " colesterol malo " (LDL-c), reduciendo de este modo el
riesgo de que éste se deposite en la paredes de los vasos sanguíneos.
 Por otro lado, la vitamina C y los beta-carotenos presentes en cantidades
elevadas en el zumo de pomelo, actúan también como potentes
antioxidantes.
 Además, el ácido fólico, reduce los niveles de "homocisteína", un
intermediario en el metabolismo proteico, que se sabe está implicado como
factor de riesgo en enfermedades cardiovasculares.

Sin embargo, el zumo de pomelo ha adquirido una importancia clínica en los

últimos años por haberse descubierto que su administración interfiere
notablemente con la farmacocinética de muchos fármacos.

El pomelo contiene una serie de bioflavonoides que afectan los sistemas

enzimáticos del citocromo P450, en particular las isoenzimas CYP3A4 Y CYP1A2,
que son utilizadas muy frecuentemente por el hígado para metabolizar fármacos.
Estos bioflavonoides actúan como sustrato de estas enzimas inactivándolas o
inhibiéndolas. Es suficiente un vaso de 250 ml de zumo de pomelo para que se
desarrolle una actividad antienzimática significativa

El sistema enzimático del citocromo P-450 (CYP) está compuesto por distintas
subfamilias; de ellas, la del CYP3A4 representa el grupo enzimático más
abundante, distribuido a nivel hepático (30%) y a nivel de las células epiteliales del
intestino delgado (70%), y en ambos lugares es responsable respectivamente del
metabolismo sistémico y presistémico del 50% de los fármacos utilizados en el
hombre. Por la acción sobre el CYP3A4 del intestino delgado, el zumo de pomelo
es capaz de inhibir el metabolismo presistémico de ciertos fármacos, con un
aumento en el AUC, sin alterar la t1/2plasmática. Esta acción es rápida y
mantenida en el tiempo: a las 4 horas de la ingesta del zumo de pomelo se produce
una reducción del 47% en la concentración de CYP3A4 intestinal, y los efectos
permanecen a las 24 horas. La cantidad de jugo de toronja que es típicamente
consumida (200-250 ml) disminuye la concentración de CYP3A4 del enterocito, en
el recubrimiento del intestino delgado, sin afectar la concentración de la enzima
en el hígado. Esto indica que el efecto del jugo de toronja está localizado en la
pared intestinal cuando es consumido en cantidades típicas.

La actividad inhibidora de algunos de los isoenzimas del citocromo P450 por el

pomelo fue descubierto por casualidad en 1991, cuando se estudiaba la posible
interacción de la felodipina y de la nifedipina (dos fármacos antagonistas del
calcio) y del alcohol, al utilizar el zumo de pomelo para diluir el alcohol. Desde
entonces son muy numerosas los estudios que se han realizado sobre las
interacciones del zumo de pomelo y otros fármacos.

El pomelo contiene la naringina un flavonoide con una débil actividad inhibidora

sobre las isoenzimas del citocromo p450. Este compuesto es hidrolizado por la
flora bacteriana del intestino a naringenina que ya muestra un potente efecto
inhibidor sobre las enzimas del citocromo P450. Además, se han detectado otros
compuestos inhibidores del sistema CYP3A4 como son la bergamotina y su
derivado 6',7'-dihidroxibergamotina, y otras fucocumarinas (nootkanona,
geraniloxicumarina, etc). Todos estos compuestos actúan a nivel del intestino
delgado.

Por otra parte, las sustancias presentes en el zumo de pomelo presentan unos
efectos biológicos sobre otros mecanismos que regulan la absorción digestiva de
los fármacos, por lo que muchas veces es impredecible el comportamiento de este
alimento. Así, se ha comprobado que el zumo de pomelo activa la glicoproteína P,
una proteína localizada en los enterocitos de la pared intestinal que actúa como
una bomba de extracción, devolviendo al intestino parte de los fármacos
absorbidos. Estudios realizados in vitro han puesto de manifiesto que la
glicoproteína P interacciona con fármacos como la vinblastina, ciclosporina,
digoxina, fexofenadina y el losartán, lo que explicaría la reducción de la
biodisponibilidad de estos fármacos, no explicable por sólo la inhibición del
CYP3A4.

La fexofenadina, un antihistamínico utilizado en el tratamiento de la rinitis

primaveral no es metabolizado por los enzimas hepáticos, por lo que en principio,
 no debería ser afectado por el zumo de pomelo. Sin embargo, cuando se
administra con un inhibidor de la glicoproteína P como el ketoconazol, su
biodisponibilidad aumenta. Adicionalmente, recientes estudios realizados en
voluntarios tratados con fexofenadina y zumo de pomelo han demostrado que en
la absorción de este fármaco interviene otro factor, el llamado polipéptido
transportador de aniones orgánicos (OATP). El zumo de pomelo (y en menor grado
el zumo de naranja, el de manzana y el de uva) contiene inhibidores de este
transportador, con lo que su administración concomitante con el fármaco,
ocasiona una reducción de su absorción.

Existen diferencias interindividuales inherentes en la concentración de CYP3A4 en

el intestino, las cuales están predeterminadas por la genética del individuo. Existe
evidencia de que la concentración de CYP3A4 en el enterocito varía entre
miembros de diferentes orígenes étnicos, debido probablemente a diferencias en
las frecuencias de polimorfismos entre los grupos étnicos. El jugo de toronja
imparte una mayor interacción en los negros que en los caucásicos, los hispanos y
los asiáticos (en orden descendente). Debido a estas diferencias con base genética
en el contenido de CYP3A4, el efecto del jugo de toronja en la acción del
medicamento también varía entre individuos. Aquellos pacientes que tienen la
mayor concentración de CYP3A4 en los enterocitos, tienen los mayores
incrementos en los niveles de medicamentos luego de la coadministración con
jugo de toronja.

En resumen, el zumo de pomelo afecta la biodisponibilidad de algunos fármacos

(y en consecuencia sus niveles plasmáticos, actividad terapéutica y reacciones
adversas) al menos por 3 mecanismos:

 Inhibición del sistema enzimático CYP3A4: reduce el metabolismo de algunos

fármacos aumentado sus niveles plasmáticos
 Activación de la glicoproteína P: devuelve al intestino parte del fármaco absorbido,
disminuyendo los niveles plasmáticos
 Inhibición de la proteína transportadora de aniones orgánicos: reduce el
transporte de los fármacos a través del intestino y, por lo tanto, reduce los niveles
plasmáticos

Recientes investigaciones en animales de laboratorio han demostrado que las

semillas del pomelo poseen unas interesantes propiedades cicatrizantes de las
úlceras de estómago, al parecer actuando sobre las COX-1 y COX-2 que intervienen
en el proceso de secreción gástrica de ácido.
b) SOYA

Los inhibidores de proteasas inhiben las enzimas proteolíticas al unirse al sitio

activo de la enzima. Los inhibidores de proteasas más conocidos son los que
actúan sobre la tripsina, enzima del jugo pancréatico que destruye las proteínas
de la dieta produciendo polipéptidos y peptonas. Estos inhibidores son globulinas
capaces de inhibir la tripsina y la quimiotripsina pancreática, impidiendo la
proteólisis digestiva y aumentando las pérdidas de nitrógeno por heces.

Los inhibidores de proteasas son hidrolasas, catalizan reacciones en las que

participa una molécula de agua (H2O), clase especial de transferasas en las que el
grupo dador se transfiere al agua. Implica la rotura hidrolítica de enlaces C-O, C-N,
O-P, C-S, C-C, etc.
La soya tiene un alto contenido en inhibidores de proteasas; los más importantes
son la antitripsina de Kunitz y el inhibidor Bowman-Birk, estos tienen actividad
antitripsina y antiquimiotripsina. La mayoría de los productos de la soja muestran
inhibidores de la tripsina en el rango de 2-6 mg/ml.

El inhibidor de tripsina de la soya (SBTI) es un inhibidor de proteasa, que impide

el uso o metabolismo enzimático de las tripsinas.

La tripsina (E.C. 3.4.21.4) es utilizada como modelo dentro de las proteasas

serínicas. Es una endopeptidasa que presenta alta especificidad hidrolizando
enlaces peptídicos cuyo carboxilo corresponde a una arginina o lisina, excepto
cuando el siguiente residuo es una prolina. Es producida en el páncreas donde se
dispone en vesículas secretoras en su forma proenzima inactiva tripsinógeno. Las
vesículas que contienen tripsinógeno migran hacia las microvellosidades y una vez
allí, donde células de la mucosa intestinal segregan la enzima enteroquinasa, se
escinde un hexapéptido del tripsinoógeno para formar tripsina activa cuando el
pH se encuentra entre 5,2 y 6,0. Una vez formada, la tripsina puede también
realizar una división hexapéptidica del tripsingeno, proporcionando más tripsina.
De esta forma, la tripsina convierte otras formas inactivas de enzimas pancreáticas
en sus formas activas, esta función es irreversible y necesita del inhibidor
pancreático para detener su actividad.

La soya después de analizar 108 cepas, se informó que contiene 35-123 mg de

inhibidor de tripsina/g de proteína. Cuando la soya se procesa en la harina cruda
desgrasada, un proceso en el que se eliminan las cáscaras y el aceite, ninguno de
los inhibidores de la tripsina se elimina pero se enriquecen en la harina a los niveles
de 28-32 mg/g de harina, lo que equivale a aproximadamente 58 mg de inhibidor
de tripsina/g de proteína.
SOYA Y SU RELACIÓN CON LA COAGULACIÓN

La soya por ser también un alimento rico en flavonoides, es un potente inhibidor

de varias enzimas del grupo del citocromo P450. El cual es una superfamilia de
hemoproteínas de función catalítica que se encarga del metabolismo oxidativo de
sustancias extrañas (xenobióticos) para convertirlos en sustancias inocuas, más
solubles y, en consecuencia, más fácilmente eliminables por el sistema renal.

El inhibidor de tripsina de soya al actuar como una antitripsina, la cual es una

glicoproteína de síntesis hepática de una sola cadena así como una proteasa de
tipo serina de amplia especificidad: inhibe a la trombina, al F XIa y a la plasmina.
Actuando como un inhibidor de la coagulación.

El inhibidor de tripsina de la soya forma complejos con la trombina humana

mediante un bloqueo de su capacidad proteolítica de activar la protrombina; sin
embargo, no muestra efectos en la liberación de fibrinopéptidos.

También, aunque por un mecanismo desconocido, se ha descubierto que el

inhibidor de la tripsina de soya de Kunitz es un potente inhibidor de la plasmina
humana. La plasmina es una serinaproteasa muy similar a la tripsina, responsable
de la fibrinoliss, es decir de la disolución de los coágulos de sangre mediante la
degradación proteolítica de la fibrina a péptidos solubles.

El poroto de soya crudo es un anticoagulante (un agente que previene la

coagulación de la sangre). Esta propiedad anticoagulante no se revierte con la
vitamina K, que es un agente coagulante muy efectivo. La tripsina que es necesaria
para digerir las proteínas., también permite la asimilación de la vitamina B-12. Por
lo tanto, al bloquear la actividad de la tripsina, la soya, como agente anti-tripsina,
aumenta los requerimientos de vitamina B-12 y de hecho crea una deficiencia de
dicha vitamina.

El poroto de soya crudo contiene otros anti-nutrientes, incluyendo ácido fítico (de
los fitatos), que se une a los minerales impidiendo su absorción (especialmente
zinc, calcio, y magnesio). El ácido fítico también se encuentra presente en los
cereales. Por lo tanto, los vegetarianos que dependen de la soja y de muchos
productos con soja, y que también consumen cereales, tienen un riesgo aún mayor
de sufrir deficiencias de estos minerales. Los fitatos se encuentran únicamente en
alimentos de origen vegetal. Otros anti-nutrientes presentes en el poroto de soja
crudo son las hemaglutininas. Dichas sustancias tienen la capacidad de aglutinar
las células rojas en los seres humanos y en otras especies, y suprimen el
crecimiento de manera significativa. Estos anti-nutrientes son también conocidos
como “fitoaglutininas”, o “lectinas”.

SOYA COMO ANTICANCERÍGENO

El estudio de los inhibidores de la proteasa como agentes contra el cáncer ha sido

un tema importante de investigación desde hace más de tres décadas. El inhibidor
de Bowman-Birk (BBI), es el compuesto en la soja que ha demostrado la mayor
supresión de la carcinogénesis en ensayos de carcinogénesis en animales al
suprimir tanto tumores malignos como benignos. Se ha observado también que
BBI puede prevenir completamente la carcinogénesis de colon (100% de
supresión) y suprimir la carcinogénesis en el hígado en un 71%, en el epitelio oral
en un 86%, y en el pulmón en un 48%. La capacidad de BBI para suprimir la
carcinogénesis en los diferentes sistemas estudiados supera con creces la
capacidad de otros compuestos de soja. Se ha probado que el BBI derivado de la
soja suprime la carcinogénesis in vivo.