Uso de combustible graso marrón y termogénesis

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Abstracto

El tejido adiposo marrón (BAT) disipa energía en forma de calor para mantener una termogénesis
óptima y contribuir al gasto de energía, en roedores y posiblemente en humanos. Los procesos
energéticos ejecutados por BAT requieren un suministro de combustible fácilmente disponible, que
incluye glucosa y ácidos grasos (FA). Los AF se vuelven disponibles por captación celular, lipogénesis
de novo y por gotas de lípidos multiloculares en adipocitos marrones. BAT también posee una gran
capacidad para la captación de glucosa y el metabolismo, y una capacidad para regular la sensibilidad
a la insulina. Estas propiedades hacen BAT un objetivo atractivo para el tratamiento de la obesidad, la
diabetes y otros trastornos metabólicos. La investigación reciente ha revelado una mejor comprensión
de los procesos de utilización de combustible llevados a cabo por los adipocitos marrones, que es el
foco de la revisión actual.

Palabras clave: tejido adiposo marrón, gasto de energía, proteína desacoplante 1

Importancia de la grasa marrón

La función principal del tejido adiposo marrón (BAT) es disipar la energía en forma de calor, una
propiedad impulsada por la presencia de la proteína de desacoplamiento de la proteína mitocondrial 1
(UCP1) que desacopla la respiración mitocondrial. BAT también está densamente inervado por el
sistema nervioso simpático (SNS) y altamente vascularizado 1 . La capacidad termogénica de BAT
puede ser importante para la producción de calor en recién nacidos, esencial para roedores y
mamíferos en hibernación, y posiblemente ayude a quemar el exceso de consumo de energía en la
dieta.

Los estudios de imágenes en humanos han revelado que los adultos poseen depósitos de BAT
alrededor del cuello, la clavícula y la médula espinal 2 - 8 , que son metabólicamente activos y pueden
tomar y utilizar glucosa y AF 9 , 10 . Esta observación ha despertado interés en la posibilidad de que la
manipulación humana de BAT pueda representar un objetivo para el manejo de la obesidad. Sin
embargo, la cantidad de BAT y su nivel de actividad varían mucho entre las personas, con niveles más
altos observados en personas más jóvenes y más delgadas, o por temporada y exposición al frío 2 - 10
. Sin embargo, la captación y la oxidación de la glucosa y FA para la producción de calor hace BAT un
objetivo atractivo para el tratamiento de la obesidad, la diabetes y otros trastornos metabólicos (Fig. 1
). De hecho, dos estudios recientes han demostrado que la aclimatación en frío en humanos, después
de la exposición diaria repetida al frío, da como resultado un aumento de la actividad BAT con un
aumento en el gasto energético 11 , 12 .

Un archivo externo que contiene una imagen, ilustración, etc. El nombre del objeto es nihms-553374-
f0001.jpg Figura 1

Glucosa y FA en BAT Combatir Diabetes y Obesidad

BAT es muy prometedor para combatir enfermedades metabólicas como la obesidad y la diabetes, en
parte gracias a su capacidad para absorber y oxidar (o almacenar) FA y glucosa. Al dirigirse a la glucosa
y los ácidos grasos como combustibles, la MTD puede mitigar el aumento de peso causado por las
dietas ricas en azúcar y grasas. Los ácidos grasos se pueden almacenar como TG, oxidar o utilizar
para activar la termogénesis a través de UCP1 (Cuadro 2). La glucosa puede oxidarse, almacenarse
como glucógeno o sufrir una lipogénesis de novo para proporcionar TG para el almacenamiento. Las
vías implicadas en la lipólisis se presentan en la casilla inferior. (NEFA = ácidos grasos no esterificados;
ATGL = triglicérido lipasa adiposa; HSL = lipasa sensible a hormonas; MGL = monoglicérido lipasa)

Además de BAT clásica, los adipocitos marrones también se pueden inducir a aparecer en el tejido
adiposo blanco (WAT), a través de un proceso denominado "oscurecimiento". Estos adipocitos
marrones reclutables 13 (también conocidos como adipocitos beige 14 o brite 15 ) pueden aparecer
después de la exposición al frío o después del tratamiento con miméticos simpáticos como el agonista
del receptor β3-adrenérgico CL 316, 243, así como otros agentes (para revisión ver 16-18). La inducción
del oscurecimiento puede ser un método nuevo para aumentar el gasto de energía en todo el cuerpo y
combatir la obesidad.

Un objetivo importante en el estudio de la biología de BAT es comprender mejor los mecanismos

subyacentes a la captación y utilización de FA y glucosa en los procesos de gasto de energía, incluido
el papel del cambio de combustible (Cuadro 1). Permitir que los adipocitos marrones aumenten estas
tasas de catabolismo puede conducir a un mayor gasto de energía para combatir la obesidad y la
diabetes. Aquí discutiremos los hallazgos recientes relacionados con la utilización de combustible y la
activación de adipocitos marrones clásicos y reclutables, que incluyen la captación y la utilización de
glucosa y AF, así como lo que se sabe sobre la regulación de estos procesos.

Ir: Utilización de glucosa por BAT

El uso de la tomografía por emisión de positrones - tomografía computarizada (PET-CT) con el trazador
de fluorodesoxiglucosa (FDG) permite obtener imágenes de BAT metabólicamente activa en humanos
que absorbe fácilmente glucosa. Los experimentos en humanos adultos demostraron que la tasa de
absorción de glucosa activada en frío excedía la de la absorción de glucosa estimulada por la insulina
en el músculo esquelético. Específicamente, la absorción de glucosa después de la exposición al frío
aumentó 12 veces en BAT, y se correlacionó con un aumento en el gasto de energía corporal total,
mientras que la absorción de glucosa estimulada por la insulina en BAT aumentó 5 veces 9 .
Curiosamente, la expresión génica del transportador de glucosa GLUT4 fue mayor en BAT que el tejido
adiposo blanco (WAT) 9en estos sujetos, y en los ratones, GLUT1 y GLUT4 son más altamente
expresados después de la exposición al frío en BAT que en otros tejidos 19 , lo que subraya aún más
la importancia de la glucosa para la función BAT. Experimentos previos utilizando ratones expuestos a
frío también han demostrado que muchos de los genes regulados positivamente en BAT están
implicados en la captación y el catabolismo de glucosa, 20 y la activación de la señalización adrenérgica
por exposición al frío provocó la translocación del transportador de glucosa GLUT1 y GLUT4 en el
plasma membrana de adipocitos marrones 21 . En ratones obesos con intolerancia a la glucosa, la
exposición al frío pudo normalizar la tolerancia a la glucosa e incrementó tanto la captación de glucosa
como de FA en la MTD de ratones delgados y obesos 19 , 22 , 23.. Este aumento en la captación de
glucosa en BAT fue mayor que en cerebro, corazón, hígado, WAT y músculo combinado 19 , 23 .
Colectivamente, estos datos indican que BAT puede servir como un importante sumidero de glucosa
capaz de mejorar la sensibilidad a la insulina y la absorción de glucosa después de la exposición al frío
24 , 25 .

BAT también puede tomar glucosa en una materia independiente de la insulina. Usando una clase de
agonistas parciales selectivos de la vía de señalización no canónica de hedgehog, Teperino et al.
demostraron que estos compuestos causan una absorción de glucosa independiente de la insulina
robusta en BAT y músculo esquelético a través de la activación del eje Smo-AMPK 26, que involucra
el receptor acoplado a proteína G (GPCR o GPR) de la ruta de hedgehog Smoothened (Smo) y proteína
quinasa activada por AMP (AMPK), lo que indica que la detección de energía por AMPK en BAT puede
regular la utilización de combustible. Otra hormona que podría regular la captación de glucosa en BAT
y la termogénesis es la hormona tiroidea. La hormona tiroidea se convierte de la forma de baja actividad
tiroxina (T4) a la forma activa 3, 3 ', 5-triyodotironina (T3) por las enzimas tipo 1 y tipo 2 deiodinasas
(DIO1 y DIO2). BAT es un sitio de alta expresión de ratones inactivados con DIO2 y DIO2 que tienen
defectos en la lipólisis, la lipogénesis y la termogénesis adaptativa, a pesar del aumento de los niveles
de UCP1 27 , 28.. Además, los ratones knock-out DIO2 son resistentes a la insulina y susceptibles a la
obesidad inducida por la dieta (DIO), tal vez como resultado de defectos en el gasto de energía BAT
29 . En conjunto, estos hallazgos indican que puede haber algunas vías independientes de insulina que
pueden regular la absorción de glucosa en BAT.
Eliminación de masa y glucosa en BAT

Dada la capacidad de BAT para absorber glucosa, una hipótesis es que aumentar la masa de BAT en
un individuo puede aumentar su eliminación de glucosa. De hecho, un estudio reciente de roedores
utilizando BAT trasplantado de ratones donantes en la cavidad visceral de los ratones receptores en un
esfuerzo para aumentar la masa de BAT, demostró una mejor tolerancia a la glucosa, aumento de la
sensibilidad a la insulina, menor peso corporal y disminución de la masa grasa 30 . De forma similar, el
trasplante de BAT de ratones donantes alimentados con pienso en la cavidad visceral de ratones
receptores de dieta con alto contenido de grasa (HFD) dio como resultado la reversión completa de la
resistencia a la insulina inducida por HFD 30 . Asimismo, en un estudio separado, el trasplante de BAT
en la región interescapular fue capaz de revertir la obesidad inducida por la dieta y mejorar la
sensibilidad a la insulina 31. En otro estudio, el trasplante subcutáneo de BAT embrionaria también
pudo restaurar la euglucemia en ratones diabéticos tipo 1 tratados con streotozotocina (STZ) 32 .

Está bien establecido que la administración de CL 316, 243 por medio de bombas miniosmóticas
subcutáneas conduce a un aumento en la masa de BAT y a un aumento en la eliminación de glucosa
en todo el cuerpo basal y estimulada por insulina, sin afectar el peso corporal en ratas no obesas 33 ,
un efecto principalmente mediado por WAT y BAT, y no muscular. En conjunto, estos datos sugieren
que la manipulación de la masa de BAT podría ser una forma poderosa de aumentar la eliminación de
glucosa.

Ir: FAs como combustible para BAT

Los FA cumplen una amplia variedad de funciones en fisiología (revisadas en 34 y 35 ), que incluyen
proporcionar soporte estructural en las membranas celulares, que afectan las actividades de ciertos
factores de transcripción y la activación de los GPCR. Después de una comida, los FA y la glucosa se
almacenan en el tejido adiposo como triglicéridos (TG), y cuando se agota la energía, los TG se
degradan para liberar FA a través del proceso de lipólisis. Los nutrientes de la dieta también se
almacenan en el hígado, el músculo y el corazón, pero estos son relativamente de corta duración en
comparación con el combustible almacenado en los adipocitos. La mayoría de las células pueden
absorber las FA secretadas por el tejido adiposo ante la demanda metabólica 36. Tras la internalización,
los FA están esterificados, para estar disponibles para la β-oxidación, o para el reensamblaje para el
almacenamiento como TG inertes a través de la lipogénesis. Por lo tanto, el equilibrio entre FA adiposos
y TG está estrechamente regulado por los procesos bioquímicos de lipólisis y lipogénesis. En el BAT
de roedores expuestos al frío, los genes implicados en el metabolismo de la glucosa, la lipogénesis y
la absorción y el catabolismo de FA están regulados positivamente como parte de la adaptación al frío
20 y los ácidos grasos se utilizan para la activación de UCP1 (Cuadro 2). Actualmente no está claro
cómo los adipocitos marrones regulan la lipogénesis de novo frente a la captación de AF, pero se ha
informado que la BAT experimenta más lipogénesis que WAT 37 .

El alto nivel de vascularización de BAT también puede jugar un papel clave en la utilización de
combustible. De hecho, PPARγ en el endotelio es capaz de regular los lípidos y puede integrar las
respuestas vasculares y metabólicas 38 . Además, el factor de crecimiento endotelial vascular B (VEGF-
B) es capaz de controlar la captación endotelial de FA en el corazón y el músculo esquelético, aunque
el papel de VEGF-B en la vasculatura de BAT aún no se ha explorado 39 . Un factor de transcripción
recientemente identificado, TLE3, puede actuar como un interruptor de adipocito blanco y marrón, ya
que es capaz de interferir con la interacción de PRDM16 con PPARγ, para reducir la oxidación de
ácidos grasos y la termogénesis 40 . La eliminación de TLE3 tiene el efecto opuesto y es capaz de
aumentar la termogénesis en el tejido adiposo subcutáneo 40.

Lipólisis y lipogénesis en BAT

La lipólisis requiere lipasas que incluyen lipasa triglicérida adiposa (ATGL, que hidroliza TG a
diacilgliceroles y NEFA), lipasa sensible a hormonas (HSL, que puede hidrolizar una variedad de
ésteres acílicos, incluidos TG, diacilgliceroles y monoacilgliceroles) y monoglicérido lipasa (MGL, que
escinde monoacilgliceroles a NEFA) 36 ( Fig. 1 ). Estos procesos ocurren intracelularmente, mientras
que la lipoproteína lipasa (LPL) actúa en la lipólisis extracelular / vascular (ver a continuación). Los
ratones con una deleción de todo el cuerpo de ATGL tiene menor gasto de energía, incluyendo la
reducción de eliminación de glucosa estimulada por la insulina en la MTD, pero en general los ratones
están protegidos de DIO debido al aumento cardíaco y el aclaramiento de glucosa en el hígado, a pesar
del aumento contenido de lípidos en estos tejidos 41. Sin embargo, estos ratones están enfermos y su
condición imita de cerca la enfermedad de almacenamiento de lípidos neutros con miopatía 42 .
La deleción adiposa específica de ATGL convierte la BAT en un tejido similar al WAT, con termogénesis
alterada y menor expresión de UCP1 43 . Este estudio también aclaró un mecanismo para la acción de
ATGL, que implica la fosforilación mediada por AMPK para activar la actividad TG hidrolasa 43 . En
conjunto, estos estudios indican que se requiere el papel de ATGL en la lipólisis para mantener un
fenotipo de color marrón.

LPL es capaz de quilomicrones y VLDL-TG lipólisis, así como la absorción celular de TG y otros lípidos
[ 44] , incluida la absorción de lípidos en BAT [ 19] . La LPL está altamente expresada y secretada por
los tejidos adiposos 45 . La exposición al frío produce una disminución de los triglicéridos y un aumento
del "bueno" HDL-colesterol 19 en la circulación, aunque la evidencia reciente indica que, si bien el
colesterol HDL se considera beneficioso, de hecho puede aumentar el riesgo cardiovascular 46 . De
hecho, la lipólisis dependiente de UCP1 inducida por la exposición al frío en ratones genéticamente
propensos a la aterosclerosis promueve aún más el crecimiento e inestabilidad de la placa 47.

Sin embargo, paradójicamente, el tejido adiposo perivascular similar a BAT es realmente beneficioso
para prevenir la aterosclerosis 48 . Los ratones con falta de tejido adiposo perivascular, debido a la
deleción de células musculares lisas de PPARγ, no exhiben la inhibición de la aterosclerosis por
exposición al frío como se observó en ratones de tipo salvaje, debido a la depuración lipídica alterada
en los ratones que carecen de tejido adiposo perivascular 48 .

A través de un mecanismo que requiere el grupo receptor de diferenciación 36 (CD36) y LPL, BAT es
capaz de tomar TG y la tasa global de absorción de FA por BAT durante la exposición al frío es mayor
que la del músculo esquelético y requiere acción de LPL 19 . Una mayor actividad de LPL da como
resultado una mayor adiposidad y resistencia a la insulina 49 . Por el contrario, la pérdida selectiva de
LPL del tejido adiposo y no del músculo esquelético dio como resultado un aumento de la lipogénesis
en BAT y WAT. A pesar de los hallazgos previos que demuestran que la lipogénesis es importante para
la función BAT, la eliminación de LPL para prevenir su lipólisis y promover la lipogénesis de novo , no
activaba BAT o inducía el pardeamiento de WAT en respuesta a una dieta rica en grasas o estimulación
ADRB3 50. La deleción específica de adipocitos de LPL conduce a un aumento de los productos de
lipogénesis de novo, como palmitoleato (C16n1-7) 50 ; sin embargo, estos ratones no están protegidos
de la enfermedad metabólica y no sufren pardeamiento del tejido adiposo, aumentando así la
lipogénesis sola no es suficiente para inducir el oscurecimiento.

LPL es transportado través de las células endoteliales de los capilares por la glicosilfosfatidilinositol
anclada a GPI anclado lipoproteína de alta densidad proteína 1 (GPIHBP1 vinculante; revisado en 51 ,
52 , que puede unirse LPL y quilomicrones 53 . El movimiento de LPL y GPIHBP1 través de las
membranas de células endoteliales es bidireccional 51 , y los ratones knock-out GPIHBP1 muestran
LPL mislocalizada (incluido el tejido adiposo marrón) 54 , TG de tejido adiposo disminuido y lipólisis
defectuosa 55 .

Las FA que constan de 16 átomos de carbono o menos se sintetizan por la ácido graso sintasa (FAS),
pero el alargamiento de estas FA a ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA) se realiza mediante
actividades de elongación de enzimas de ácidos grasos de cadena muy larga ( ELOVL). ELOVL3 es
altamente expresado en BAT después de la exposición fría 56 , y los ratones que carecen de ELOVL3
solo pueden sobrevivir al frío tiritando, ya que carecen de la actividad de elongación FA necesaria para
suministrar combustible para la termogénesis BAT, aunque los ratones son capaces de adaptarse y
restaurar sus habilidades de elongación en BAT 57 . Paradójicamente, los ratones Elovl3 - / - son
resistentes a DIO debido al mayor gasto de energía, no a la reducción de la ingesta de alimentos. Estos
ratones también muestran una lipogénesis hepática reducida y formación de triglicéridos 58. Por el
contrario, la ablación específica de adiposo de FAS dio como resultado un mayor gasto de energía y el
pardeamiento de WAT subcutáneo 59 . El patrón de composición FA es diferente en BAT frente a WAT
y entre ratones delgados y obesos 60 , y el perfil puede alterarse mediante el trasplante de BAT de
ratones obesos a ratones delgados, con el injerto adoptando la composición FA del huésped 60 .
Curiosamente, la pérdida de LPL adiposa también cambia la composición de AF de BAT y WAT, con
una tendencia a un aumento en los productos de lipogénesis de novo y un aumento en la expresión de
genes para la lipogénesis, así como una disminución en los ácidos grasos poliinsaturados ( AGPI) 61.
Estos hallazgos son consistentes con el papel de la LPL en la liberación de PUFA de las lipoproteínas
ricas en triglicéridos, que no pueden ser sintetizadas por las células. En particular, se ha demostrado
que uno de los AF regulados, palmitoleato (C16: 1n-7), tiene efectos antiinflamatorios y sensibilizadores
a la insulina, actuando como una 'lipoquina', permitiendo que el tejido adiposo se comunique con otros
tejidos estado metabólico 60 , 62 . El palmitoleato se identificó en el suero de las proteínas de unión a
ácidos grasos (FABP) - / -, y se libera de los adipocitos en respuesta a estímulos fisiológicos para
comunicarse con el hígado y el músculo esquelético ..
Por lo tanto, la BAT no solo influye en la oxidación y el almacenamiento de lípidos, sino que la
activación de BAT también podría tener efectos beneficiosos en la composición de lípidos del cuerpo
entero, independientemente de la pérdida de peso.

Se cree que la lipogénesis de novo en el tejido adiposo, que produce palmitoleato, es beneficiosa,
mientras que la lipogénesis excesiva en el hígado está relacionada con la enfermedad metabólica 63 .
En los adipocitos marrones, PPARα y la proteína de unión del elemento de respuesta de hidratos de
carbono (ChREBP), que también se ha relacionado con la lipogénesis hepática, son parte de un ciclo
de retroalimentación implicado en la lipogénesis de BAT 64 . Recientemente, PPARδ también se ha
visto implicado en la lipogénesis hepática de novo , produciendo un lípido sérico (fosfatidilcolinona 18:
0/18: 1) que se comunica con el músculo esquelético para aumentar la FA, y en ratones está regulado
por cambios diurnos en la actividad hepática. PPARδ 65 . Ya se desconoce si esta nueva lipoquina
puede comunicarse con la grasa.

Transportadores y sensores

La activación simpática de BAT da como resultado el reclutamiento de las enzimas necesarias para la
captación, la movilización y la oxidación de los lípidos, así como la activación de un perfil de expresión
génica termogénica; estos efectos se potencian sinérgicamente por la hormona tiroidea 66 . Por lo
tanto, dados los efectos secundarios no deseados de los simpaticomiméticos en humanos 67 , la
identificación de otras vías que pueden imitar estos efectos específicamente en BAT puede aumentar
el gasto de energía de manera más segura. Por ejemplo, dirigir la detección y el transporte de FA a
BAT puede ser una opción atractiva, junto con un nivel más seguro de activación de BAT.

Los FA son esenciales para el correcto funcionamiento y el gasto de energía de los adipocitos marrones.
La absorción de FA en adipocitos está regulada principalmente por el translocasato de ácidos grasos
CD36, así como ciertas isoformas de proteínas de transporte de ácidos grasos (FATP) como FATP1 y
FATP4 (revisadas en 34 ), que llevan AF a través de la membrana celular ( Fig. 2 ) . Una vez dentro de
la célula, los FA pueden almacenarse como TG en gotas de lípidos o transportarse a las mitocondrias
para su oxidación. Las variantes de CD36 se han asociado con el IMC en humanos 68 , y la pérdida de
la función de CD36 hace que los ratones no puedan sobrevivir al frío debido a la falta de disponibilidad
de grasas para la combustión en la termogénesis de la grasa parda 19. De manera similar, la falta del
miembro de FATP FATP1 deja a los ratones incapaces de defender la temperatura corporal debido a
la falta de transporte de FA en los adipocitos marrones para la termogénesis 69 . CD36 también puede
actuar como un sensor FA y como un transportador, que se ha demostrado en papilas gustativas de
ratones, donde CD36 y GPR120 actúan juntos 70 en la detección de grasa.

Un archivo externo que contiene una imagen, ilustración, etc. El nombre del objeto es nihms-553374-
f0002.jpg Figura 2
Utilización del combustible en adipocitos marrones

El esquema muestra un resumen de las vías de detección, captación y oxidación de FA, así como las
rutas de captación de glucosa y de metabolismo descendente en un adipocito marrón típico. Se
muestran la captación de glucosa por los transportadores GLUT, incluida la translocación GLUT
estimulada por señalización adrenérgica y el destino de la glucosa en novolipogénesis, almacenamiento
como glucógeno o conversión a piruvato y oxidación mitocondrial. Las FA se detectan mediante GPCR
y posiblemente también con CD36, y son tomadas por CD36 y FATP. La LPL producida y secretada
por los adipocitos después de la estimulación adrenérgica también puede descomponer las
lipoproteínas ricas en triglicéridos (TRL), lo que proporciona un mayor contenido de lípidos para
absorber. Los FA activan la UCP1 mitocondrial, al igual que la activación del sistema nervioso simpático
y la señalización adrenérgica, lo que permite el gasto de energía a través de la termogénesis. Los FA
también están disponibles a partir de la lipólisis de las gotas de lípidos (que está parcialmente regulada
por las proteínas asociadas a las gotas de lípidos). Los FA pueden alargarse y / o convertirse en acil-
carnitina para su transporte a las mitocondrias a través de la lanzadera de carnitina, donde se convierten
en combustible para la β-oxidación.

Los GPCR son ampliamente considerados como los sensores de grasa de la célula. Como familia,
estos siete receptores transmembrana se encuentran en diversos tipos de células y son activados por
varios ligandos, incluidos FA. En los tejidos adiposos, se han identificado FA detectando GPR41, 43 y
120, y se sabe que juegan un papel en la secreción de leptina, la lipólisis, la adipogénesis y la captación
de glucosa a través de la translocación de GLUT4 (revisado en 35 ). Este último ejemplo proporciona
una pista sobre la posible interferencia entre FA y la absorción de glucosa en el adipocito. Sin embargo,
gran parte de este trabajo se ha realizado en tejidos adiposos blancos, y no marrones. Determinar cómo
se detectan y transportan los FA en adipocitos marrones será de gran utilidad para dilucidar los
mecanismos de utilización del combustible en BAT.

FABP en adipocitos

Las FABP son importantes para el tráfico de FA y actúan como chaperonas de lípidos para transportar
los lípidos a ciertos compartimentos celulares o fuera de la célula. El tejido adiposo marrón expresa una
cohorte de FABP que también se expresa en WAT o músculo, incluyendo FABP3 (o tipo de corazón,
también expresado en músculos y otros tejidos) y FABP4 (o tipo de adipocito, también llamado aP2)
(revisado en 71 ). Después de la exposición al frío, se evaluaron las diez isoformas de FABP conocidas
en BAT de ratas, y se encontró que las FABP 3-5 se expresaron todas en BAT de animales a
temperatura ambiente y expuestos al frío, siendo FABP4 la más abundante y FABP3 con la mayor (10
veces) inducción por exposición fría 72 .

Los ratones knock-out FABP3 muestran una reducción de la absorción de ácidos grasos (revisado en
71) y la expresión de FABP3 en BAT está aumentada en ratones knock-out UCP1 y con obesidad
inducida por dieta, ambas correlacionadas con una mayor demanda de termogénesis adaptativa 73.
Mientras que FABP4 se ha considerado como un marcador para adipocitos maduros, recientemente se
ha identificado como un marcador para progenitores de adipocitos en WAT y BAT, que residen en el
nicho de células madre y expresan marcadores progenitores conocidos 74 . Es importante destacar
que este hallazgo indica que, además de la expresión aP2-Cre en adipocitos maduros, este controlador
también se dirige a las células progenitoras de los adipocitos, por lo que es una herramienta genética
útil para la investigación de la adipogénesis.

Oxidación de FA en las mitocondrias

Los AF se liberan en las células en parte por la acción de las acil-coA tioesterasas (Acots) que hidrolizan
las acil-CoAs grasas. Recientemente, se ha demostrado que Acot11 (también conocido como
tioesterasa superfamilia 1, o Them1), que se expresa altamente en BAT, disminuye el gasto de energía
y promueve la conservación de calorías. En particular, los ratones que carecían de Them1 estaban
protegidos contra DIO y tenían una mayor oxidación de FA en BAT, así como una mejor homeostasis
de glucosa en todo el cuerpo 75 . La carnitina palmitil-transferasa1 (CPT1) es la enzima limitante de la
velocidad en la lanzadera de carnitina ( Fig. 2), que transporta FA a las mitocondrias para la oxidación.
Los ratones que carecen de la forma muscular de CPT1 (mCPT1, que junto con la forma hepática se
expresan en BAT) mueren durante la exposición al frío debido a su incapacidad para someterse a
termogénesis, en consonancia con la expresión de CPT1 en BAT y músculo 76 . En ratas Sprague
Dawley, BAT tiene la mayor actividad CPT1 y tasa de oxidación de palmitato de los tejidos examinados
77 . Además de la coordinación FA en el propio tejido adiposo, la lipólisis en WAT que libera FA en la
circulación, así como el flujo FA en el hígado, también son importantes 78, pero no es necesario 79para
la termogénesis en roedores, siempre que se mantenga un suministro suficiente de nutrientes en la
dieta.
Los animales en ayunas dependen en gran medida / esencialmente del flujo de WAT y del hígado a
BAT y al músculo para la termogénesis. Por lo tanto, dirigirse a la oxidación de FA en las mitocondrias
de BAT incrementando la disponibilidad de combustible o el flujo a través de las vías mitocondriales es
otro método atractivo para aumentar el gasto de energía de BAT.

Activación FA de PPAR; proteínas de gotitas de lípidos en BAT

Además de la oxidación de FA en las mitocondrias, los FA también pueden actuar como moléculas de
señalización (revisadas en 80 ), incluida la capacidad de actuar como ligandos para la familia de
receptores nucleares, receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR), que incluye
PPAR α, δ y γ. En respuesta a la activación de señalización adrenérgica, el monofosfato de adenosina
cíclico (cAMP) activa la proteína quinasa A (PKA) que a su vez activa la proteína de unión del elemento
de respuesta cAMP coadyuvante (CREB), que aumenta la transcripción de genes como el receptor
activado por proliferador de peroxisoma γ coactivador 1α (PGC1α) y UCP1. La PKA también activa la
señalización de p38 MAPK, que se sabe que regula la expresión de UCP1 y PGC1α 81. Los genes
para UCP1 y PGC1α contienen sitios de unión para PPAR, y juntos estos genes son capaces de regular
la oxidación de FA y el almacenamiento de lípidos. En paralelo a esta vía, la PKA también activa la
lipólisis a través de ATGL y HSL (resumido en 82 ). La activación de PPAR γ en ratones y humanos
inicia la captación de TG en tejido adiposo a través de LPL 83 sin ningún cambio significativo en glucosa
o insulina. El tratamiento con el agonista de PPAR γ rosiglitazone aumenta la lipogénesis de novo en
WAT sin aumentar la captación de glucosa, pero se desconoce si se observarán los mismos efectos en
BAT 84 . En general, la interacción PPAR γ con FA en BAT puede proporcionar un vínculo importante
entre la disponibilidad de combustible y los procesos de gasto de energía.

Recientemente, se ha demostrado que la activación adrenérgica de genes termogénicos en BAT

requiere lipólisis, y que el aumento de los niveles de AF que activan PPAR α y δ son suficientes para
aumentar la oxidación de FA 82 . Los ligandos para PPAR α y δ se crean en la superficie de las gotitas
de lípidos minutos después de la estimulación 82 . La gota de lípido es un componente de
almacenamiento importante para los TG en los tejidos adiposos, protege a los otros orgánulos celulares
de la lipotoxicidad potencial de FA, y proporciona un área de superficie que puede ser actuada por
lipasas solubles en agua en el citosol. La gota de lípidos también almacena ésteres de colesterol,
previniendo la lipotoxicidad del colesterol. La superficie de la gota de lípidos está compuesta de
fosfolípidos y proteínas ( Fig. 2), que ayudan a regular el proceso de lipólisis (revisado en 85 ), y muchos
de los cuales ahora juegan un papel en el fenotipo de los adipocitos marrones, especialmente dado que
los adipocitos marrones contienen más superficie de gotas de lípidos debido a su multilocularidad.

Las proteínas de gotículas de lípidos incluyen la familia Plin (como Plin1 o perilipina), la familia Cide
(como CIDEC o Fsp27) y muchas otras, la mayoría de las cuales se expresa más en BAT que en WAT,
lo que indica un papel importante para la gota de lípidos acceso y utilización en adipocitos marrones 86
. Casi todas las proteínas de lípido-gotitas están regulados en grasa blanca subcutánea expuestas al
frío, que se conoce a someterse fácilmente Browning, pero esto no se observó en grasa blanca
mesentérica 86, que regularmente no sufre oscurecimiento La remodelación de las gotitas lipídicas
puede representar un mecanismo para el proceso de transdiferenciación propuesto, mediante el cual
los adipocitos blancos pueden transformarse directamente en adipocitos marrones UCP1-positivos 86

El efector A (CIDEA) factor de fragmentación del ADN inductor de la muerte celular es una proteína de
gota lipídica y un inhibidor de la lipólisis que también está altamente expresado en las mitocondrias de
BAT. CIDEA puede interactuar directamente con UCP1 y suprimir su actividad 87 . Los ratones que
carecen de CIDEA muestran un mayor gasto de energía, un aumento de la lipólisis en BAT y son
resistentes a la obesidad inducida por HFD 87 . En esta línea, CIDEA se regula por disminución (ARNm
y proteína) después de la exposición al frío a través de un mecanismo que implica la señalización
adrenérgica 88 . CIDEA también se expresa alrededor de las gotitas de lípidos en BAT, y su expresión
y actividad promotora pueden ser reprimidas por la proteína 140 que interacciona con el receptor
(RIP140) e inducida por PGC1α 89. Una proteína de gota de lípidos BAT descrita más recientemente
en la familia CIDEA es CIDEC o proteína específica de grasa 27 (Fsp27). Durante la adipogénesis, los
niveles de Fsp27 aumentan enormemente, y parece actuar de forma opuesta al CIDEA promoviendo
la acumulación de lípidos a través de la interacción con perilipina 90 , otra proteína de gota de lípidos
bien descrita. Fsp27 también se correlaciona positivamente con la obesidad, y se regula positivamente
en el tejido adiposo y en el hígado de ratones ob / ob 91 . Los ratones Fsp27 - / - tienen una adiposidad
reducida y un aumento del pardeamiento de WAT, con sensibilidad a la insulina mejorada que puede
atribuirse a estos dos cambios. Curiosamente, Fsp27 - / - fibroblastos embrionarios de ratón (MEF)
obtenidos de estos ratones también mostraron una mayor probabilidad de diferenciar a los adipocitos
marrones 91.
Mientras que la eliminación de Fsp27 conduce al oscurecimiento de WAT, la sobreexpresión de
perilipina conduce al mismo efecto 92 , revelando una red reguladora compleja de proteínas asociadas
a gotitas de lípidos. Normalmente, la perilipina actúa para suprimir la lipólisis en ausencia de
estimulación de PKA, y los ratones transgénicos de perilipina son resistentes a un HFD 93 , a través de
un mecanismo que ahora implica el pardeamiento de WAT, un mayor gasto de energía y una reducción
de la expresión de Fsp27 en WAT 92 . Queda por determinar si las proteínas de las gotas lipídicas
difieren entre WAT y BAT, pero es probable que las proteínas de las gotas de lípidos en las MTD
desempeñen un papel en la regulación de la disponibilidad de combustible y puedan ser un objetivo
para aumentar el gasto de energía de las MTD.

Ir: Vías de señalización que regulan la utilización de combustible BAT

Para que BAT sea eficaz en la quema de calorías adicionales, necesita un suministro de combustible
fácilmente disponible, así como la activación de su capacidad de gasto de energía para la β-oxidación
y la termogénesis. El método clásico para activar el gasto de energía BAT es a través del SNS, y aunque
esta vía y su activación sinérgica de BAT con el sistema de la hormona tiroidea están bien
caracterizadas, recientemente varios factores novedosos y vías de señalización (como el factor de
crecimiento fibroblástico 21 (FGF21) se han descrito péptidos naturietic cardiacos y proteínas
morfogenéticas óseas (BMP) que pueden afectar la disponibilidad de combustible, la activación del
gasto de energía en BAT o ambos. Estos factores y vías han sido muy bien revisados en otros lugares
17 , 94 .

Dada la importancia del SNS en la inervación y activación de BAT, no es sorprendente que la

señalización adrenérgica controle la hidrólisis de TG y la regulación de la maquinaria enzimática para
la lipólisis y la utilización del combustible 81 . Recientemente, la β1-isoforma del receptor adrenérgico
ha demostrado ser instrumental para este fin 95 , aunque la β3-isoforma es la más alta expresada en
BAT y WAT de ratones, con menor expresión en WAT, BAT e intestino de humanos 96 , 97 .

En humanos, pocos factores o tratamientos aparte de la exposición al frío han demostrado que activan
directamente la BAT. De hecho, recientemente se ha demostrado que la efedrina activa el SNS sin
activar BAT 67 , aunque otros han informado que la efedrina, cuando se usa en una dosis más alta,
activa BAT en sujetos delgados pero no obesos 98 .

En general, los agonistas adrenérgicos utilizados en humanos representan varios desafíos, que
requieren el desarrollo de simpaticomiméticos con menos efectos secundarios adversos.

En ratones, se han identificado más factores que activan BAT. Por ejemplo, BMP7 puede activar la
actividad mitocondrial de los adipocitos marrones en cultivo mediante un mecanismo que implica la
señalización de SMAD y p38, y la regulación positiva de los transportadores FA CPT1 y CD36 99 . En
ratones, el tratamiento sistémico con BMP7 también actúa para reducir el RER y aumentar el gasto de
energía 99 . FGF21 puede aumentar directamente los niveles de proteína PGC1α y de ese modo inducir
la expresión de genes termogénicos en BAT y WAT de una manera autocrina / paracrina 100 , 101 .
Por consiguiente, los ratones deficientes en FGF21 muestran una respuesta alterada a los desafíos
crónicos de frío 101 .

Ir: Observaciones finales y perspectivas futuras

Dado que la obesidad es el resultado de un desequilibrio energético que conduce a una sobrecarga
calórica, WAT debe responder adecuadamente almacenando el exceso de energía en las gotas de
lípidos. La capacidad del tejido adiposo para asumir esta función o la capacidad de expansión adiposa
de una persona determinada 102, puede ser un factor que predispone a las alteraciones metabólicas
con la obesidad, que incluyen la deposición de lípidos ectópicos en tejidos tales como el músculo
esquelético y el hígado, y que conduce a la lipotoxicidad. Si los agentes pueden 1) aumentar
específicamente la activación SNS de la lipólisis en WAT para proporcionar FA para la termogénesis y
β-oxidación en BAT, 2) activar al máximo la BAT disponible o 3) aumentar la masa de BAT, entonces
quizás el desequilibrio energético se pueda corregir aumentando la energía gasto. Como se resume en
esta revisión, dada la capacidad de BAT para tomar FA y glucosa, podría ayudar a mejorar los niveles
circulantes en exceso de estos combustibles, evitando así los efectos fisiológicos adversos.

Como se describió anteriormente, mientras comenzamos a comprender la capacidad de respuesta de

BAT activada para afectar la homeostasis de insulina y glucosa, así como para detectar y absorber
lípidos, una mejor comprensión de estos procesos puede proporcionar nuevas oportunidades para el
desarrollo de terapias para obesidad y enfermedades metabólicas .
Además, la capacidad de dirigirse específicamente a la termogénesis adiposa, sin efectos adversos en
otros tejidos, desarrollando agonistas adrenérgicos específicos que actúen solo en los tejidos adiposos
o utilizando otros desacopladores químicos para imitar las acciones de UCP1, sería pasos importantes
para aumentar la energía de todo el cuerpo gasto. Como se describe en el Recuadro 3, aún no
comprendemos la importancia relativa de la glucosa frente a los FA como combustible para BAT, cómo
la lipólisis WAT regula el suministro de combustible BAT, o qué papel juega el SNS en la regulación de
la disponibilidad de combustible para BAT. Tampoco comprendemos por completo el complemento de
los factores circulantes provenientes de los tejidos adiposos y no adiposos que pueden conducir a la
BAT enérgica. Finalmente, las proteínas de gotas de lípidos que hacen que el combustible almacenado
esté disponible para el catabolismo aún no se identifican o entienden por completo, y pueden
proporcionar pistas adicionales sobre cómo aumentar la lipólisis y la oxidación de FA. En general, la
capacidad de gasto de energía de BAT es excelente, y el objetivo de los procesos catabólicos BAT es
una importante herramienta potencial para reducir la adiposidad. y puede proporcionar pistas
adicionales sobre cómo aumentar la lipólisis y la oxidación de FA. En general, la capacidad de gasto
de energía de BAT es excelente, y el objetivo de los procesos catabólicos BAT es una importante
herramienta potencial para reducir la adiposidad. y puede proporcionar pistas adicionales sobre cómo
aumentar la lipólisis y la oxidación de FA. En general, la capacidad de gasto de energía de BAT es
excelente, y el objetivo de los procesos catabólicos BAT es una importante herramienta potencial para
reducir la adiposidad.

1.

BOX1: Cambio de combustible

Los controles metabólicos exactos y las consecuencias para el cambio de combustible de carbohidratos
a lípidos o viceversa son actualmente poco conocidos. La medición de la relación de intercambio
respiratorio (RER) es una indicación del cambio de combustible, donde RER se calcula como la relación
de VCO2 / VO2, y RER más cercano a 1 indica una mayor utilización de carbohidratos y más cerca de
0.7 es una mayor utilización de grasa. Una esperanza es que cambiar de glucosa a una mayor oxidación
de lípidos daría como resultado un mayor gasto de energía y podría utilizarse como un tratamiento de
obesidad. Sin embargo, es incorrecto creer que aumentar el sustrato en las mitocondrias solo
necesariamente aumentaría el gasto de energía (revisado en 103).)

La capacidad de los FA de ingresar a las mitocondrias a través de la lanzadera de carnitina es esencial

para que su disponibilidad se oxide, sin embargo, no se utilizarán hasta que la célula requiera la energía.
El metabolismo de los lípidos requiere la presencia de ADP para este fin. Además, NADH y FADH 2
alimentación de la cadena de transporte de electrones como productos tanto de glucosa o metabolismo
de los lípidos, y por lo tanto de conmutación de fuente de combustible no necesariamente aumentar el
gasto energético global 103. Por lo tanto, en obesidad donde hay una sobreabundancia de FA como
combustible de la dieta y la lipólisis de WAT, la oxidación de estas grasas necesitaría ser estimulada
además del transporte del combustible a la mitocondria, para aumentar el gasto de energía. Los
desacopladores químicos que imitan las acciones de UCP1 activado pueden ser una forma de lograr
esto 103 , además de la activación de UCP1 en los depósitos de grasa marrón existentes, lo que permite
una mayor oxidación del combustible para la termogénesis.

El intercambio de combustible en humanos ocurre a diario, con un mayor consumo de carbohidratos

después de comer y una mayor utilización de lípidos durante el ayuno o el sueño. Durante estos
cambios, el flujo de lípidos dentro y fuera del tejido adiposo debe estar estrictamente regulado. La
capacidad de realizar este cambio, denominada "flexibilidad metabólica", se puede medir mediante
RER y se ha demostrado que está embotada en sujetos con antecedentes familiares de diabetes tipo
2, que puede ser un factor que predispone a la resistencia a la insulina 104 .

Un factor que puede regular el cambio de combustible en BAT es la prostaglandina D sintasa de

lipocalina (L-PGDS), que es capaz tanto de sintetizar prostaglandinas de la serie D como de transportar
moléculas lipofílicas 105 . Los ratones L-PGDS KO expuestos al frío tenían tasas metabólicas basales
más bajas, a pesar de la misma capacidad termogénica. Los ratones KO también mostraron una menor
utilización de lípidos y una mayor utilización de carbohidratos y una mejor tolerancia a la glucosa en
una dieta alta en grasas, lo que indica que esta sintasa es importante para la preferencia de combustible
105 . La flexibilidad de BAT en términos de cambio de combustible requiere mayor investigación, pero
dada la capacidad de BAT para utilizar glucosa y ácidos grasos como combustible, el tejido es muy
prometedor para aumentar la flexibilidad metabólica.
RECUADRO 2: Regulación independiente y dependiente de ácido graso de la actividad y termogénesis
de UCP1

UCP1 es un canal de protones mitocondrial que es capaz de catalizar una fuga de protones, lo que
provoca el desacoplamiento de la fosforilación oxidativa de la producción de ATP y, en su lugar, produce
calor como subproducto. Se cree que la actividad de UCP1 implica la activación por FAs 106 , 107 , así
como la inhibición por nucleótidos de purina, tales como ATP o GDP 108 . Específicamente, los LCFA
liberados por la lipólisis de las gotas de lípidos BAT sobre la estimulación adrenérgica activan la
termogénesis mediada por UCP1 107. Estos mecanismos eran en gran parte desconocidos, pero
existen varias hipótesis que incluyen: 1) unión alostérica de LCFAs a un canal H + u OH-uniporter, 2)
LCFAs que se unen al poro de UCP1 y regulan su función, o 3) UCP1 como portador de anión LCFA
sacándolos fuera de las mitocondrias para unir protones, o 4) FAs inducen un cambio conformacional
en UCP1 (resumido en 109 ). Un enfoque reciente utilizó patch-clamp para medir las corrientes UCP1
en la membrana mitocondrial interna nativa de BAT, y encontró que UCP1 no tiene actividad constitutiva
(probablemente debido a la inhibición de la purina) hasta que se activa por LCFA generado dentro de
la membrana mitocondrial interna, que unirse al lado citosólico de UCP1 106. También hay una
diferencia en el transporte de H + por UCP1 dependiendo del pKa del LCFA que lo está activando, lo
que indica que los aniones LCFA se unen directamente y transportan H + cuando son transportados
por UCP1, y que esta activación de LCFA supera la inhibición de purina. El sustrato de combustible y
el estado de desacoplamiento regulan el estado de las mitocondrias de BAT, que implica el
acoplamiento de piruvato / malato con el GDP, mientras que el oleato y el succinato promueven el
desacoplamiento 108 . En relación con la capacidad del estado del combustible para influir en la
actividad de UCP1, está el concepto de termogénesis 110 inducida por la dieta , o el mayor gasto de
energía conferido por la ingesta de ciertas dietas, que se pierde después de la ablación con UCP1 en
ratones alojados en la termoneutralidad .. En humanos, sin embargo, no se encontró un período de 24
horas de sobrealimentación para activar BAT 112 . Si bien el concepto sigue siendo controvertido 113
, numerosos estudios informan los hallazgos de la termogénesis inducida por la dieta 95 .

RECUADRO 3: Preguntas sobresalientes

Preguntas pendientes sobre el control del gasto de energía y la utilización de combustible en BAT

¿Cuál es la contribución e importancia relativa de la glucosa frente a los FA como fuente de combustible
para los procesos de gasto de energía de BAT, y existe un "interruptor" maestro que regula los cambios
en el suministro de combustible en BAT?

¿Qué papel juega el SNS en la regulación del suministro de combustible, la detección o la absorción
en BAT? ¿Otros tipos de células en BAT proporcionan estimulación noradrenérgica?

¿Cómo regula BAT la lipogénesis de novo frente a la beta-oxidación?

¿Qué estados fisiológicos o fisiopatológicos inducen la secreción de factores de tejidos no adiposos

(músculo esquelético, músculo cardíaco, hígado, intestino y otros lugares) que pueden regular la
termogénesis del tejido adiposo y la utilización de combustible?

¿Cuál es el medio completo de las proteínas asociadas a las gotas de lípidos y cómo actúan juntas o
de forma independiente para regular la disponibilidad de los lípidos almacenados y la energía celular
en general?

Reflejos

BAT es un tejido que consume mucha energía, experimenta altos niveles de termogénesis y β-
oxidación.

El tejido adiposo marrón utiliza glucosa y ácidos grasos como combustible.

La regulación de estos combustibles ocurre a través de la disponibilidad, detección, captación y

utilización.

Todo lo anterior puede ser un objetivo potencial para aumentar la activación de BAT y combatir la
obesidad.