SOLUBILIDAD

La solubilidad, disolución y permeabilidad gastrointestinal son parámetros fundamentales que

controlan la velocidad y grado de absorción del medicamento y su biodisponibilidad.

La solubilidad en agua de un fármaco es una propiedad fundamental que desempeña un papel

importante en la absorción del fármaco después de la administración oral

Ente las dificultades que supone la baja solubilidad acuosa de fármacos destaca
principalmente la baja biodisponibilidad oral y la absorción errática. Como se ha
mencionado, la solubilidad puede ser mejorada con métodos como el uso de co-solventes o
micronización.

Existe más del 40% de los principios activos en vías de desarrollo son fármacos poco solubles
en agua por lo que se utiliza comúnmente dispersiones sólidas para mejorar las propiedades
de disolución y la biodisponibilidad de fármacos poco solubles en agua.

Hay una categorías de fármacos pocos soluble o insolubles en agua.

El Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB) se basa en el análisis del proceso de

absorción, en el que factores inherentes a él, como la solubilidad (en este caso relativa a la
dosis) y la permeabilidad intestinal, permiten clasificar un fármaco. De acuerdo con el SCB,
los fármacos se pueden clasificar en cuatro categorías.

Clase I: Alta solubilidad y alta permeabilidad. Ejemplos: Metoprolol, Diltiazem, Verapamilo,

Propranolol. En este caso el principio activo se absorbe bien y el paso limitante de la velocidad
de absorción es la velocidad de disolución o el vaciamiento gástrico, si la disolución es muy
rápida.

Clase II: Baja solubilidad y alta permeabilidad. Ejemplos: Fenitoína, Danazol, Ketoconazol,
Ácido Mefenámico, Nifedipina. En esta clase de fármacos la velocidad de absorción es mayor
que la de disolución (con excepción de medicamentos con dosis muy elevadas). Para este
grupo de fármacos la absorción normalmente es más baja que para los de la clase I.

Clase III: Alta solubilidad y baja permeabilidad. Ejemplos: Cimetidina, Acyclovir, Neomycina B,
Captopril. Para los principios activos de clase III, la permeabilidad es el paso limitante para la
absorción. En este caso, tanto la velocidad como la cantidad absorbida del fármaco pueden ser
muy variables, pero si la disolución es rápida, esta fluctuación se deberá a la variabilidad en el
tracto gastrointestinal, los contenidos luminales y a la permeabilidad de la membrana, más
que a factores dependientes de la forma farmacéutica.

Clase IV: Baja solubilidad y baja permeabilidad. Ejemplos: Hidroclorotiazida, Furosemida. Estos
compuestos presentan pobre biodisponibilidad. Por lo general, no son bien absorbidos a través
de la mucosa intestinal. Estos fármacos no sólo son difíciles de disolver, sino que una vez
disueltos, exhiben permeabilidad limitada a través de la mucosa gastrointestinal.

Desde hace mucho tiempo se han investigado distintos enfoques para superar la baja
solubilidad acuosa de algunos fármacos. Entre ellos, las Dispersiones Sólidas (DS) son
consideradas una de las estrategias más exitosas para mejorar el perfil de disolución de
fármacos poco solubles.
Gran parte de la investigación que se ha reportado en el área de las DS implica a los fármacos
clase II. En la Tabla 2 se observan algunos fármacos clase II en la lista de modelos de la OMS de
medicamentos esenciales.

VELOCIDAD DE DISOLUCION

La disolución es el proceso de extracción de la API de la forma de dosificación sólida en

solución.

La velocidad de disolución del fármaco es una cantidad de una forma de dosificación sólida
que se disuelve en una cierta cantidad de tiempo. La tasa de disolución es a menudo la etapa
determinante de la velocidad en su absorción. Las bajas tasas de disolución de medicamentos
poco solubles en agua siguen siendo un desafío en la industria farmacéutica.

La tasa de disolución esta afectado por el tamaño, la forma cristalina, la concentración de la

solución del fármaco, el tamaño y el área de la superficie del fármaco, cualquier movimiento o
agitación, la temperatura, la naturaleza y el tipo de materia del fármaco y la masa o volumen
del fármaco

los medicamentos con frecuencia se disuelven en el cuerpo a tasas bastante diferentes de las
observadas en una situación de prueba in vitro.

La efectividad de una forma de dosificación oral depende de la capacidad intrínseca del

fármaco para disolverse en los fluidos del tracto gastrointestinal antes de ser absorbido en la
circulación. Por lo tanto, la velocidad de disolución de la tableta o cápsula es fundamental para
este proceso.

Para ayudar a optimizar la forma de dosificación, las pruebas de disolución son un método
estandarizado para medir la velocidad de liberación del fármaco desde una forma de
dosificación dada.

el hábito de los cristales puede modificarse recristalizando el medicamento. Este proceso

puede afectar las propiedades físicas y fisicoquímicas. La variación en el hábito cristalino es
una de las tendencias que siguen para aumentar la solubilidad, la velocidad de disolución y la
biodisponibilidad de los fármacos poco solubles.

La amplia gama de medicamentos con diferentes formas cristalinas. Diferentes cristales

muestran diferentes tasas de disolución y luego diferentes respuestas biológicas. Por lo tanto,
la modificación de las propiedades del cristal debería afectar la velocidad de disolución.

las diferentes formas de los mismos cristales demuestran diferentes velocidades de

disolución.

Por ejemplo: La carbamazepina en la forma dihidratada tiene una tasa de disolución mas lenta
que las formas anhidras (forma I y III). Debido a la rápida conversión del polimorfo metaestable
(forma III) a la forma deshidratada.

En el 2000 mostraron diferentes tasas de disolución para la carbamazepina, donde la forma

dihidratada del fármaco en fluidos simulados (pH 1.2) tuvo tasas de disolución notablemente
más lentas que las formas anhidras (formas I y III). Debido a la rápida conversión del polimorfo
metaestable (forma III) a la forma deshidratada

FORMA DEL P.A

DS son las cristalinas. En estas DS, un fármaco se dispersa en un carrier cristalino formando
una mezcla eutéctica o monotéctica. Estas DS producen una liberación más rápida y mayor
biodisponibilidad que las formulaciones convencionales de los mismos fármacos.

La desventaja que presenta este tipo de DS está relacionada a su naturaleza

termodinámicamente estable ya que exhiben un retardo en la liberación del fármaco
comparadas con las amorfas.

una segunda generación de DS, las cuales contenían carriers amorfos. En ellas, el fármaco está
disperso molecularmente en forma irregular dentro de un carrier amorfo (generalmente
polímeros). Los carriers poliméricos son los más adecuados para las DS porque son capaces de
generar DS de naturaleza amorfa. Podemos dividir a estos polímeros en sintéticos y polímeros
naturales. Los primeros incluyen la povidona (PVP), polietilenglicoles (PEG), crospovidona
(PVPCL), polivinilpirrolidona-co-acetato de vinilo (PVPVA) y polimetacrilatos. Los polímeros
naturales están compuestos principalmente por derivados de la celulosa, como la
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), etilcelulosa, hidroxipropilcelusa (HPC),
hidroxipropilmetilcelulosa ftalato (HPMCP), acetato de hidroxipropilmetilcelulosa succinato
(HPMCAS), almidón (almidón de maíz, almidón de papa) y azúcares (trehalosa, sacarosa,
inulina). Estos últimos se utilizan gracias a su rápida velocidad de disolución. Sin embargo, la
rápida disolución de los carriers puede resultar en una concentración muy alta de fármaco en
las inmediaciones de las DS en disolución que conduce a la precipitación y la formación de
grandes cristales de fármaco. Excepto crospovidona, todos estos polímeros tienen elevada
solubilidad en agua y por lo tanto pueden mejorar la humectabilidad del fármaco cuando las
DS se dispersan en este medio.

La tecnología de partículas implica varios enfoques de los procesos de reducción de tamaño

convencionales, tecnologías de partículas novedosos que modifican las propiedades de
solubilidad de los fármacos y producen fármacos de forma sólida, en polvo que son fácilmente
solubles en agua y puede ser fácilmente formularse en diversas dosis formas

Las partículas de ingredientes farmacéuticos activos existen en la mayoría de los productos

farmacéuticos como polvos secos, dispersiones líquidas y semisólidas que van desde
nanocoloides a gránulos de tamaño milimétrico, según la forma de dosificación y la vía de
administración.
LIBERACIÓN Constituye la “salida” del fármaco de la forma farmacéutica que lo transporta. Por
lo general, implica la disolución del fármaco en algún medio corporal. Con procesos
farmacotecnicos se logra conseguir modular la velocidad de liberación.

un menor tamaño de partícula dará lugar a un aumento de la superficie de contacto entre el

fármaco no disuelto y el medio de disolución y una mayor velocidad de disolución. Por ello,
en el caso de los fármacos muy poco solubles en agua, como por ejemplo griseofulvina, es
habitual utilizar polvo micronizado con el fin de conseguir incrementar su velocidad de
disolución.

La desventaja es que, al disminuir el tamaño de partícula, aumentará su reactividad y, por

tanto, la posibilidad de degradación si el fármaco es inestable en el medio gástrico o
provocar efectos indeseables locales, si se trata de productos irritantes

Por lo tanto, menor tamaño de partícula mayor será la velocidad de disolución.

El tamaño y la forma de las partículas pueden influir en una gran variedad de propiedades
físicas importantes, procesabilidad de fabricación y atributos de calidad, que incluyen:

Tasa de disolución y biodisponibilidad de ingredientes farmacéuticos activos.

Las nanosuspensiones son dispersiones de partículas nanométricas en un medio adecuado.

Estas mejoran la solubilidad de los principios activos, y consiguen mejores velocidades de
disolución, por lo que mejoran la biodisponibilidad y la absorción de compuestos poco
solubles permitiendo una mayor disponibilidad del compuesto en solución. Estas partículas
tienen una alta adhesividad en las membranas biológicas.

El incremento de solubilidad por la reducción del tamaño de partícula tiene como

consecuencia un mayor gradiente de concentración en las membranas, y esto supone una
mayor penetración o permeación a través de ellas.

VIA INHALATORIA:

Fármacos sólidos en suspensión (aerosoles) su absorción depende del tamaño de la partícula.

Existen tres mecanismos principales de deposición de aerosol para la administración pulmonar

de fármacos: impacto inercial, sedimentación y difusión browniana

En general, las partículas con diámetro aerodinámico mediano y mediano (MMAD) de 1 a 5

µm, se depositan en las regiones bronquial y alveolar predominantemente por sedimentación
y tienen la mejor penetración pulmonar. y están dentro del rango de tamaño óptimo para la
mayoría de los productos de inhalación oral.

Tamaño < 3 micras: tiene alta velocidad de absorción y rápido equilibrio entre la
concentración en el aire inspirado y en el capilar alveolar: EFECTO SISTEMICO.

Tamaño entre 4 y 10 micras: quedan atrapadas en el árbol bronquial: EFECTO LOCAL.

El rendimiento de los dispositivos de inhalación depende principalmente de la PSD geométrica

y aerodinámica (Distribución de tamaño de partícula), la forma de las partículas y las
características de dispersión del polvo.