NOMBRE:

MELANIE CASTRO MOLLO

CURSO:

FISIOLOGÍA HUMANA (SEMINARIO)

TEMA:

NEUROTRANSMISORES Y NEUROPÉPTIDOS

SECCIÓN:

45 S

2012- I
1. ¿Qué se entiende por neurotransmisor?
 Un neurotransmisor es una molécula liberada por las neuronas al espacio
sináptico donde ejerce su función sobre otras neuronas u otras células (células
musculares o glandulares). Son elementos clave en las sinapsis químicas.

2. ¿A qué nivel se produce la neurotransmisión?

 En las hendiduras sinápticas de (200-
300 A) entre las terminaciones
sinápticas (botones terminales) y la
dendritas o soma de la neurona post
sináptica
 La 1° neurona secreta una sustancia
química (neurotransmisor) que actúa
sobre la proteína del receptor de la 2°
neurona para excitarla, inhibirla o
modificar su sensibilidad
 Las terminales sinápticas son pequeños
abultamientos redondos u ovales que
contienen
 Vesículas: 40-50 nm. Empacan, transportan, liberan a nts.
 Mitocondrias: 0,2 a 0,5 u, proveen energía (ATP)
 El neurotransmisor liberado cambia de permeabilidad en la membrana
postsinaptica
 La sinapsis química puede darse entre:
i. Neurona y neurona
1. Axón-dendrita
2. Axón- soma
3. Axón- axón
ii. Neuro-muscular: unidad motora

Neuro-muscular Neurona- neurona

 3. ¿Cómo se sintetiza un neurotransmisor?
 Dependiendo de la naturaleza del neurotransmisor, algunos son peptidicos,
origen del RER, otros son derivados de aminoácidos, también existen
hormonas y nucleótidos ATP, GTP…
ACETILCOLINA
Se sintetiza a partir de la colina y la acetil-coenzima A
mitocondrial, mediante la colinacetiltransferasa. Al ser
liberada, la acetilcolina estimula receptores colinérgicos
específicos y su interacción finaliza rápidamente por
hidrólisis local a colina y acetato mediante la acción de
la acetilcolinesterasa. Los niveles de acetilcolina están
regulados por la colinacetiltransferasa y el grado de
captación de colina.
DOPAMINA
El aminoácido tirosina es captado por las neuronas
dopaminérgicas y convertido en 3,4-
dihidroxifenilalanina (dopa) por medio de la tirosina-
hidroxilasa. La dopa se decarboxila hasta dopamina por
la acción de la descarboxilasa de l-aminoácidos
aromáticos. Tras ser liberada, la dopamina interactúa
con los receptores dopaminérgicos y el complejo NT-
receptor es captado de forma activa por las neuronas
presinápticas. La tirosina-hidroxilasa y la MAO regulan
las tasas de dopamina en la terminación nerviosa.
NOREPINEFRINA
El precursor es la tirosina, que se convierte en
dopamina, ésta es hidroxilada por la dopamina b-
hidroxilasa a noradrenalina. Cuando se libera, ésta
interactúa con los receptores adrenérgicos, proceso
que finaliza con su recaptación por las neuronas
presinápticas, y su degradación por la MAO y por la
catecol-O-metiltransferasa (COMT), que se localiza
sobre todo a nivel extraneuronal. La tirosina-hidroxilasa
y la MAO regulan los niveles intraneuronales de
noradrenalina.
SEROTONINA
(5-HT) se origina en el núcleo del rafe y las neuronas de
la línea media de la protuberancia y el mesencéfalo.
Deriva de la hidroxilación del triptófano mediante la
acción de la triptófano-hidroxilasa que produce 5-
hidroxitriptófano; éste es descarboxilado, dando lugar a
la serotonina. Los niveles de 5-HT están regulados por la
captación de triptófano y por la acción de la
monoaminooxidasa (MAO) intraneuronal.
4. ¿Cómo se realiza la liberación de un neurotransmisor?

 Se requiere que se eleven los niveles de calcio en el terminal sináptico. Esta

elevación se produce cuando llega a esta zona el potencial de acción, que hace
que se abran canales de calcio dependientes de voltaje. Los procesos posteriores
que llevan al anclaje de la vesícula a la membrana y su fusión con ésta con la
consecuente liberación del neurotransmisor en la hendidura, son muy complejos,
interviniendo muchas proteínas diferentes. El proceso requiere el aporte de
energía en forma de ATP
5. ¿Cómo se metabolizan los neurotransmisores?
 Receptores - enzimas
 Con efectos catalíticos:
 Tirosinokinasas
 Tirosinofosfatasas, serina/treonino-kinasas
 Guanililciclasa)
 Ionóforos dependientes de ligando : apertura de canales
 Sistemas acoplados a proteínas G
 Adenilciclasa, fosfolipasas A2, C y D; canales para Ca, K o Na; y
proteínas transportadoras)
 Receptores citosólicos
 Factores de transcripción. Regulan transcripción de genes
específicos)
 Segundos mensajeros
 (AMP-cíclico, Ca², Inositol-Tri-Fosfato, Diacilglicerol)
6. ¿Cuál es el papel de la adrenalina y acetilcolina en las sinapsis?
 Generar un potencial excitatorio postsináptico (PEPS) es un incremento
temporal en el potencial de membrana postsináptico causado por el flujo de
iones cargados positivamente hacia dentro de la célula postsináptica. Existen
 los potenciales inhibitorios postsinápticos (PIPS), que normalmente se originan
con el flujo de iones negativos hacia el lúmen celular. Los PEPS pueden
también originarse por un descenso en el flujo de salida de cargas positivas,
mientras que los PIPS pueden ser causa de un incremento en la salida de
cargas positivas. El flujo iónico que produce un PEPS es un flujo excitatorio
postsináptico (FEPS).
 Al igual que los PIPS, los PEPS son aditivos. Cuando se producen múltiples PEPS
en un mismo trozo de membrana postsináptica, sus efectos combinados son la
suma de los PEPS individuales. Los PEPS mayores implican mayor
despolarización de la membrana y así se aumenta la probabilidad de que en la
célula postsináptica se alcance el umbral para genera un potencial de acción.

7. ¿Qué diferencia hay entre neurotransmisor y neuropeptido?

 Los neuropéptidos son pequeñas moléculas parecidas a proteínas de
un enlace peptídico de dos o más aminoácidos. Se diferencian deproteínas por
su longitud, y que se originan por transducción sináptica cerebral. Tienen
función cerebral tanto estimulante como inhibidora, produciendo bien
sea analgesia, apetito, sueño, etcétera.
 Los neuropéptidos (neuromoduladores o cotransmisores) se dividen en cuatro
grupos:
o Factores de liberación hipotalámicos (TRH, CRF, somatostatina)
o Péptidos hipofisiarios (ACTH, oxitocina, prolactina,...)
o Péptidos del aparato digestivo (sustancia P)
o Grupo ecléptico (endorfinas, encefalinas, angiotesina II)
 Se diferencian de los neurotrasmisores, por su acción más prolongada y la
forma de síntesis. Los NT’s son moléculas pequeñas de acción rápida.
8. ¿Cual son los neurotransmisores más representativos y cuáles son sus funciones?
 ACETILCOLINA: fue el primer neurotransmisor en ser descubierto. Fue aislado
en 1921 por un biólogo alemán llamado Otto Loewi, quien más tarde ganaría
el Premio Nobel por su trabajo. La acetilcolina tiene muchas funciones: Es
responsable de gran parte de la estimulación de los músculos, incluyendo los
músculos del sistema gastro-intestinal. También se encuentra en las neuronas
sensoriales y en el sistema nervioso autónomo, y tiene una parte en la
programación de REM (sueño) del sueño. La planta de venenos curare y la
cicuta causar parálisis mediante el bloqueo de los receptores de acetilcolina de
las células musculares. La toxina botulínica veneno muy conocido obras de
prevención de las vesículas en el axón de poner fin a la liberación de
 acetilcolina, causando parálisis. El derivado de la toxina botulínica Botox es
utilizado por muchas personas para eliminar temporalmente las arrugas - un
triste comentario sobre nuestro tiempo, diría yo. En una nota más seria, hay
un vínculo entre la acetilcolina y la enfermedad de Alzheimer: Hay algo del
orden de una pérdida del 90% de la acetilcolina en los cerebros de personas
que sufren de Alzheimer, que es la principal causa de la senilidad.
 NOREPINEFRINA: en 1946, un biólogo sueco por el nombre de Ulf von Euler
descubrió la norepinefrina (antes llamada noradrenalina). También ganó un
Premio Nobel. La norepinefrina se asocia fuertemente a traer a nuestros
sistemas nerviosos en "alerta máxima". Es frecuente en el sistema nervioso
simpático, y aumenta nuestra frecuencia cardiaca y la presión
arterial. Nuestras glándulas adrenales la liberan en el torrente sanguíneo,
junto con su pariente cercano la epinefrina (también conocida como
adrenalina). También es importante para la formación de memorias.
El estrés tiende a agotar nuestro almacén de adrenalina, mientras que el
ejercicio tiende a aumentar. Las anfetaminas ("speed") funcionan al causar la
liberación de noradrenalina, así como otros neurotransmisores dopamina y
serotonina llamada ..
 DOPAMINA: Otro pariente de la norepinefrina y la epinefrina es la dopamina,
descubrió que es un neurotransmisor en 1950 por otro sueco, Arvid
Carlsson. Se trata de un inhibidor de neurotransmisores, lo que significa que
cuando encuentra su camino a sus sitios receptores, bloquea la tendencia de
esa neurona a disparar. La dopamina está fuertemente asociada con los
mecanismos de recompensa en el cerebro. Las drogas como la cocaína, el
opio, la heroína y el alcohol aumentan los niveles de dopamina, como lo hace
la nicotina. Si se siente bien, las neuronas de dopamina probablemente están
involucrados!
La esquizofrenia grave enfermedad mental se ha demostrado que la
participación de cantidades excesivas de dopamina en los lóbulos frontales, y
los fármacos que bloquean la dopamina se utilizan para ayudar a los
esquizofrénicos. Por otro lado, la dopamina muy poco en las áreas motoras del
cerebro son responsables de la enfermedad de Parkinson, lo que implica
temblores musculares incontrolables. Recientemente, se ha observado que la
dopamina baja puede relacionadas no sólo con la insociabilidad de
esquizofrénicos, sino también para la ansiedad social. Por otro lado, la
dopamina se ha encontrado que tienen relativamente poco que ver con los
placeres de comer. Esto parece implicar los productos químicos tales como las
endorfinas (véase más adelante).
 GABA: En 1950, Eugene Roberts y J. Awapara descubierto GABA (ácido gamma
aminobutírico), que es también generalmente un neurotransmisor inhibidor. El
GABA actúa como un freno para los neurotransmisores excitatorios que
conducen a la ansiedad. Las personas con muy poco GABA tiende a sufrir de
trastornos de ansiedad, y las drogas como Valium trabajo mediante la mejora
de los efectos del GABA. Muchas otras drogas influyen en los receptores
GABA, incluyendo el alcohol y barbitúricos. Si el GABA está ausente en algunas
partes de los resultados del cerebro, la epilepsia.
 GLUTAMATO: El glutamato es un pariente excitatorio del GABA. Es el
neurotransmisor más común en el sistema nervioso central - tanto como
medio de todas las neuronas en el cerebro - y es especialmente importante en
lo que respecta a la memoria. Curiosamente, el glutamato es realmente tóxico
para las neuronas, y un exceso de matarlos. A veces el daño cerebral o un
 derrame cerebral dará lugar a un exceso y terminar con las células del cerebro
mueren muchos más que por el trauma original. ALS, más comúnmente
conocida como enfermedad de Lou Gehrig, los resultados de la producción
excesiva de glutamato. Muchos creen que también puede ser responsable de
una gran variedad de enfermedades del sistema nervioso, y están buscando
maneras de minimizar sus efectos
El glutamato fue descubierto por Kikunae Ikeda de Tokay Imperial
Universidad. en 1907, mientras se busca el sabor común a las cosas como el
queso, la carne y los champiñones. Él fue capaz de extraer un ácido de algas
marinas - glutamato. Luego pasó a inventar el MSG conocido condimentos -
glutamato monosódico. Tuvieron que pasar décadas para Peter Usherwood
para identificar el glutamato como neurotransmisor (la langosta) en 1994.
 LA SEROTONINA: La serotonina es un neurotransmisor inhibidor que se ha
encontrado a estar íntimamente relacionada con las emociones y el
humor. Demasiado poca serotonina se ha demostrado que conducir a la
depresión, problemas con el control del enojo, el trastorno obsesivo-
compulsivo, y el suicidio.Demasiado poco, también conduce a un aumento del
apetito por los carbohidratos (alimentos ricos en almidón) y problemas para
dormir, que también están asociados con la depresión y otros trastornos
emocionales. También se ha vinculado a las migrañas, síndrome de intestino
irritable y la fibromialgia.
Vittorio Erspamer descubrió por primera vez lo que ahora llamamos serotonina
en la década de 1930. Se encontró en el suero sanguíneo en 1948 por Irvine
Page, quien lo nombró la serotonina (a partir de "suero-tonic"). Otro
investigador en el laboratorio de página - Maurice Rapport - ha demostrado
que es una amina (un grupo de químicos que incluyen a los
neurotransmisores). Juan de Gales descubrió que se trataba de un
neurotransmisor en los moluscos en 1954, y Betty Twarog (también en el
laboratorio de página) se encuentra en los vertebrados en 1952. Todo esto le
da un sentido de la naturaleza cooperativa de la mayoría de los
descubrimientos científicos!
Prozac y otras drogas los últimos ayudar a las personas que sufren de
depresión mediante la prevención de las neuronas de "aspirar" a exceso de
serotonina, por lo que hay más a la izquierda flotando en las sinapsis. Es
interesante que un poco de leche tibia antes de acostarse también incrementa
los niveles de serotonina. Como madre le haya dicho, que le ayuda a conciliar
el sueño. La serotonina es un derivado del triptófano, que se encuentra en la
leche. El "caliente" es sólo una parte de la comodidad!
Por otro lado, la serotonina también juega un papel en la percepción. Los
alucinógenos como el LSD, la mescalina, la psilocibina y el éxtasis de trabajo al
unirse a los receptores de serotonina y por lo tanto el bloqueo de las
transmisiones en las vías perceptivas.
 ENDORFINA: en 1973, Solomon Snyder y Candace Pert, de la Johns Hopkins
descubrieron la endorfina. La endorfina es la abreviatura de "morfina
endógena". Es estructuralmente muy similares a los opiáceos (opio, morfina,
heroína, etc) y tiene funciones similares: inhibitoria, que está implicado en la
reducción del dolor y el placer, y los opiáceos funcionan uniéndose a los
receptores de endorfinas de. También es el neurotransmisor que permite a los
osos y otros animales a hibernar. Considere lo siguiente: La heroína disminuye
la frecuencia cardíaca, la respiración y el metabolismo en general -
exactamente lo que usted necesita para hibernar.
9. ¿Cómo actúa la acetilcolina y cuáles son sus receptores?
 FUNCIONES MOTORAS: La inyección intraarterial cercana de Acetilcolina,
produce contracción muscular similar a la causada por estimulación del nervio
motor. Disminución del potencial de reposo en músculo intestinal aislado y
aumento en la frecuencia de producción de espigas, acompañado de
incremento en la tensión. En el sistema de conducción cardíaca, nodos S-A y A-
V, produce inhibición e hiperpolarización de la membrana de la fibra; y
disminución pronunciada en la velocidad de despolarización. Regulación
central de la función motora extrapiramidal. Efecto excitador de los ganglios
basales que contrarresta la acción inhibidora de la Dopamina. A pesar de que
la inervación colinérgica de los vasos sanguíneos es limitada, los receptores
muscarínicos colinérgicos se presentan en los nervios vasoconstrictores
simpáticos. El efecto vasodilatador sobre los vasos sanguíneos aislados
requiere la presencia de un endotelio intacto. La activación de los receptores
muscarínicos produce liberación de una substancia vasodilatadora —Factor
relajante derivado del endotelio— que difunde hasta el músculo liso
produciendo relajación.
 FUNCIONES NEUROENDOCRINAS: Aumenta la secreción de vasopresina por
estimulación del lóbulo posterior de la hipófisis. Disminuye la secreción de
prolactina de la hipófisis posterior.
 FUNCIONES PARASIMPATICAS: Interviene en la ingestión de alimentos y en la
digestión, en los procesos anabólicos y el reposo físico. Aumenta el flujo
sanguíneo del tracto gastrointestinal. Aumenta el tono muscular
gastrointestinal. Aumenta las secreciones endocrinas gastrointestinales.
Disminuye la frecuencia cardíaca.
 FUNCIONES SENSORIALES: Las neuronas colinérgicas cerebrales forman un
gran sistema ascendente cuyo origen se halla en el tronco cerebral e inerva
amplias áreas de la corteza cerebral y es probablemente idéntico al sistema
activador reticular, además de mantener la consciencia parecen intervenir en
la transmisión de información visual, tanto en el colículo superior como en la
corteza occipital. La acetilcolina también interviene en la percepción del dolor
y la memoria.

 La subtipificación de los receptores en este sistema se basó inicialmente en la

actividad farmacológica de dos alcaloides: nicotina y muscarina. Esta
clasificación se dio mucho antes de la determinación de las estructuras de
estos antagonistas que se dan de forma natural
 Receptores Nicotinicos
i. Son proteínas pentaméricas compuestas de subunidades heterólogas.
Hay varios subtipos, de estos, los del sistema nervioso central existen
también como pentámeros, pero compuestos por
subunidades a, b, g y d; y cada sub-unidad parece estar codificada por
genes diferentes. El receptor nicotínico de la ACh consta de cinco
subunidades ordenadas alrededor de un pseudoeje de simetría. Las
subunidades muestran secuencias de aminoácidos homólogas con un
30 a 40% de identidad en los residuos de aminoácidos. Una de las
subunidades, llamada a se expresa en dos copias; las otras
tres b, g y d, se presentan como copias únicas. Se han identificados al
menos dos tipos de receptores nicotínicos: Los N1 presentes en los
ganglios del Sistema Nervioso Autónomo, y los N2 en la placa terminal
muscular.
Se caracterizan por una respuesta rápida, actúa mediante
despolarización directa de al membrana postsináptica, a la activar
canales de sodio. Es un receptor ionotropico; las sinapsis nicotinicas
colinérgicas actúan en las uniones neuromusculares en ciertos ganglios
y en lugares centrales del sistema nerviosos central. El receptor
nicotínico de la acetilcolina es el receptor de neurotransmisión mejor
caracterizado. Se ha establecido que las toxinas de serpiente, como a-
bungarotoxina, inactivan irreversiblemente la función de receptor en
el músculo esquelético intacto, y este descubrimiento llevó
directamente a la identificación y consecuente aislamiento del
receptor nicotínico de la ACh en el pez torpedo.
ii. La cavidad central, se cree que es el canal iónico, el cual en estado de
descanso es impermeable a iones; en activación, no obstante, se abre
de forma selectiva para cationes. Las subunidades a forman el lugar
para adherencia de agonistas y antagonistas competitivos y
proporciona la superficie primaria con la cual las toxinas a de serpiente
se asocian.
 iii. La exposición continuada de receptores nicotínicos a agonistas lleva a
una disminución de la respuesta, incluso aunque la concentración de
agonistas disponible al receptor no varíe. La pérdida de respuesta por
una exposición previa al agonista se llama desensibilización.
 Receptores Muscarinicos
i. Constituyen el tipo predominante de receptor colinérgico en el
cerebro, donde parecen hallarse involucrados en la memoria y
aprendizaje; se ha reportado que estos receptores están involucrados
en los trastornos afectivos, como depresión y manía. Estos receptores
son glucoproteínas pertenecientes a una superfamilia de
glucoproteínas receptoras cuyas funciones están mediadas por
interacción con Proteínas G. Gracias a la clonación molecular se han
detectado 5 subtipos de receptores muscarínicos, de estos los más
conocidos son el M1 y el M2.
ii. Son más lentos en su respuesta y parecen actuar a través de GMP
cíclico como segundo mensajero, por lo que se denomina un receptor
metabotrópico. Las sinápsis muscarinicas se hallan en el músculo liso,
músculo cardiaco, ganglios y muchas otras regiones del sistema
nerviosos central, los receptores muscarinicos superan a los
nicotinicos en número, en un factor de 10 a 100.
iii. En cuanto a los receptores muscarínicos, hay que decir que el receptor
nicotínico es más semejante a otros canales iónicos asociados a
ligandos (ej. el receptor del GABA) que al receptor muscarínico. El
receptor muscarínico pertenece a la misma familia, como cantidad de
otros receptores, de la superficie de la célula (ej. los receptores
adrenérgicos), el cual transduce su señal a través de las membranas
por interacción con proteínas adheridas a GTP.
iv. Las respuestas celulares a la estimulación del receptor muscarínico
incluyen inhibición de la adenil ciclasa, estimulación de la fosfolipasa C
y regulación de canales iónicos. La inhibición muscarínica de la
formación de AMPc es más aparente cuando la adenil ciclasa se
estimula, por ejemplo, por activación de receptores adrenérgicos con
catecolaminas. La adición simultánea de agonistas colinérgicos
disminuye la cantidad de AMPc formado en respuesta a la
catecolamina, en algunos tejidos incluso completamente. El resultado
es una disminución de la activación de la proteína quinasa
dependiente de AMPc y una disminución de la fosforilación del
sustrato catalizado por esta quinasa. El mecanismo por el cual el
receptor muscarínico inhibe la adenil ciclasa es a través de la
activación de una proteína inhibitoria adherida a GTP, Gj. Esta
molécula compite con la proteína G activada por agonistas
estimuladores (Gs) para la regulación de la adenil ciclasa.

10. ¿Cómo actúa la adrenalina y la noradrenalina y cuáles son sus receptores?

 AUTORRECEPTORES O PRERREPTORES .
Los autorreceptores que se encuentran en cualquier neurona responden a
las moléculas transmisoras liberadas por la misma neurona. En el terminal
nervioso, responden a las moléculas transmisoras liberadas en la hendidura
sináptica; sobre el cuerpo celular responderían a las moléculas transmisoras
 liberadas por las dendritas. Funcionalmente, la mayoria de los autorreceptores
parecen regular la liberación de transmisores. Se han identificado los
autorreceptores para las neuronas que contienen noradrenalina, dopamina,
serotonina y GABA. Los principales tipos de autorreceptores inhibidores,
descritos tanto en el sistema nervioso simpático periférico como en el cerebro,
tienen propiedades farmacológicas similares a aquellas de los receptores ?a-
adrenérgicos.
Los autorreceptores del tipo b-adrenérgico también han sido descritos. Esto
difiere de la mayoría de los otros autorreceptores conocidos, en los que la
noradrenalina que actúa sobre estos receptores facilita la liberación de
transmisores, y de esta forma amplifica los efectos del bombardeo neuronal.
Este efecto contrasta con la acción inhibidora de los autorreceptores a-
adrenérgicos y de la dopamina, los cuales ejercen un control de
retroalimentación negativa sobre la liberación de transmisores.
 RECEPTORES A-ADRENÉRGICOS
Algunos tejidos poseen únicamente receptores postsinápticos a1, otros
poseen receptores postsinápticos a2 y algunos órganos tienen una mezcla de
los dos. Las consecuencias fisiológicas de los dos tipos de receptores a en el
cerebro no están claras actualmente. Es llamativo que la especificidad a los
fármacos de los receptores a2 se parezca muchísimo a la de los
autorreceptores adrenérgicos, lo cual también hace referencia a los
receptores a2.
Es importante conocer los receptores adrenérgicos por el gran significado
funcional que depende de la acción de los mismos tanto a nivel central como
periférico. Hay dos grandes grupos de receptores adrenérgicos: a y b, que se
subdividen a su vez en a1 ya2, y en b1 y b2, respectivamente. Los
receptores a1 son postsinápticos y los a2 son presinápticos, de tal manera que
es fácil entender el efecto autorregulador de la actividad a2-adrenérgica y el
efecto excitatorio de la actividad a1-adrenérgica. Sin embargo, los
receptores b1 y b2 son postsinápticos, pero con unos efectos claramente
diferenciales; mientras que los b1 actúan sobre la musculatura cardiaca, los b2
actúan sobre la musculatura lisa bronquial y vascular.
Podemos inmediatamente platearnos la dificultad de definir un efecto
adrenérgico de una manera general, ya que, por ejemplo, un uso terapéutico
adrenérgico que puede estar perfectamente indicado en un caso de
broncodilatación, puede ser tremendamente perjudicial para un sujeto por sus
efectos cardiacos.
Existen efectos a-adrenérgicos típicos como en el caso de la adrenalina y la
noradrenalina, que presentan una afinidad particular por los receptores a1
y a2, de manera que la respuesta fisiológica depende de la regulación de la
actividad a1 y a2.
Un agonista a1-adrenérgico, como la fenilefrina, potencia el efecto fisiológico
y, por ejemplo, tiene una clara indicación en la hipotensión. Sin embargo, la
clonidina, que es un agonista a2-adrenérgico, inhibe con su excitabilidad la
liberación de noradrenalina, originando una disminución de la actividad
adrenérgica postsináptica, lo que le da un uso terapéutico como claro
antihipertensor. Como podemos deducir, estamos ante un mismo mecanismo
de manera que, utilizando agonistas adrenérgicos podemos obtener
consecuencias totalmente opuestas de acuerdo con la especificidad del
receptor sobre el que tienen afinidad.
Esta misma situación debemos plantearnosla con los antagonista a-
adrenérgicos. Un antagonista a1 inhibiría o bloquearía el efecto postsináptico
 de la noradrenalina y, sin embargo, un antagonista a2 aumentaría los efectos
postsinapticos al no regular la liberación de noradrenalina por bloqueo de sus
autorreceptores.
 RECEPTORES B-ADRENÉRGICOS
Hemos de significar también los efectos b-adrenérgicos. La isoprenalina o
isoproterenol, agonistas b-adrenérgicos, presenta una máxima actividad
adrenérgica tanto sobre receptores b1 como b2. Su efecto es el doble que el
de la adrenalina, cuatro veces más potente que el de la noradrenalina sobre
los b1, y cincuenta veces más potente que el de esta misma sobre los b2, lo
que muestra el escasísimo efecto de la noradrenalina sobre los receptores b2-
adrenérgicos. Es díficil encontrar un agonista puro para alguno de los
receptores b y, por tanto, lo que se observa como parámetro de valoración
terapéutica es la relación entre los efectosb2-b1. En este sentido, aquellos
agonistas con un mayor efecto b2, como por ejemplo el salbutamol, que es
sesenta veces más potente en los receptores b2 que en los b1, está indicado
ante la presencia de problemas asmáticos y broncopulmonares, precisamente
por su bajísimo efecto cardiovascular.
Los antagonistas b-adrenérgicos o b-bloqueantes constituyen un grupo
enormemente representativo por su enorme aplicación antihipertensora,
antiarrítmica y también ansiolítica. Entre otros, son antagonistas b-
adrenérgicos el propanolol, el pronetalol, el oxprenolol y otros, aunque
debemos tener en cuenta que su uso es perjudicial en individuos con
problemas asmáticos.
BIBLIOGRAFÍA

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 http://www.ana.assn.org/neuro.htm
5.5. Sistemas peptidérgicos
Neurotransmisores de alto peso molecular. En este grupo se incluyen a las siguientes familias:

 BOMBESINAS: Alitensina, Bombesina, Neuromedina B, Neuromedina C.

 CALCITONINAS: Calcitonina, Katascalcina, Péptido relacionado con el gen de la calcitonina.
 FACTORES LIBERADORES: Factor liberador de corticotropina (CRF), Factor liberador de hormona
del crecimiento (GHRF), Factor Liberador de Hormona Luteinizante (LHRF); Somatostatina,
Hormona Liberadora de Tirotropina (TRF).
 NEUROTENSINAS: Neurotensina, Neuromedina N.
 PEPTIDOS ATRIALES: Atripeptina I, Atripeptina II, Atripeptina III, polipéptido natriurético atrial.
 PEPTIDOS GASTROINTESTINALES: Caeralina, Colecistocinina, Factor de Crecimiento Insulínico
(IGF), Galanina, Gastrina, Glucagón, Insulina, Insulina B, Péptido YY, Péptido intestinal
vasoactivo (VIP), PHM-27, Polipéptido gástrico inhibidor, Polipéptido gástrico liberador,
Secretina, Substancia P.
 PEPTIDOS MISCELÁNEOS: Beta-csomorfina, Citorfina, Demorfina, FMRF, GAWK, Neuropéptido
Y, Péptido activador de la cabeza, Péptido de la tolerancia morfínica, Péptido receptor de
proctocolina, Urotensina II.
 PEPTIDOS PRO OPIO MELANOCORTINICOS: Alfa-hormona estimulante de melanocito (MSH),
Beta endorfina, Beta-hormona estimulante del melanocito, Beta-lipotropina, Gamma hormona
estimulante del melanocito, Hormona adrenocorticotrópica (ACTH)
 PEPTIDOS PITUITARIOS: Hormona del crecimiento (GH), Hormona estimulante del tiroides
(TSH), Hormona folículoestimulante (FSH), Hormona luteinizante (LH), Oxitocina, Prolactina,
Vasopresina.
 PRECURSORES NEUROENDORFINICOS Y DINORFINICOS: Alfa-neoendorfina, Beta-neoendorfina,
Dinorfina A, Dinorfina B (rinomorfina), Dinorfina 32, Leumorfina
 PROENCEFALINAS: Adinorfina, Adrenorfina, BAM-12P, Leucoencefalina, Metilencefalina,
Metorfinamida, Pëptido B, Péptido E, Péptido F.
 TAQUICININAS: Eledoisina, Espantida, Filomedusina, Fisalaemianina, Kasinina, Neurocinina A,
Neurocinina B, Substancia P, Uperoleína.
 OTROS: ATP, Oxido nítrico, Substancia desplazadora de la clonidina.

Los péptidos se sintetizan en los ribosomas neuronales a nivel somático y dendrítico. El estudio de
los neuropéptidos es bastante complejo debido a las múltiples interacciones que se dan entre ellos; sin
embargo, gracias a la clonación de receptores para los neuropéptidos se ha hecho posible identificar a
las neuronas que utilizan este tipo de receptores. La secuencia como están ordenados los aminoácidos
que constituyen un péptido deben ser codificados por un gen que conduce este código genético al
ribosoma, donde el péptido es sintetizado.
La hibridación in situ permite identificar las transcriptazas que cidifican a los receptores y
consecuentemente identificar las células responsables de su expresión, mientras la inmunocitoquímica
nos permite determinar la región de la membrana plasmática donde se localiza el receptor.
El proceso de síntesis de los péptidos es muy similar entre todos ellos, e incluye el acortamiento del
péptido elaborado por medio de la acción enzimática; luego, la forma activa es transportada hasta la
sinápsis.

El RNAm se sintetiza en el soma y después se traduce en los ribosomas de las dendritas, dando lugar a
péptidos que se secretan como neurotransmisores.
Hay péptidos neurohipofisarios (producidos por el lóbulos posterior de la neurohipófisis), péptidos
hipotalámicos(producidos por el hipotálamo, que controlan en gran manera al sistema endocrino),
también hay péptidos gastrointestinales y opiáceos endógenos.
Hay diferentes formas de comunicación intercelular mediante péptidos:

Nerviosa: hay 2 neuronas (1 presináptica y otra postsináptica) unidas mediante un neurotransmisor.

Autocrina: una célula secreta 1 producto que actúa sobre la propia célula.
 Paracrina: una célula secretora que secreta al exterior y actúa sobre las células de alrededor de la
célula secretora.
Endocrina: una célula produce secreciones al torrente circulatorio. El producto secretado es una
hormona.
Feromonal: una célula secretora de un individuo se secreta al exterior hasta la célula de otro
individuo. El producto secretado se llama feromona.
Neurocrina: una neurona sintetiza y libera 1 péptido que va a la circulación y, a través de la sangre,
llega a la célula diana. Entre el sistema neurocrino y endocrino sólo cambia el tipo de célula que secreta
(glándula o neurona). Este péptido puede funcionar como neurotransmisor o intervenir en la
comunicación neurocrina.
Nerviosa o sináptica: se da entre 2 neuronas.
5.5.1. Sustancia P
La sustancia P es la primera sustancia neuroactiva que se propone como neurotransmisor. En
cuanto a las propiedades farmacológicas de la sustancia P, se demostraron al comprobar que
presentaban propiedades hipotensoras potentes que no eran bloqueadas por la atropina.
Posteriormente, fue identificada como el primer neuropéptido activo y se propuso como
neurotransmisor. En los años 70 se determinó su estructura que hoy se sabe que contiene once
aminoácidos, de los cuales los seis correspondientes al extremo C-terminal son esenciales para su
actividad biológica.

Acción y síntesis
La sustancia P (SP) es un neuropéptido de once aminoácidos, se encuentran en cantidades mucho más
pequeñas que otros neurotransmisores, se sintetiza en el cuerpo neuronal y se transporta a lo largo del
axón hasta los terminales, es sintetizada como parte de un prepropéptido (precursores o preproteínas)
de mayor peso molecular el cual después se desplaza a las cisternas del retículo endoplásmico, en donde
es desintegrada para producir una proproteína. Las proproteínas se transportan al aparato de golgi,
donde pueden sufrir su primera escisión. Finalmente es sometida a una escisión proteolítica limitada a
fin de que se produzcan péptidos más cortos y reunida en gránulos neurosecretores. No es recaptada ni
reciclada por los terminales nerviosos. Estimula la contracción de los músculos lisos vasculares y
extravasculares, provoca un intenso refuerzo de la salivación.

Estructura
Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2
Distribución
Se ha demostrado la presencia de Sustancia P en el cerebro y otras regiones del el SNP (iris, piel, vía
nigroestrialtal, glándulas salivales) y en la mayor parte de las áreas del SNC, con concentraciones
elevadas en el hipotálamo y en el asta dorsal de la médula espinal, su concentración en la sustancia
negra es la más alta hasta ahora reportada.

SP como neurotransmisor
Se ha establecido la liberación de sustancia P relacionada con el estímulo y dependiente de calcio, al
parecer es empleado como neurotransmisor por los ganglios para sinapsis sensitivas. Se cree que la
Sustancia P ejerce una función de neurotransmisor excitador sensorial primario en la médula espinal y
en los ganglios simpáticos. Las endorfinas, morfinas inhiben la liberación de Sustancia P de cortes del
núcleo trigeminal. Las funciones de la sustancia P son estimular la contracción de los músculos lisos
vasculares y extravasculares, provocar un intenso refuerzo de la salivación y otras acciones centrales. Se
ha demostrado su presencia en intestino, glándulas salivares y en la mayor parte de las áreas del SNC,
sobre todo en hipotálamo y sustancia negra, y en el asta dorsal de la médula espinal.
Cuando se seccionan las raíces dorsales los niveles de sustancia P en el asta dorsal de la médula
espinal descienden considerablemente, se ha establecido que la liberación de la sustancia P está
relacionada con el estímulo y es dependiente de calcio en diversos preparados in vitro de médula
espinal.
Cuando se aplica a motoneuronas de la médula espinal, la sustancia P tiene una importante acción
despolarizadora. Esto ha reforzado la idea de que la sustancia P endógena funciona como un
neurotransmisor en las aferencia sensoriales primarias de la médula espinal.
Parece que los ganglios simpáticos también utilizan la sustancia P como neurotransmisor en sinapsis
correspondientes a fibras de origen sensorial ya que la sección de las fibras nerviosas preganglionares da
lugar a la pérdida de gran contenido de sustancia P ganglionar, que está localizada en los terminales
nerviosos. El péptido se libera mediante un mecanismo dependiente de calcio, en un medio con niveles
despolarizantes de potasio, cuando el ganglio es perfundido.
Debido al efecto despolarizante que ofrece la sustancia P en las células ganglionares a dosis bajas,
se ha sugerido que es la responsable de los potenciales postsinápticos excitadores lentos no colinérgicos
(PEPS) que tienen lugar cuando se estimulan las fibras preganglionares. Los potenciales lentos de las
raíces ventrales que ocurren en la médula espinal tienen una evolución similar a los anteriores, y ambos
son bloqueados selectivamente, junto con la acción de la misma sustancia P, por un antagonista de esta
sustancia.
Probablemente la inactivación de la sustancia P liberada como neurotransmisor ocurra por medio
de la metaloendopeptidasa neutra unida a la membrana, que ejerce una acción selectiva sobre la
sustancia P y muestra una distribución subcelular paralela a la de la sustancia P y de sus receptores. Por
tanto, la sustancia P parece ejercer una función de neurotransmisor excitador sensorial primario en la
médula espinal y en los ganglios simpáticos.
Parece que también actúa la sustancia P como neurotransmisor del SNC y del sistema nervioso
periférico (SNP): en el iris, la piel y la vía nigroestriatal, donde se ha detectado la concentración más alta
y se libera a partir de estímulos despolarizantes en cortes de esta sustancia negra. Esta liberación
desaparece por la acción sensible del GABA a la picrotoxina, esto indica un control presináptico por
medio de los receptores GABAérgicos.

Antagonistas y Agonistas
Se han planteado antagonistas como [ D-Arg. 1 D-Pro,2 D-Trip, 7,9 Leu11]. La capsaicina, que se
encuentra en el aji (las guindillas), es una neurotoxina específica que destruye unas neuronas
sensoriales primarias bien definidas que transmiten los impulsos dolorosos, pero en este caso, la acción
no va sólo dirigida a las neuronas que contienen la sustancia P sino que se da una deplección de la
sustancia P de los ganglios simpáticos y de la médula espinal, a la vez que bloquea los potenciales
postsinápticos lentos de estos dos sistemas. La capsaicina provoca una depleción de la sustancia P de los
ganglios simpáticos y de la médula espinal y al mismo tiempo bloquea los potenciales postsinápticos
lentos de estos dos sistemas, existen pruebas de la evidente interacción de las neuronas que contienen
sustancia P con los sistemas dopaminérgicos, se ha demostrado la coexistencia de esta con la TRH.
Puesto que no se han demostrado transportes de membrana efectivos para estos compuestos, su
forma de inactivación (cuando se libera como neurotransmisor) parece tener lugar a través de la acción
poco habitual de las peptidasas activas, posiblemente por la acción de una Metaloendopeptidasa neutra
unida a la membrana, la oferta de péptidos para su liberación como neurotransmisores, depende de los
almacenamientos adecuados de sus proteínas precursoras.

Sustancia P en mecanismos del dolor

Al lesionarse los tejidos, se descargan enzimas proteolíticas, que actúan a nivel local sobre las
proteínas tisulares para librar sustancias que excitan a nociceptores periféricos, la estimulación directa
de los nociceptores hace que se descarguen sustancias que incrementan la percepción del dolor, la
sustancia P es el mejor estudiado de estos nociceptores, se descarga desde las terminales nerviosas de
las fibras C en la piel durante la estimulación nerviosa periférica. Produce eritema al dilatar los vasos
cutáneos, y edema por descarga de histamina. En animales la sustancia P excita a neuronas nociceptivas
del ganglio de la raíz dorsal y del asta dorsal, si las fibras que funcionan por medio de la sustancia P son
destruidas produce analgesia.
Antes se pensaba, por su similar distribución, que la sustancia P y la dopamina coexistían en los
terminales dopaminérgicos de la corteza prefrontal. Pero por medio de estudios se ha demostrado que
esto no es así, la pérdida de uno de ellos no va unida a la del otro; no obstante, hay pruebas de la
interacción de las neuronas que contienen sustancia P con los sistemas dopaminérgicos.
También coexiste la serotonina con la sustancia P en los núcleos del rafe del tronco encefálico. Se
ha demostrado que ambas coexisten con la hormona liberadora de tirotropina (TRH). La deplección de
estas tres sustancias tienen lugar cuando se destruyen las neuronas del rafe con la neurotoxina 5,7-
dihidroxitriptamina.
Por medio de estudios de ligandos y de bioanálisis se han detectado receptores específicos para la
sustancia P. Se sabe que las acciones mediadas por la sustancia P son relativamente lentas y persistentes
y se desencadenan frecuentemente por concentraciones muy bajas del péptido, lo que indica la
existencia de un lugar receptor de alta afinidad. La interacción del receptor con esta sustancia trae
consigo alteraciones del recambio del fosfatidil inositol y movilización del calcio celular, pero parece que
no está mediada por nucleótidos cíclicos.
Por medio de estudio de unión con radioligandos se ha comprobado que la sustancia P se sintetiza
en el cuerpo neuronal y se transporta hasta los terminales nerviosos para su liberación en forma
granular.
La sustancia P está relacionada con los mecanismos dolorosos, ya que está presente en las fibras C,
que son unos aferentes primarios relacionados con la neurotransmisión del dolor. Se ha comprobado
que si se inyectan antagonistas de la sustancia P en la médula espinal sobreviene una acción analgésica,
además ésta también reduce el tiempo de acción frente a los estímulos dolorosos y da lugar a otras
respuestas de comportamiento. Por lo tanto, la sustancia P media la recepción del dolor.
Por otro lado, los analgésicos opiáceos morfina y las endorfinas inhiben la liberación de la sustancia
P en el núcleo trigeminal, que transmite la información dolorosa, por lo tanto parece que hay alguna
relación entre la sustancia P y los neurotransmisores opioides endógenos implicados en los procesos de
analgesia del SNC

7.2.2.1. Síntesis de GABA

Es claro que los aminoácidos están entre los neurotransmisores
mas abundantes en el Sistema Nervioso Central, y que la mayoría de
las neuronas utilizan ácido g-amino butírico (GABA) y glutamato como
neurotransmisores. GABA y glutamato regulan la excitabilidad de
muchas neuronas en el cerebro (GABA es un inhibidor, mientras que
Glutamato es un excitador) y por tanto están implicados en
importantes procesos fisiológicos así como en eventos
patofisiológicos. Los fármacos que aumentan los eventos inhibitorios
de GABA disminuyen los eventos excitatorios regulados por
Glutamato. Usualmente se percibe al sistema nervioso central como
un conjunto de células excitadas. Las células nerviosas no solamente
excitan a sus vecinas, sino también las inhiben. La inhibición está
mediada por el GABA, que fue identificado como constituyente químico único del encéfalo y
considerado como transmisor inhibidor desde 1950, y aunque su potencia como depresor del sistema
nervioso central no fue reconocida de inmediato, es uno de los mayores transmisores inhibitorios:
inhibe el encendido neuronal. Recientemente su estudio ha adquirido importancia creciente por su rol
en la génesis de la ansiedad y otras alteraciones psiquiátricas.
El GABA se encuentra en todo el cerebro, pero su mayor concentración está en el cerebelo.
Posiblemente todas las neuronas inhibitorias cerebelosas transmitan con GABA, ellas son las Purkinje,
las celulas en canasta, las estrelladas y las de Golgi. Las neuronas GABAérgicas están localizadas en la
corteza, hipocampo y las estructuras límbicas; son neuronas de circuito local en cada una de las
estructuras o sea que su cuerpo celular y sus axones están contenidos dentro de cada una de las
estructuras. La acción de las neuronas GABAérgicas es importante en neuropsiquiatría porque un buen
número de ansiolíticos, sedantes y anticonvulsivantes ejercen su acción farmacológica al actuar sobre
sus receptores.
Los haces GABAérgicos mejor conocidos son los cuerpos neuronales que se encuentran en el estriado y
envían sus fibras hacia la substancia nigra y los cuerpos neuronales de las células de Purkinje que se
encuentran en la corteza cerebelosa y emiten proyecciones al núcleo dorsal de Dieters, así como a los
núcleos intercerebelares, interpósito y fastigial.
Otros investigadores confirman la existencia de neuronas GABAérgicas en la glía, hipófisis anterior,
hipotálamo y células beta de los islotes del páncreas. Se han demostrado presuntas sinapsis
GABAérgicas inhibitorias con mayor claridad entre las neuronas de Purkinje cerebelosas y sus efectores
en el núcleo de Deiters, entre las pequeñas neuronas intercalares y las principales células eferentes de la
corteza cerebral, bulbo olfatorio, núcleo cuneiforme, hipocampo y núcleo septal lateral y entre el núcleo
vestibular y las neuronas trocleares.

Síntesis y degradación de GABA

El GABA es sintetizado a partir de la descarboxilación del Glutamato, mediada por la
enzima Glutamato Descarboxilasa (GAD) Una vez
sintetizado, el GABA es introducido en vesículas y
está listo para salir de la neurona presináptica.
Cuando se produce el estímulo nervioso, GABA es
liberado de la neurona presináptica y llega hasta la neurona postsináptica donde es reconocido por los
receptores GABAA y GABAB. El GABA que no interacciona con los receptores es recaptado bien sea por
la célula presináptica o por las células gliales. Una vez allí, mediante la GABA Transaminasa es degradado
a semialdehído succínico que lo convierte a Succinato. La glutamato descarboxilasa se halla en
interneuronas, riñón, hígado, páncreas, ganglios autónomos, epífisis e hipófisis posterior; mientras la
distribución de la GABA aminotransferasa es similar a la MAO: mitocondrias, médula espinal, nervios
craneales, cerebelo, células gliales y células ependimarias productoras de líquido cefalorraquídeo.

Neurotransmisión GABAérgica
El GABA procede de la neocorteza inhibidora 4S-
8S y del sistema estrio palidal. De allí parten
fibras gabaérgicas inhibidoras destinadas al locus
niger y al núcleo interpeduncular. Desde el
núcleo arcuato hipotalámico parte el haz túbero
infundibular gabaérgico que por el fórnix integra
el circuito mnémico. A nivel del tálamo óptico
existen dos subnúcleos GABAérgicos, el núcleo
neurorreticular central y el núcleo geniculado
lateral. Del núcleo del rafe caudal parten fibras
gabaérgicas que ascienden por el haz
procencefálico dorsomedial. En cuanto al
cerebelo, las neuronas de Purkinje son
GABAérgicas, mientras que las neuronas en
cesto, las estrelladas y las de Golgi son ricas en
glutamico amino descarboxilasa.

Sinapsis GABAérgica
En la glía la glucosa mitocondrial origina el
ciclo de Krebs, dando orígen al shuntGABAérgico:
glutamina-glutamato-GABA. El GABA actúa sobre
los receptores postsinápticos de alta afinidad al
sodio y los receptores de baja afinidad, abriendo los canales ionóforos de cloro e hiperpolarizando la
membrana logra inhibir la estimulación postsináptica.
 Receptores para GABA
Los receptores para GABA son de varios tipos; los Ionotrópicos (GABA-A) y los metabotrópicos (GABA-
B y GABA-C).
El receptor GABA-A situado en la membrana plasmática del terminal post sináptico es el que se
relaciona con los receptores de las BZD. Por su parte los receptores GABA-B y GABA-C ubicados en la
membrana plasmática de los terminales pre y post sinápticos no tienen relación con los receptores
benzodiazepínicos.
 Los receptores GABA-A abren canales de cloro y son por lo tanto inhibidores de la conducción del
impulso nervioso. Los receptores GABA-B es la permeabilidad al K+ la que aumenta, transmiten la señal
por medio de segundos mensajeros. Están asociados a proteínas G. En ambas instancias el efecto es el
mismo: la diferencia del potencial entre el lado interno y externo de la neurona postsináptica se
incrementa, y así la célula se vuelve menos propensa a "disparar".
Aunque GABA reconoce ambos tipos de receptores, existen agonistas de GABA que sólo reconocen
uno de los dos. Este hecho permitió diferenciar los dos tipos de receptores para GABA. Por ejemplo; el
baclofén (Beta-p-Cloro fenil GABA), un análogo del GABA, es inactivo en los receptores GABA-A, pero
activo en los receptores GABA-B.
Los receptores GABA-A forman canales de cloro que están formados de varias subunidades. Gracias a
los avances recientes en la clonación molecular, se ha logrado determinar que los receptores GABA-A
contienen múltiples subunidades de receptores µ5. Asimismo, se ha sugerido que los múltiples
receptores GABA-B son responsables de varias funciones metabotrópicas en el cerebro para la
transmisión inhibitoria gracias a su acoplamiento con proteínas de unión GTP.

Estructura del receptor GABA-A

Es un complejo oligomérico que tiene:

 Sitio para el canal iónico que es un canal de cloro.

 Sitios alostéricos adicionales de unión de otras drogas:
benzodiazepinas, barbitúricos, esteroides, zinc y etanol.
 Sitio del agonista endógeno GABA: donde se une el
ligando endógeno GABA y el cual es modulado por las
drogas que se unen a los sitios alostéricos adicionales.
 Sitio de reconocimiento de baja afinidad preferentemente antagonizado por las
benzodiazepinas.
 Sitio de reconocimiento de alta afinidad que es una forma desensibilizada del receptor.
 Sitio del agonista exógeno: sería el sitio de las BZD, las cuales aumentarían la unión del GABA
con el sitio de reconocimiento del receptor GABA a.
 Sitio de los agonistas inversos: reducen el flujo de cloro inducido por GABA y son las beta
carbolinas.
 Sitio de los agonistas parciales: poseen afinidad y actividad menor que el agonista total y son
las ciclopirrolonas.
 Sitio del coagonista: es inhibitorio y es la glicina.
 Sitio de los antagonistas selectivos: bicuculina y SR95531.
 Sitio de los antagonistas no selectivos: tienen afinidad pero su actividad es nula, no influyendo
sobre el canal de cloro, pero si antagonizan las acciones de los agonistas. Es el flumazenil.

El receptor GABA presenta cinco subunidades diferentes: alfa, beta, gamma, delta y epsilon.
La subunidad alfa presenta seis isoformas.

 La subunidad beta presenta cuatro isoformas.

 La subunidad gamma presenta tres isoformas.
 La subunidad delta presenta una isoforma.
 La subunidad epsilon presenta dos isoformas.

Se necesitan combinaciones de cinco subunidades para formar canales de cloro. La composición de cada
subunidad cambia la afinidad para los sitios alostéricos adicionales y la eficacia del sitio del agonista
GABA. Para cada subunidad existen cuatro dominios trasmembrana: M1, M2, M3 y M4, con propiedades
hidrofóbicas que permiten su inclusión en la bicapa lipídica.

Estructura del receptor GABA-B

 Se encuentra en la membrana plasmática tanto del terminal presináptico como del terminal
postsináptico. No está emparentado con canales de cloro como el receptor GABA-A, sino que modulan
canales de calcio y de potasio por una interacción con la proteina G y la adenil ciclasa. La unión de un
agonista al receptor GABA-B presináptico disminuye la entrada de calcio originando de esta forma
menor liberación de glutamato y de monoaminas. La unión de un agonista al receptor GABA-B
postsináptico aumenta la salida de potasio al medio extracelular produciendo un potencial inhibitorio
lento.

Además del canal iónico presenta:

 Sitio para el agonista no selectivo GABA.

 Sitio para el agonista selectivo 3APPA.
 Sitio para el antagonista no selectivo FACLOFEN.
 Sitio para el antagonista selectivo CGP35384.

Fármacos relacionados
La ausencia de inhibición neuronal mediada por GABA puede desencadenar en numerosos procesos
patológicos como los estados epilépticos. Existen numerosos fármacos que potencian la acción de GABA
desde diferentes frentes: Existen los agonistas de los receptores GABA-A como las benzodiazepinas, los
barbituratos, los esteroides neuroactivos, el alcohol y los anestésicos. El valproato sódico, es un
inhibidor de la semialdehido succínico deshidrogenasa y de la GABA transaminasa, su mecanismo de
acción consiste en inhibir enzimas que están relacionadas con la degradación de GABA y mantiene por
tanto los niveles de GABA necesarios. Otra estrategia consiste en bloquear la recaptación de GABA por
las neuronas presinápticas; jugando este papel se encuentra el ácido diaminobutírico, el ácido
nipocótico y la guvacina.
Así mismo, existen los antagonistas de los receptores GABA que, contrariamente producirían estados
convulsivos: la Picrotoxina.Si bien el GABA es el mayor aminoácido neurotransmisor inhibitorio del
cerebro, muchas células GABAérgicas se hallan inhibidas por otras similares; fármacos como las
benzodiacepinas o Ácido valproico, al estimular el GABA, pueden aumentar la inhibición
(retroalimentación negativa) y disminuir la inhibición de otras interneuronas con la consiguiente
activación paradojal. En tal sentido se han identificado tres categorías de ligandos con efectos
radicalmente diferentes: agonistas (como el Diazepam y otros ansiolíticos), antagonistas (como el
Flumazenil) y agonistas inversos que son ansiogénicos, proconvulsivantes y estimulantes de la alerta
(como las Betacarbolinas); por analogía con el sistema opioide se ha propuesto la existencia de un
posible ligando endógeno, el cual de existir realmente podría ser un importante apoyo biológico para la
regulación de la ansiedad; con este propósito se han sugerido numerosos compuestos como la
Etilbetacarbolina, el N-desmetildiazepam y el inhibidor de la unión al Diazepam; de los cuales, el último
es un candidato importante que posee actividad como agonista inverso y se ha hallado en el organismo
humano, aunque su rol como modulador de la transmisión GABAérgica es cuestionado.
Los receptores para el GABA-A, de los que el Muscinol es un potente antagonista, la Bicuculina, un
antagonista competitivo y la unión al GABA se puede aumentar con benzodiacepinas, barbitúricos,
etanol y algunos esteroides; las Beta carbolinas pueden bloquear estos efectos, produciendo
convulsiones y ansiedad. Y los receptores GABA-B, donde el Baclofeno es un antagonista, y el GABA
tiene una potencia relativamente baja que no es afectada por las benzodiacepinas.
Los tejidos cerebrales y líquidos corporales de animales deprivados y no deprivados de sueño
contienen factores activos inductores del sueño, como la substancia promotora del sueño que posee
dos componentes (Uridina y Glutatión oxidado) que parecen regular el sueño fisiológico. La Uridina
puede facilitar la neurotransmisión inhibitoria a nivel sináptico del complejo receptor GABA-A-Uridina.
En contraste, el Glutatión oxidado puede inhibir la neurotransmisión excitatoria a nivel sináptico del
receptor de Glutamato. De tal manera, los dos componentes de la substancia promotora del sueño,
promueven el sueño ejerciendo una acción complementaria en los dos sistemas neurotransmisores
mayores en el cerebro, que tienen funciones mutuamente recíprocas. Así, a través de las funciones
multidimensionales del sueño, la Uridina puede contribuir a recuperar la actividad de las neuronas,
mientras el Glutatión puede contrarrestar los eventos excitotóxicos. En otras palabras, el sueño, a nivel
conductual, es un proceso de restricción neuronal y de destoxificación a nivel celular
Recientemente, el GABA ha sido implicado en la fisiopatología de la Esquizofrenia. Estudios recientes
obtenidos de autopsias indican que la función del GABA se halla disminuida en áreas cerebrales que
involucran cambios estructurales bien descritos que se han observado en Tomografía axial
computarizada y resonancia magnética en la esquizofrenia; estos cambios estructurales se ha reportado
que se hallan asociados con síntomas negativos, pobre funcionamiento premórbido y con disminución
del turnover de la Dopamina y la Serotonina
En base a la influencia putativa de estos compuestos en la neurotransmisión cerebral, varios
neurotransmisores cerebrales (como GABA, Serotonina y Noradrenalina) han sido implicados en la
fisiopatología del trastorno de pánico.
Estudios en humanos han mostrado que la expresión del transportador para el GABA se halla
disminuida en el hipocampo de pacientes epilépticos. Hecho que podría deberse al funcionamiento del
transportador en forma retrógrada, debido a que la membrana está despolarizada. Todo ello disminuiría
el riesgo de hiperactividad glutaminérgica neuronal, que, tras alcanzar un determinado umbral, causaría
convulsiones. Por este motivo existe gran interés en encontrar fármacos que inhiban el transportador de
GABA.
En la médula y tallo cerebral, el aminoácido Glicina, además de otras funciones metabólicas, parece
ser transmisor inhibidor post-sináptico, y es liberado por axones cortos de células regionales, con un
porcentaje de sinapsis aproximadamente similar al GABA. Se conoce aún menos la identidad de los
transmisores excitadores; sin embargo, los ácidos aspártico y glutámico, que excitan las neuronas,
satisfacen muchas de las características exigidas a los neurotransmisores excitadores y están
involucrados en la transmisión de señales entre las fibras aferentes primarias de la piel y los receptores
musculares y las neuronas del Sistema nervioso central. Por aparte, las acciones químicas del Glutamato
han despertado en años recientes gran interés clínico. Es considerado un estimulador en las células
piramidales en la corteza y el hipocampo. En el cerebelo sirve como neurotransmisor de las células
granulares y en los tractos sensorios aferentes primarios, sólo o en combinación con neuropéptidos
como la Substancia P o la Bradicinina.
A nivel clínico se ha propuesto que los efectos disiociativos y psicomiméticos de la Fenciclidina se
deben a su interferencia con la acción del Glutamato en las neuronas piramidales de la Corteza y el
Hipocampo. Los efectos neurobiológicos del alcoholismo, como intoxicación, convulsiones, delirium
tremens, síndrome de Wernicke-Korsakoff y síndrome alcohólico-fetal, pueden comprenderse como un
espectro de las consecuencias de los efectos del etanol sobre el sistema glutamatérgico. El consumo
agudo de etanol facilita la transmisión GABAérgica (por incremento de la conductancia del cloro a través
del receptor GABA) e inhibe la función glutamatérgica (por disminución de la conductancia catónica a
través del receptor NMDA); inversamente, el desarrollo de tolerancia asociado con el consumo crónico
de etanol, lleva a una reducción de la función GABAérgica y a un incremento de la glutamatérgica. La
inhibición prolongada del receptor NMDA por el etanol resulta en el desarrollo de supersensibilidad, la
retirada aguda del etanol causa aumento marcado de la actividad de las neuronas post-sinápticas como
en el sistema noradrenérgico y en forma extrema exitotoxicidad inducida por Glutamato.

Taurina
La taurina (ácido 2-aminoetanosulfonico) se halla muy concentrada en el tejido
nervioso , posee efectos inhibitorios. La enzima clave en la síntesis de al taurina
es la cisteina sulfinato descarboxilasa, produce la hipotaurina y después la
taurina.
La taurina es un aminoácido neutro en cuya composición entra a formar parte
el azufre. Su nombre se deriva de Bos Taurus (bilis de buey) de la cual fue por
primera vez aislada hace más de 150 años. La Taurina difiere de la mayoría de los
otros aminoácidos, en que no se incorpora a las proteínas. Existe como un aminoácido libre en la
mayoría de los tejidos animales y es uno de los aminoácidos más abundantes en el músculo, las
plaquetas, y en el sistema nervioso en desarrollo. Se sintetiza a partir de la cisteína, que es otro
aminoácido azufrado, por acción de una descarboxilasa similar a la GAD.
Parece que su papel inhibitorio se reduce a una actuación en la médula espinal, como la glicina. En
comparación con la intensa actividad inhibitoria del GABA en el cerebro, la taurina solo tiene una débil
acción depresora. Además de cómo neurotransmisor, actúa como un regulador de la sal y del equilibrio
del agua dentro de las células y como un estabilizador de las membranas celulares. La taurina participa
en la desintoxicación de químicos extraños y también está involucrada en la producción y la acción de
bilis.
 Una parte significativa de al taurina se halla en el cerebro y en otros órganos es probablemente de
origen dietético y otra parte se forma del pool de aminoácidos sulfurados como la cisteina y la
metionina.
Las concentraciones de taurina son elevadas en la médula espinal, cuerpo estriado, músculo, pulmón,
hígado, riñón, vesícula seminal y en otros órganos. Los niveles elevados de taurina indican que lleva a
cabo alguna función distinta a al de neurotransmisor. La liberación es inducida por despolarización con
dependencia parcial de calcio.

La taurina es neurotransmisor dudoso, a favor de que sea un neurotransmisor se encuentra lo

siguiente:
1. Deprime la actividad nerviosa, en muchas regiones del sistema nerviosos central.
2. Se halla en los terminales nerviosos y en vesículas sinápticas.
3. Su principal enzima de síntesis se halla concentrada en terminales nerviosos.
4. Se libera a partir de terminales nerviosos que dependen en parte del calcio.
5. Existe un sistema de captación de alta afinidad que indica que podría inactivar al compuesto
liberado.
En contra de que la taurina sea un neurotransmisor se dice que no se han sintetizado agonistas sobre
antagonistas específicos que posibilitarían una detección de los receptores de taurina.
Se ha demostrado que la taurina posee una gran significación en el tratamiento de varias enfermedades
comunes.
En relación a las enfermedades cardíacas, podemos decir que la taurina comprende más de 50% de
los aminoácidos libres en el corazón. La taurina mejoró la fuerza del músculo del corazón, previno el
desarrollo de una cardiomiopatía en animales.
En las enfermedades oculares, se sabe que existen altas concentraciones de taurina en la retina del
ojo, donde parece que funciona como un buffer celular protegiendo a las células retinales de los efectos
dañinos de la luz ultravioleta y las sustancias tóxicas.
Este aminoácido resulta eficaz también en el tratamiento de la diabetes y en los cálculos biliares,
donde la taurina es un componente normal de la bilis (no hay que olvidar que la glicina y la metionina
son los otros aminoácidos esenciales para funcionamiento adecuado de la vesícula biliar). Se sabe que la
taurina se enlaza a ciertas sales biliares, y por ello mejora su habilidad para digerir la grasa. Los estudios
animales han demostrado que la complementación con taurina puede inhibir la formación de cálculos
biliares, aunque aún no ha sido probado en humanos.
Otro ejemplo de la importancia de la taurina lo encontramos en la fibrosis quísticaesta enfermedad
frecuentemente conduce a una deficiencia de ácidos grasos esenciales y otros nutrientes solubles en
grasa. Estas deficiencias pueden a veces ser corregidas mediante la administración de enzimas
pancreáticas. Sin embargo, algunos pacientes con fibrosis quística también tienen una anormalidad de la
función biliar que resulta en una mala absorción de las grasas. Esta anormalidad parece ser debida en
parte a una deficiencia de taurina, la cual juega un papel clave en la acción digestiva de la bilis.
Otra enfermedad en la que puede emplearse la taurina como terapia nutricional, es en la epilepsia
donde se ha demostrado que la taurina disminuye la frecuencia de las crisis convulsivas de la epilepsia
en varios modelos animales. La taurina ha demostrado también una actividad anti-epiléptica definitiva
potente y de larga duración en un grupo de epilépticos que no respondieron a los medicamentos
convencionales. Este efecto antiepiléptico fue visto en la taurina a dosis entre 200 y 1500 mg. al día. La
taurina se encuentra principalmente en las áreas de alta actividad eléctrica, tales como el ojo, el cerebro
y el corazón. La función más importante de la taurina, es estabilizar las membranas de las células
nerviosas. Si la membrana de la célula está eléctricamente inestable, la célula nerviosa puede disparar
demasiado rápido y erráticamente, lo cual puede causar algunas formas de epilepsia. Otra teoría de la
epilepsia sostiene que es causada por cantidades anormales de ácido glutámico en el cerebro. De
acuerdo con esta teoría, la taurina trabajaría normalizando los niveles de ácido glutámico.
Algunos estudios han demostrado que la falta de taurina durante las 2 primeras semanas de vida
afecta permanentemente el nivel de algunos aminoácidos en el cerebro. El nivel aumentado de ácido
glutámico puede hacer a un organismo más propenso a las crisis convulsivas durante ciertas situaciones
de estrés, tales como una fiebre alta, estimulación excesiva, trauma, cambios dietéticos o cualquiera de
estas circunstancias en combinación con factores genéticos o daño cerebral. Sin embargo, existe
controversia a este respecto, puesto que hay trabajos que han encontrado que la taurina no produce
beneficio ninguno en algunos casos de epilepsia. Se requiere de investigación adicional para determinar
cuáles de los muchos tipos de epilepsia que existen, pueden responder a la taurina y cuales son las dosis
óptimas.
También se han hecho estudios en relación con el uso de la taurina en el síndrome de abstinencia del
alcohol con resultados muy positivos en lo tocante al desarrollo de algunos de los síntomas más graves
de este tipo de trastorno, tales como el delirio y las alucinaciones. La taurina también disminuye las
molestias en el síndrome de abstinencia por adicción a la morfina.
En lo referente a su toxicidad, la taurina es generalmente bien tolerada. No se conocen serios efectos
colaterales a las dosis terapéuticas usuales de 1-3 gramos al día. Los pacientes con enfermedad hepática
han sido tratados con taurina con hasta 18 gramos durante 6 meses (para aliviar los calambres
musculares, dolorosos), sin problemas aparentes.
A pesar de los muchos estudios clínicos, la verdad es que la dosis óptima de taurina no se conoce. Los
médicos orientados en la nutrición generalmente prescriben de 500 a 1000 mg, 2 a 3 veces al día, para
adultos.
En palabras sencillas se puede afirmar que se ha demostrado que la taurina es segura y también es un
tratamiento efectivo para la insuficiencia cardíaca congestiva. La investigación adicional sugiere que
puede ayudar a prevenir la degeneración macular, los cálculos biliares, y las complicaciones de la
diabetes. La taurina mejora la absorción de grasas en algunos individuos con fibrosis quística. La taurina
puede prevenir las crisis epilépticas en algunos casos, pero la investigación es conflictiva. Los
vegetarianos, los ancianos y la gente con síndromes de mala absorción pueden necesitar taurina
adicional.

5.1.4. Histamina.
La historia de la b-aminoetilimidazol o histamina es paralela a la de la acetilcolina (ACh). Los dos
compuestos fueron sintetizados como curiosidades químicas antes de identificarse su importancia
biológica; se detectaron por primera vez como sustancias que estimulaban al útero, en los extractos del
cornezuelo de centeno, de los cuales fueron más tarde aislados; ambos
resultaron ser contaminantes del cornezuelo por acción
bacteriana. Dale y Laidlaw (1910, 1911) efectuaron estudios
farmacológicos intensivos con la histamina y descubrieron que ésta
estimulaba muy diversos músculos lisos y tenía intensa acción
vasodepresora. En 1927, Best y colaboradores aislaron la histamina de
muestras frescas de hígado y pulmón, y así advirtieron que dicha amina
era un constitutivo natural del organismo. Lewis y colaboradores habían acumulado pruebas de que las
células de la piel después de estímulos lesivos liberaban una sustancia con las propiedades de la
histamina (sustancia H), incluida la reacción de antígeno y anticuerpo. Ante las pruebas químicas de la
presencia de la histamina en el organismo, la sustancia H de Lewis era la propia histamina. Se sabe ahora
que dicha sustancia producida por el organismo (endógena) interviene en la respuesta alérgica
inmediata y es una reguladora importante de la secreción ácida por el estómago; también se ha definido
su participación corno neurotransmisora en el sistema nervioso central (SNC).
 Se han identificado cuatro clases de receptores diferentes llamados H1, H2, H3 y H4 . Los receptores
H1 son bloqueados de modo selectivo los clásicos antihistamínicos (como la pirilamina) obtenidos hacia
1940. Los antagonistas de receptores H2 fueron introducidos en clínica en los comienzos del decenio de
1970. El descubrimiento de dichos antagonistas contribuyó en gran medida a renovar el interés por la
histamina en biología y medicina clínica. En el decenio de 1980, se descubrieron los receptores H3 y su
inhibición retroalimentaria por acciones mediadas por receptores H1. La expresión del H4 parece estar
restringida a la médula ósea y a los eosinófilos. Los actuales medicamentos específicos de los 3
receptores de histamina previamente conocidos no bloquean la unión de la histamina al H4. Dado el
importante papel que tiene la histamina en las reacciones alérgicas, el receptor H4 puede aportar nueva
información a las enfermedades alérgicas.
La histamina es una molécula hidrófila compuesta de un anillo imidazol y un grupo amino unidos por
dos grupos metileno. Está distribuida en forma amplia (aunque quizá desigual) en todo el reino animal y
forma parte de muchos venenos, bacterias y plantas. Las concentraciones en plasma y otros líquidos
corporales por lo común son pequeñísimas, pero en líquido cefalorraquídeo humano se halla en
cantidades importantes. La célula cebada es el sitio predominante de almacenamiento de la histamina
en casi todos los tejidos; la concentración de esta sustancia es particularmente grande en tejidos que
contienen gran número de dichas células, como piel y mucosa del árbol bronquial y de las vías
intestinales.

Síntesis, almacenamiento y degradación

La histamina ingerida o formada por bacterias de vías gastrointestinales es metabolizada rápidamente
y eliminada por la orina. Todos los tejidos de mamíferos que la contienen son capaces de sintetizarla a
partir de la histidina, gracias a su contenido de L-histidina descarboxilasa. El sitio principal de depósito
de la histamina en casi todos los tejidos es la célula cebada, y en la sangre, el basófilo. Una y otra
sintetizan histamina y la depositan en sus gránulos secretores. La rapidez de recambio de la histamina
en los gránulos secretores es pequeña, y cuando los tejidos en que abundan las células cebadas agotan
sus reservas de dicho compuesto, se necesitan semanas para que se normalicen las concentraciones del
autacoide en cuestión. Los sitios de formación o almacenamiento de histamina fuera de las células
cebadas incluyen células de epidermis, mucosa gástrica, neuronas en el sistema nervioso central (SNC), y
células de tejidos en regeneración o con proliferación rápida. El recambio es acelerado en dichos sitios
porque se libera continuamente histamina en vez de ser almacenada. Los sitios de producción de la
sustancia fuera de las células cebadas contribuyen en grado significativo a la excreción diaria de
histamina y a sus metabolitos por la orina. Dado que la L-histidina descarboxilasa es una enzima
inducible, la capacidad histaminógena de los sitios fuera de las células cebadas está sometido a
regulación por factores fisiológicos y de otra índole.
Se conocen dos vías importantes del metabolismo de la histamina en seres humanos; la más notoria
de ellas incluye la metilación del anillo, y es catalizada por la enzima histamina-N-Metiltransferasa, que
ha sido clonada recientemente y que tiene amplia distribución. Gran parte del producto, N-
metilhistamina, es transformado por la monoaninooxidasa (MAO) a ácido N- metilimidazol acético;
dicha reacción puede ser bloqueada por los inhibidores de la MAO. En la otra vía, la histamina es
sometida a desaminación oxidativa, que es catalizada más bien por la diaminooxidasa (DAO), enzima
inespecífico; los productos son el ácido imidazol acético y, al final, su ribósido. Los metabolitos poseen
poca o nula actividad y son excretados por la orina.

Funciones de la histamina endógena

La histamina es liberada en la piel como resultado de una lesión y que posee además poder
estimulante de la secreción gástrica e hipotensor entre otros. La histamina desempeña actividades
fisiológicas importantes. Dado que es uno de los mediadores preformados almacenados en la célula
cebada, su liberación como consecuencia de la interacción del antígeno con los anticuerpos IgE en la
superficie de dicha célula interviene decisivamente en las respuestas de hipersensibilidad inmediata y
alérgicas. Las acciones de la histamina en músculo liso de bronquios y de vasos sanguíneos explican en
parte los síntomas de la reacción alérgica. Además, algunos fármacos de utilidad clínica actúan
directamente en las células cebadas para liberar histamina, y así se explican algunos de sus efectos
adversos. La histamina interviene de manera importante en la regulación de la secreción de ácido
gástrico y en fecha reciente se ha identificado su función como neurotransmisor en el sistema nervioso
central.
La descarga de histamina explica, sólo en parte, los diversos efectos que surgen por las reacciones de
hipersensibilidad inmediata. Con la activación de las células cebadas, se libera toda una gama de
mediadores de la inflamación.
La estimulación de los receptores IgE además de activar la fosfolipasa C y la hidrólisis de los
fosfolípidos de inositol, también activa a la fosfolipasa A2, lo cual hace que surjan muy diversos
mediadores que incluyen el factor activador de plaquetas (PAF) y metabolitos del ácido araquidónico. El
leucotrieno D4, generado por esta vía, es un constrictor potente del músculo liso del árbol bronquial. Las
cininas también son generadas durante algunas respuestas alérgicas; de este modo, las células cebadas
secretan muy diversos compuestos inflamatorios además de la histamina, y cada une contribuye en
medida diversa a los síntomas principales de la respuesta alérgica: constricción bronquial, hipotensión
arterial, mayor permeabilidad capilar y formación de edema.
La gran variedad de mediadores liberados durante la reacción alérgica explica la ineficacia de
fármacos orientados contra un solo mediador. Se ha dado gran importancia a la regulación de la
descarga de mediadores desde las células cebadas y los basófilos, y ellas contienen receptores
vinculados con sistemas de envíos de señales que intensifican o bloquean la liberación de mediadores
inducida por IgE.
Los compuestos que actúan en los receptores muscarínicos y a-adrenérgicos intensifican la liberación
de mediadores, si bien dicho efecto tiene poca importancia en seres humanos. Puede lograrse inhibición
notable de la respuesta secretora con adrenalina y fármacos afines que actúan en receptores b-
adrenérgicos. El efecto es el resultado de la acumulación de AMPc. Sin embargo, los efectos
beneficiosos de los agonistas b-adrenérgicos en estados alérgicos como el asma dependen más bien de
su efecto relajante en el músculo liso de bronquios.

Sinapsis histaminérgica
Hay pruebas abundantes de que la histamina es un neurotransmisor en el sistema nervioso central
(SNC). En dicho sistema están distribuidos de manera irregular la histamina, histidina descarboxilasa y
las enzimas que catalizan la degradación de histamina, y éstas se hallan concentradas en las fracciones
sinaptosómicas de homogeneizados cerebrales. Los receptores de H1 están distribuidos en todo el SNC y
se concentran densamente en el hipotálamo. La histamina intensifica el estado de vigilia por medio de
los receptores H1, lo cual explica la capacidad sedante de los antihistamínicos clásicos. La histamina
actúa en los receptores H1 e inhibe el apetito. Las neuronas que contienen histamina pueden participar
en la regulación de la ingestión de líquidos, temperatura corporal y secreción de hormona antidiurética,
así como en el control de la presión arterial y percepción del dolor. En las respuestas mencionadas, al
parecer, intervienen los receptores H1 y H2 . La secrección ácida del estómago es producida porque las
células que hacen HCl reciben histamina. Estas secreciones ayudan a digerir. La histamina tiene 2
receptores postsinápticos (H1 y H2). El fenergán es un antagonista de H1. Las secreciones ácidas del
estómago son inhibidoras o bloqueadoras de H2. La histamina es responsable de las reacciones
inflamatorias y las picaduras. La histamina sale de la histidina mediante una histidindescarboxilasa, que
forma la histamina. La histamina se degrada por la histaminasa, que oxida la cadena lateral para
convertirse en ácido imidazolacético. Un tercer receptor cerebral de histamina (H3) afecta a la síntesis y
liberación presinápticas de histamina, así como a la de otros neurotransmisores.

sistemas de neurotransmisión catecolaminérgica.

La ruta de las catecolaminas es una de las rutas de mayor interés por el significado tan trascendental
que supone la utilización de los neurotransmisores como la dopamina, la noradrenalina (norepinefrina)y
la adrenalina (epinefrina). También es importante significar la importante biosíntesis de melanina, que
va a ser la responsable de nuestra pigmentación. Esta ruta se estructura desde la tirosina y esto hace
que sea ese aminoácido el punto de encuentro con la ruta que hemos denominado de los "aminoácidos
aromáticos". Conviene asimismo señalar la importancia funcional de los metabolitos intermediarios
como la normetanefrina y la metoxitiramina. Son, finalmente importantes los productos finales de su
metabolismo como el ácido homovanílico, y el 3-metoxi-4-hidroxi-mandélico, cuya concentración es un
parámetro de utilización ante la ejecución de alguna conducta bajo la influencia de los efectos de la
ingesta de agonistas de las catecolaminas.
La tirosina hidroxilasa (TH) se encuentra en todas las células que sintetizan catecolaminas y es el enzima
de cantidad limitada en sus rutas biosintéticas. La TH es una oxidasa de acción combinada que usa el
oxígeno molecular y la tirosina como sustratos y la biopteridina como cofactor. Cataliza la adición de un
grupo hidroxilo a la meta posición de la tirosina, formando de esta manera 3,4-hidroxi-L-fenilalanina (L-
dopa). A pesar de la disponibilidad de tirosina no limita ordinariamente la proporción de síntesis de
aminas, el cofactor biopterina podría estar en concentraciones subsaturadas dentro de las neuronas que
contienen catecolaminas, y de esta manera podría jugar un importante papel en la regulación de la
biosíntesis de la adrenalina (epinefrina).

5.3.1. Dopamina.
En 1958, Carlsson y cols., consideraron a la Dopamina como el prototipo de las catecolaminas como
neurotransmisor del sistema nervioso central. La Dopamina es un neurorregulador, que desempeña un
papel fundamental en la comunicación entre células nerviosas adyacentes. Es uno de los
neurotransmisores más importantes. Del contenido total de catecolaminas del cerebro, la Dopamina
representa más del 50%. Sin embargo, la distribución de las neuronas dopaminérgicas en el sistema
nervioso central se halla limitada a básicamente cuatro sistemas neuronales dopaminérgicos:
nigroestriado, mesolimbico, mesocortica y tuberoinfundibular.
Se puede decir que la dopamina es la catecolamina más importante precisamente porque presenta
una localización encefálica más elevada que la noradrenalina y, por tanto, su repercusión
comportamental es más comprometida. Los cuerpos celulares de las neuronas que contienen dopamina
se localizan principalmente en el cerebro medio.
Las neuronas que contienen dopamina pueden dividirse en tres grupos principales: nigroestriadas,
mesocorticales y tuberhipofisales. El principal tracto dopaminérgico en el cerebro se origina en la zona
compacta de la sustancia negra, y proyecta axones que proporcionan una densa inervación al núcleo
caudado y al putamen del cuerpo estriado; aproximadamente un 80% de toda la dopamina que se
encuentra en el cerebro se halla en el cuerpo estriado. En la enfermedad de Parkinson, el tracto
nigroestriado degenera. Esto da explicación a la profunda disminución de dopamina en el estriado y a
los síntomas de esta enfermedad. La neurotoxina MPTP puede ser formada como un producto
secundario en la síntesis de un análogo del opiáceo síntético meperidina. La ingestión o la
administración de pequeñas cantidades de MPTP causa cambios bioquímicos y clínicos como los vistos
en la enfermedad de Parkinson.
Los cuerpos celulares que contienen dopamina que están situados de forma medial a la sustancia
negra proporcionan una inervación difusa, aunque modesta, al cerebro anterior, incluyendo el cortex
frontal y el cingulado, el séptum, el nucleus accumbens y el tubérculo olfatorio. Se ha hipotetizado que
los fármacos neurolépticos antipsicóticos ejercen su acción terapéutica a través del bloqueo de los
efectos de la dopamina liberada por este sistema.
Los cuerpos celulares que contienen dopamina en los núcleos arcuato y periventricular del hipotálamo
envian axones que inervan el lóbulo intermedio de la pituitaria y la eminencia media. Estas neuronas
desempeñan un importante papel en la regulación de la liberación de las hormonas pituitarias,
especialmente la prolactina. Adicionalmente a estas vias principales, se han encontrado interneuronas
que contienen dopamina en el bulbo olfatorio y en la retina neural.
Los núcleos cuneiformes, el núcleo rojo, la sustancia negra y las áreas tegmentales son estructuras
claramente dopaminérgicas. Lo más significativo de estas estructuras, es que sus fibras constituyen tres
fascículos altamente característicos del encéfalo: el fascículo nigroestriado, que se proyecta
esencialmente a los núcleos grises basales; el fascículo mesolímbico, que se proyecta sobre el sistema
límbico; y el fascículo mesocortical, que alcanza, además de estructuras internas de la corteza, la gran
estructura prefrontal. De ahí que la acción de la dopamina debe estar inexorablemente implicada en el
control y regulación del movimiento, en la expresión de los estados afectivos y en la capacidad de
proposición y juicio, como anteriormente hemos referido.
Hay, asimismo, presencia dopaminérgica a nivel talámico e hipotalámico, de una manera menos
concreta, por lo que se habla de proyecciones inespecíficas que se proyectan sobre las estructuras
hipotálamo-hipofisarias y tienen una clara repercusión en la regulación de la economía y el metabolismo
orgánico a través de la secreción de factores de liberación de las hormonas hipofisarias.
Aunque en algunas patologías, como en la esquizofrenia y otras psicosis, no se tiene clara la etiología
dopaminérgica, sí que al menos, la mayor parte de la prescripción psicofarmacológica es
antidopaminérgica. No ocurre lo mismo en el caso de la enfermedad de Parkinson, que es una clara
consecuencia de la degeneración de las neuronas de la sustancia negra y consecuentemente de la
afectación de la vía de proyección dopaminérgica, o fascículo nigroestriado. Por ello se utiliza
terapéuticamente la L-dopa, que es precursor de la dopamina, para paliar los efectos de la disminución
de la actividad dopaminérgica como consecuencia de la degradación de sus neuronas.

Metabolismo y distribución
 La Dopamina es el precursor metabólico inmediato de la Noradrenalina y Adrenalina, sintetizada a
partir de Tirosina que, por acción de la enzima Tirosinhidroxilasa es hidroxilada para convertirse en
DOPA, que posteriormente es descaboxilada por la DOPA-descarboxilasa para dar Dopamina. Debido a
su posición central en el metabolismo de las catecolaminas puede encontrarse Dopamina en cualquier
lugar que se produzca Adrenalina o Noradrenalina. No obstante, su concentración a nivel del núcleo
nigroestriado es mucho mayor que la de Noradrenalina. También hay neuronas dopaminérgicas en la
retina, pero su función hasta la fecha es desconocida.
La biosíntesis de la dopamina está intrínsecamente relacionada con la NA, aunque su degradación
está sujeta a los mismos sistemas enzimáticos, difiere en función de cual sea el primer sistema
enzimático que actúe. Si actúa la monoaminooxidasa (MAO) se produce el ácido 3,4 dihidroxifenilacetico
(DOPAC), que es un metabolito final de la dopamina; si actúa la COMT, hay un metabolito intermediario,
la 3-metoxitiramina, momento en el cual interviene la MAO produciendo el producto final de la
degradación, el ácido homovanílico (AHV).
La liberación es similar a la de la NA, siendo las anfetaminas unos potentes liberadores. Son
inhibidores los a-hidroxibutiratos y la reserpina, que es también un depleccionante de la DA al igual que
ocurría con la NA.
Por otra parte, la recaptura no debe seguir el mismo camino que la NA, puesto que los antidepresivos
tricíclicos no la afectan y sin embargo, sí la anfetamina y la benzotropina.

Sinapsis dopaminérgica.
Durante la actividad neuronal, la Dopamina es liberada de sus vesículas de almacenamiento. La
cantidad almacenada y liberada depende de la capacidad disponible almacenada, de la proporción en
que las vesículas son descargadas y recargadas y de la proporción en que nuevas vesículas son
formadas.
La biodegradación de la Dopamina se efectua por dos vías diferentes: a nivel neurocitoplasmático,
experimenta desaminación oxidativa y es convertida en Ácido dihidroxifenilacético por la MAO
localizada en la membrana externa mitocondrial. Y a nivel extracelular, la Dopamina que no se
encuentra unida a los receptores es metilada y convertida en O-metil-dopamina por la Catecol-O-
metiltransferasa. Los 2 productos de la degradación sufren transformación enzimática antes de dar
origen al metabolito inactivo más importante de la Dopamina, el Ácido homovanílico
Recientemente se ha documentado un patrón de variaciones diurnas en las concentraciones
plasmáticas de Ácido homovanílico, cambios que se cree se hallan relacionados con cambios en el
metabolismo celular de la Dopamina.
Parte de la Dopamina liberada al espacio sináptico regresa a la neurona presináptica gracias a un
mecanismo de recaptura de la membrana neuronal, en el que intervienen transportadores
dependientes de Na+/Cl-; y otra parte es recapturada por autoreceptores de esta membrana, a los que
se debe la interrupción ulterior de la liberación de neurotransmisor. Se ha identificado al menos 7 tipos
de receptores de Dopamina: D1, D2, D3, D4, D5, D6 y D7.
 Receptores
dopaminérgicos
Inicialmente se
identificaron dos
subtipos de
receptores de
dopamina. Los
receptores D1 se
acoplaban a la
estimulación de la
actividad de la
adenilciclasa,
mientras que los
receptores D2
inhibían la
actividad del
enzima.
Actualmente se
han identificado
múltiples
receptores del tipo
D1 y D2. Los
subtipos conocidos
de receptores de
dopamina forman
parte de la familia
de receptores
ligados a la
proteina G con un
terminal amino N
extracelular y un
terminal carboxilo
C intracelular.
Los receptores
del tipo D1
incluyen los
receptores D1 y
D5. Tipo D1 tienen
una alta afinidad
por las benzodiacepinas, y una baja afinidad por las benzamidas.
Estudios genéticos moleculares han demostrado la presencia de dos formas de ARNm codificando los
receptores D2, desiguales D2L y D2S.

Implicaciones funcionales y patología relacionadas

Los receptores D2L y D2S se acoplan para la inhibición de la actividad de la adenilciclasa. El receptor
D3, otro miembro de la familia se ha encontrado en areas límbicas del cerebro, así como en el nucleus
accumbens. Una comparación entre las propiedades de los receptores D2 y D3 muestra que los
receptores D3 presentan una relativamente alta afinidad por los neurolépticos atípicos y por los
inhibidores de los autorreceptores de dopamina. De interés particular es la alta afinidad de los
receptores D4 por el neuroléptico atípico clozapina. Receptor D4 se ha detectado en el cortex frontal,
cerebro medio, amígdala y médula, y en más bajos niveles en los ganglios basales.
La densidad de los receptores D2 en el estriado de las ratas se incrementa produciendo lesiones con
6-hidroxidopamina o la administración de antagonistas.
El incremento en la densidad de los receptores D2 siguiendo la administración crónica de antagonistas
podría ser responsable del desarrollo de un desorden del movimiento denominado discinesia tardía.
Los agonistas a los receptores de dopamina, incluyendo las anfetaminas, bromocriptinas. Existe una
fuerte correlación entre las dosis clínicas de los neurolépticos y su afinidad por los receptores D2 en el
cerebro. Esto ha conducido a la hipótesis de que los desórdenes psicóticos son el resultado de una
hiperestimulación de los receptores D2. La adminstración prolongada de neurolépticos a humanos o a
animales de laboratorio pueden llevar a un incremento en la densidad de los receptores D2 del estriado
y en la aparición de efectos secundarios extrapiramidales, incluyendo desórdenes del movimiento
parkinsonianos y discinesia tardía. Las afinidades relativas de los receptores D2, D3 y D4 para los
neurolépticos típicos y atípicos, conjuntamente con la expresión selectiva del ARNm para el receptor D3
en áreas límbicas del cerebro, ha conducido a la hipótesis de que la utilidad clínica de los neurolépticos
en el tratamiento de enfermedades psiquiátricas puede ser debido, por lo menos en parte, a su
capacidad para antagonizar la estimulación de los receptores D3 o D4, mientra que la disfunción motora
observada al seguir un tratamiento crónico con neurolépticos típicos, podría ser debida a alteraciones
en la densidad de los receptores D2 en el estriado.
Actualmente se aceptan dos receptores dopaminérgicos centrales: D1 y D2, y otros dos receptores
dopaminérgicos periféricos: DA1 y DA2. Los receptores D1 son postsinápticos y los D2 postsinápticos y
presinápticos. Los receptores D1 utilizan el segundo mensajero (AMPc) para su actuación y su
consecuencia immediata es la activacion de la adenilatociclasa. Sin embargo, los receptores D2 inhiben
la actividad de la adenilatociclasa. Es, por tanto, indudable que las consecuencias de su alteración
funcional, así como de la actividad de agonistas y antagonistas dependerá de la densidad de receptores
de uno u otro tipo que se presenten en las estructuras encefálicas y del umbral de sensibilidad que
presentan en respuesta a la dopamina. Parece ser que los receptores D1 son mayoritarios en las
proyecciones nigroestriadas y mesolímbicas y que las D2 lo son en las proyecciones mesocorticales.
Los receptores D1 modifican sus umbrales y presentan una mayor sensibilidad en la esquizofrenia y no
en el Parkinson; luego sus antagonistas podrían tener un buen efecto antipsicótico sin alterar la
regulacion motora. La densidad de los receptores D2 es mayor en la esquizofrenia y en el Parkinson, por
lo que sus antagonistas podrían presentar fuertes efectos antipsicóticos, pero también extrapiramidales.
A nivel periférico, el receptor DA1 es postsináptico y el receptor DA2 es presináptico o autorreceptor.
Los
agonistas
dopaminérgico
s presinápticos
podrían ser
definidos
como
antipsicóticos
al controlar la
liberación de
dopamina,
mientras que
los agonistas
dopaminérgico
s postsinápticos, como la apomorfina, que es un agonista D1 y D2 ofrecería una clara consecuencia
psicótica y extrapiramidal.
Un antagonista D1 selectivo tendría un valor potencial antipsicótico muy importante al no producir
efectos extrapiramidales. En la enfermedad de Parkinson hay, como hemos referido, una degeneración
de la sustancia negra y consecuentemente una deficiente proyección dopaminérgica sobre el núcleo
caudado y putamen; éstos, a través del pálido, regulan la actividad motora. Parece ser que las neuronas
del estriado están reguladas por la acetilcolina, cuyo papel es excitador, y la dopamina, que tiene una
acción inhibidora al estar regulada por el GABA; al faltar esta última se producen muchos efectos
motores extrapiramidales que resultan de una hiperactividad colinérgica.
En terapéutica del Parkinson, como la DA no atraviesa la barrera hematoencefálica, se ha recurrido a la
L-dopa, que es el precursor inmediato y que a su vez se administra con carbidopa que la protege de la
acción enzimática degradante de la MAO, lo que permite que las dosis de L-dopa sean mucho más
reducidas, garantizando así una menor presencia de los efectos periféricos indeseables.
Los alcaloides del cornezuelo del centeno presentan una amplísima gama de actividades psicotrópicas.
Son antagonistas a-adrenérgicos y agonistas dopaminérgicos. Derivan de una estructura tetracíclica, la
ergolina, y entre ellos se encuentra, por ejemplo, la dietilamida del ácido lisérgico (LSD). Entre otros
derivados de la ergolina, se encuentran la bromocriptina, empleada para inhibir la secreción de
prolactina y por tanto en la interrupción de la lactancia natural, la limida, y otros, que en general
coinciden en su acción agonistas de los receptores dopaminérgicos D2.
Por otra parte, los antagonistas utilizados como neurolépticos o antipsicóticos, presentan dos grandes
grupos: las fenotiacinas y las butirofenonas. La característica más esencial de las fenotiacinas es el
bloqueo de los receptores dopaminérgicos postsinápticos D2, aunque el representante más
característico de este grupo, la clorpromacina, es también un potente antagonista dopaminérgico D1, y
también presenta efectos anticolinérgicos y antiadrenérgicos. El representante más característico de las
butirofenonas es el haloperidol.
El problema de estos antipsicóticos ha sido y sigue siendo, la tremenda repercusión sobre la
regulacion motora provocada por sus efecto antidopaminérgicos, y sobre todo, la cronicidad de su
tratamiento. De ahí que actualmente se incida en la utilización de antidopaminérgicos selectivos, de
manera que antagonizando o bloqueando los receptores dopaminérgicos D2 el efecto no sea
generalizado, sino que la actuación se circunscriba a áreas cerebrales concretas, con lo que podríamos
perfectamente situar una acción de bloqueo D2 en el sistema límbico que no afecte a los receptores D2
de los núcleos grises basales, evitando por tanto cualquier efecto de tipo motor al no alterar la
funcionalidad de las vias extrapiramidales.

En los años 50 se sabía que el aminoácido fenilalanina era el inicio de una vía metabólica que lo
transformaba sucesivamente hasta tirosina (p-hidroxifenilalanina), L-dopa (dihidroxifenilalanina) y
dopamina, para finalizar en los neurotransmisores noradrenalina y adrenalina. El profesor Arvid
Carlsson, del Departamento de Farmacología de la Universidad de Gothenburg demostró que uno de los
intermedios, la dopamina era por sí misma un importante neurotransmisor, en zonas cerebrales
diferentes a las de la noradrenalina, fundamentalmente en la parte del cerebro conocida como los
ganglios basales, que son unas áreas neuronales específicas situadas en la base del cerebro, encargadas
de la coordinación de los diferentes grupos musculares y otras funciones. Carlsson también demostró
que la sustancia natural reserpina, administrada a animales de experimentación, reducía los niveles de
dopamina, provocando que los animales perdiesen la capacidad de realizar movimientos espontáneos,
pareciéndose su comportamiento al de los enfermos de Parkinson. Los síntomas desaparecían y los
animales recobraban la normalidad cuando se les suministraba L-dopa, el precursor metabólico de la
dopamina.
Los datos anteriores llevaron a descubrir que los enfermos de Parkinson presentaban una deficiencia
de dopamina en los ganglios basales, provocando un exceso de salivación, mala coordinación muscular,
balance corporal defectuoso, temblores y rigidez muscular, así como el acortamiento de los músculos
prevertebrales del cuello lo que inclina la cabeza y el tronco hacia delante. Consecuentemente, desde la
década de los 60, se usó L-dopa para aliviar los síntomas de estos pacientes ya que la L-dopa se
transforma en dopamina en los ganglios basales y sustituye al neurotransmisor deficitario, aunque tras
varios años de tratamiento, la L-dopa pierde efectividad y debe ser sustituida por amantadina o
bromocriptina. Por otra parte, las investigaciones del grupo de Carlsson también permitieron entender
el mecanismo de otros fármacos que podían bloquear los receptores de la dopamina y, por tanto,
afectar a transmisión sináptica, o que anulaban selectivamente la captación de otro neurotransmisor, la
serotonina. Todo ello condujo al desarrollo y uso de varios medicamentos para el tratamiento de
alteraciones psicóticas tan importantes como ciertas depresiones y esquizofrenias.