Citocinas

“Live simply so others can simply live.”

Anónimo

Guadalupe Zaldívar Lelo de Larrea

 Objetivos de la clase:
• Resaltar las principales citocinas que son
mediadores de
• 1) la respuesta inmune innata,
• 2) la respuesta inmune adaptativa y
• 3) hematopoyesis
• Describir las familias de los receptores de
citocinas
• Discutir la red de citocinas
 Objetivos de la clase:
• Resaltar las principales citocinas que son
mediadores de
ü1) la respuesta inmune innata,
ü2) la respuesta inmune adaptativa y
ü3) hematopoyesis
• Describir las familias de los receptores de
citocinas
• Discutir la red de citocinas
 Lista de palabras

• Autócrino
• Endócrino
• Parácrino
• Interleucina
• Pleiotropía
 Propiedades Generales de las citocinas
Propiedades de las citocinas en comparación con hormonas y GF

Citocina Fact.crecimiento Hormona

Solubilidad Soluble Soluble Soluble
Receptor
Sí Sí Sí
requerido?
Muchos tipos de
Muchos tipos de
céls con Células
Sitio de céls con amplia
moderada especializadas
producción distribución
distribución en glándulas
tisular
tisular
Expresión Inducida Constitutiva Inducida
Autócrina o Parácrina o
Rango de efecto Endócrina
parácrina endócrina
Tipo de céls
Varias Amplio rango Muy limitado
influenciadas
 Citocinas
• Mediadores solubles (pequeñas proteínas)
de la inmunidad innata y adaptativa,
mecanismo por el cual los leucocitos se
comunican unos con otros.
 Citocinas
• Su actividad fue observada mucho antes de que
las citocinas pudieran ser aisladas
• Presentes en cantidades muy pequeñas

• Difíciles de caracterizar

• El proceso fue favorecido gracias a:

- la tecnología de clonación de genes
- las líneas celulares dependientes de citocinas
- los anticuerpos monoclonales
 Propiedades de citocinas

• Proteínas de bajo peso molecular

• Median y regulan el sistema inmune
• Su secreción es breve y autolimitada
• Citocinas individuales son producidas por
múltiples tipos celulares
• Se unen al receptor de la célula que la ha
producido, o en receptores de otras células.
• La unión al receptor desencadena una señal
• La señal provoca un patrón de expresión
génica.
 Propiedades de citocinas
• Una clase de citocina puede tener
múltiples efectos.
• Varias clases de citocinas pueden tener
el mismo efecto o similar
 Estructura de citocinas
Motivo estructural
4 cadenas cortas α-hélices
4 cadenas largas α-hélices
β-trefoil (12 hojas β)
β niño envuelto
Nudo cisteínas
Quimiocina C (o XC)
Citocinas miembros de la familia
IL-2, IL-15, IL-21; IL-3; IL-4, IL-13;
IL-5; IL-7; IL-9; IFN-γ
IL-6, IL-11; IL-10, IL-19, IL-20, IL-22,
IL-24, IL-26; IL-12, IL-23, IL-27;
IFNα/β, IL-28A, IL-28B e IL-29.
IL-1, IL-18
TNF, LTα, LTβ
TGFβ
Linfotactina

Quimiocina CC RANTES, MIP 1β, MPC-3, eotaxina

Quimiocina CXC IL-8, IP-10, SDF-1, BLC

Otras IL-14; IL-16; IL-17; IL-25

 Estructura química
• Proteínas de bajo peso molecular, <30kD
• Alta afinidad por receptores
• Activas en cantidades de picomoles
1 picogramo (10-12g) fue capaz de
proteger 1 millón de células de 10 millones de
partículas de virus en experimentos en cultivo
de tejido.
• ¿A qué se debe que sean activas en
cantidades tan pequeñas las citocinas?
• A la alta afinidad de las citocinas por sus
receptores:
• K = 1010 – 1012 M-1
• Por eso en concentraciones picomolares
producen su efecto fisiológico.
 Clasificación
• 1. Interleucinas (IL)
• 2. Interferones (IFN)
• 3. Factor necrosis tumoral (TNF)
• 4. Quimiocinas

• agrupadas por sus estructuras

 Funciones Generales

• Mediadores de la inmunidad innata

– IFN Tipo I
– TNF-α, IL-1
• Reguladores de crecimiento,
activación y diferenciación de
linfocitos.
– IL-2, IL-4, IL-5, IL-12, IL-15
 Funciones Generales

• Activadores de células inflamatorias

– IFN Tipo II
• IFN-γ
• Estimuladores de hematopoyesis
– IL-3, GM-CSF, IL-7
 Estímulo
inductor
Cadena de acción
de Citocinas

Gen Célula productora

citocina de citocinas

Citocinas

Receptor

Señal

Célula blanco
Activación
gen

Efectos
biológicos
 Nomenclatura

• Fuente
– e.g.,Linfocinas, Monocinas

• Función
– e.g.,Quimiocinas

• Acción intercelular
– e.g., Interleucinas
 Acción de citocinas
• Autócrino
– Afecta a la célula que la produjo (auto)
• Parácrino
– Afecta células en la vecindad inmediata
• Endócrino
– Afecta células remotas de la célula secretora.
 Citocinas
Modo de Acción I

Autócrino

Parácrino

Células próximas

circulación

Endócrino
Células distantes
 Acción citocinas
• Estimulación
• Inhibición
• Diferenciación
• Muerte celular
• Quimiotaxis
 Acción de citocinas II
• Pleiotropía
– Afecta múltiples tipos celulares (INFα/β)
• Redundancia
– Múltiples citocinas provocan el mismo efecto (IFNα/β e IFNγ)
• Sinergia
– citocinas actúan en conjunto sobre la misma cél (IL-12 e IL-8)
• Antagonismo
– Acciones competitivas (IL-4 e IL-12)
• Cascada
– citocinas actúan secuencialmente
 Célula Th activada

IFN-γ

Cascada Macrófago

de
IL-12
inducción
Célula Th activada

IFN-γ, TNF, IL-2 y otras

citocinas
Cómo las citocinas no específicas
pueden actuar específicamente?
• Sólo las células que expresan
receptores para citocinas específicas
pueden ser activadas por ellas.
• Muchas citocinas tienen vida ½ muy
corta
– Sólo células en cercana proximidad
pueden ser activadas
– Pueden requerir contacto célula-célula
 Células generadoras de citocinas

• Inmunidad innata
– Macrófagos
– Células endoteliales
– Fibroblastos

• Inmunidad adaptativa
– Linfocitos T
– Macrófagos
– NK
 Familias estructurales de citocinas

Hematopoyetinas
IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-
estructuras α hélices,
7, IL-15, GM-CSF
pocas o no láminas β

Interferones IFN-γ, IFN-α/βll

Factor necrosis
TNF-α, LT-α / TNF-β
tumoral
Quimiocinas IL-8, RANTES, MIP
 Receptores de citocinas

• Receptores multiméricos
• Subunidades comunes de transducción
de señales.
• Subunidades únicas de alta afinidad
• Subunidades de alta afinidad asociadas
con la activación de la célula blanco.
 Receptores de citocinas

• Superfamilia de las Ig
• Clase I- hematopoyetina*
• Clase II-interferón
• TNF
• Quimiocinas
 Las citocinas regulan la respuesta
inmune

• Células con los receptores apropiados

se activan para:
– Diferenciarse
– Para expresar receptores que las
vuelve receptivas a otras citocinas
– Para secretar otras citocinas
 Receptores de citocina
• La mayoría son heterodímeros
• Muchos pueden agruparse en familias
basados en rasgos comunes estructurales
– Tipo 1 (IL-2 o familia de receptores de
hematopoyetina)
– Tipo 2 (familia de receptores de interferón)
– Familia de receptores TNF
– Familia de receptores IL-1 (Ig)
– Familia de receptores de quimiocinas
 FAMILIA RECEPTOR LIGANDOS
a) Receptores de la superfamilia de las Ig

IL-1
M-CSF
C-Kit
IL-18
 FAMILIA RECEPTOR LIGANDOS

• b) Receptores citocinas • IL-2 IL-13

tipo I (familia IL-2 o • IL-3 IL-15
hematopoyetina)
• IL-4 GM-CSF
• IL-5 G-CSF
• IL-6 OSM
• IL-7 LIF
• IL-9 CNTF
• IL-11 H. Crecim
• IL-12 Prolactina
• IL-21 IL-23
• IL-27
 Carencia de actividad intrínseca de
proteín tirosin kinasa
3 subtipos basados en componentes
comunes:
IL2Rγ, cadena β común, gp130
La unión del ligando produce la
Box1-Box2 dimerización/trimerización del R
homo- y heterodímeros

Secuencia crítica para el correcto

Importantes para plegamiento de la proteína, para la unión
recluir a las Jak del ligando y la transducción se señales
quinasas
Subfamilia de receptor GM-CSF (subunidad β
común)
Subfamila de receptor IL-6 (subunidad gp130
común)
Receptor de la subfamilia IL-2 (subunidad γ
común)
Receptores de
Exterior
baja afinidad
membrana

Interior
α α α
Subunidad β

Receptores de
alta afinidad

α α α
Misma señal para los tres
 FAMILIA RECEPTOR LIGANDOS

• c) Receptores de citocinas clase II IFN-α

(interferón) IFN-β
IFN-γ
IL-10
IL-19
IL-20
IL-22
IL-24
IL-26
IL-28
IL-29
 Receptores de citocinas tipo II (familia
del IFN)
• Cisteínas conservadas en los dominios
extracelulares
• Dominios Ig en tándem en la región EC
• Actividad intrínseca de tirosín kinasa
 FAMILIA RECEPTOR LIGANDOS

• d) Receptores TNF
• TNF-α
• TNF-β
• CD-27L
• CD30L
• CD40L
• NFG
• FAS
• Familia TNFR = NGFRF
• Incluyen: TNFR1 y 2, NGFR de baja
afinidad, CD40, CD30 y Fas.
• La > TNFR son proteínas transmembrana,
pero hay secretadas por proteólisis o por
procesamiento diferencial del mRNA
• Se caracterizan por la presencia de
motivos ricos en C de 40 aa en el dominio
EC involucrados en la unión del ligando.
• Los ligandos de estos R son proteínas
transmembrana tipo 2 con una estructura de
niño envuelto sandwich β, muchas de las cuales
pueden secretarse.
• Algunos TNFRs están asociados a moléculas
adicionales de transducción llamadas TNFR-
factores asociados. Estas proteínas contienen
dominios que unen Zn++ y se cree que inician la
activación transcripcional del DNA.
 FAMILIA RECEPTOR LIGANDOS

e) Receptores de quimiocinas
IL-18
RANTES
MIP-1
PF4
MCAF
NAP-2
 Receptores de quimiocinas

• Todos los receptores de quimiocinas

tienen 7 segmentos transmembrana
ligados a proteínas GTP
• El nombre se basa sobre la familia de
quimiocinas a las cuales se unen:
– CCR une a quimiocinas CC
– CXCR une a quimiocinas CXC
• Expresados selectivamente sobre
poblaciones particulares de linfocitos
 Transducción de señales por los
receptores de citocinas

• Receptores de citocinas sobre los

diferentes tipos celulares desencadenan
efectos diferentes.
• Cómo llega el mensaje desde fuera de la
célula a la maquinaria interna?
 Señal de transducción
• Iniciado por la unión de la citocina
• Activa JAK (Janus kinasas)
• Fosforilación de tirosinas
• Unión de STAT(Signal transducers and
activators of transcription)
• Translocación de STAT al DNA celular
• Transcripción de genes blanco específicos
 Señalización del receptor (IFNγR)

• Ligando se une a la subunidad α

• La unión del ligando causa dimerización del
receptor
• JAKs se activan
– Fosforilación de residuos de tirosina sobre el receptor
– Fosforilación de JAKs por ellas mismas
• STATS se acopla al receptor
• Fosforilación de STATs por JAKs
• Dimerización de STATs transloca al núcleo
• Expresión génica
 Vía Jak-Stat

IL-4R IL-13R
IL-4 IL-13

IL-4 IL-13

IL-4Rα γC IL-4Rα IL-13Rα1/2

JAK1 JAK3 JAK1

TYK1 TYK2
P P
Stat-6 Stat-6
P P
P P
Stat-6 PDimeriza Stat-6
P
Stat-6 Stat-6 Stat-6 Stat-6
P P transloca al núcleo
P
 Desencadenantes de la inflamación
Vasopresina
Substancia P
CRH
Prolactina
Kill +

IL-2 NK
IL-12 +
CTL IL-15
TH1 IFNγ

IL-2

+
IL-2 IL-6 +
IL-2 + IL-12 + IFNγ
IL-15
inflamatorio

IFNγ
CTL
Estímulo

B
IL-1 TH
TNF
IL-12 IL-4
IL-4 + IL-10 +
IL-13
IIL-14
TNFα + TH2 Eo
IL-4 -
IL-1 + IL-5+
IL-10-
IL-12 +
IL-10 - IL-4 +
GM-CSF + Péptido vasointestinal IL-3
Hormona estimulante de los
melanocitos Mast
somatostatina
+
Categorías de citocinas

Mediadores de la respuesta
inmune innata
Citocinas pro-inflamatorias o citocinas
activadoras
– TNF-α
– IL-1β
– IL-2
– IL-6
– IL-12
– IFN-γ
– IFN-αβ
– TGF.
 Mediadores de la respuesta inmune
innata
• TNF-α
• IL-1
• IL-10
• IL-12
• Interferones tipo I (IFN-α, IFN-β)
• IFN-γ
• quimiocinas
 IL-1

• Es una citocina altamente inflamatoria

prominente en la defensa innata.
• 2 isoformas: IL-1α e IL-1β (>concentración)
• En bajas concentraciones media la inflamación
local promoviendo la expresión de moléculas de
adhesión (ICAM-1, VCAM-1, y selectinas) sobre
las células endoteliales, e induciendo MΦ y céls
endoteliales a producir citocinas activadoras de
leucocitos (IL-6, IL-8, TNF). Sin embargo, no
puede activar directamente a N u otras células
inflamatorias.
 IL-1
• En concentraciones moderadas induce fiebre, caquexia
y desgaste del cuerpo debido a catabolismo celular
descontrolado.
• En altas concentraciones inducida por infección masiva
por gram-, la IL-1 sale de los tejidos hacia la circulación,
volviéndose un activador inflamatorio sistémico.
• Es el principal mediador de la condición fatal del choque
séptico o endotóxico.
• Este poder potencialmente destructivo de la IL-1 ha
hecho que su expresión y acción sean controlados en
múltiples niveles: por la disminución del receptor IL-1RII
y el receptor agonista Il-1Ra.
 IL-1

• Sus acciones son redundantes con TNF

• Es secretada por MΦ y N, pero también por
keratinocitos, céls epiteliales y endoteliales.
• Su expresión es desencadenada por la
presencia de TNF, productos bacterianos como
LPS, IL-1 y en el caso de los MΦ por el contacto
con los linfocitos T.
• La IL-1a e IL-1b son Sx como pro-proteínas sin
la señal secuencia secretoria siendo su entrada
a los tejidos y circulación un misterio???
 IL-1

• La pro-proteína IL-1β tiene que ser

escindida por la caspasa-1 (ICE) para
activar la citocina (regulación). La caspasa
1 no rompe la IL-1α tarea hecha por otras
proteasas. La Sx de ambas formas es
inhibida por la IL-4 e IL-10.
 Interleucina 1 (IL-1)
• Producida por MΦ activados
• Efectos similares al TNF-α
• IL-1 es inducida por MO, productos microbianos,
Ags, agentes inflamatorios, lectina de plantas,
linfocinas y ciertos químicos
• IL-1 activa el proceso conocido como respuesta de
fase aguda.
– Esta respuesta se caracteriza por la producción
de una variedad de proteínas hepáticas (eg.,
Proteína C reactiva, amiloide A sérica,
fibrinógeno, C, alpha 1-antitripsina)
 IL-1
• Activa moléculas de adhesión sobre el endotelio
vascular (VCAM)
• Estimula la producción de IL-8 que activa neutrófilos
• Provoca la liberación de histamina de los mastocitos en
el sitio de inflamación que aumenta la permeabilidad
capilar y vasodilatación
• potente mitógeno para células astrogliales e induce a
astrocitos a la Sx de NGF
• Intervienen poderosamente sobre el eje hipotálamo-
hipófisis-gónadas (HHGA).
– A nivel de SNC:
• Disminuyen los niveles en plasma de LH (H. Luteinizante), un
fenómeno atribuido a la inhibición de la secreción hipotalámica de
LHRH y la expresión génica de LHRH
 Efecto de IL-1 y
TNF-α en cartílago Disminuyen niveles plasmáticos Fe+
Depósito de Fe++ en membrana sinovial
adenosina
la IL-1, inhibe la producción
eritrocitos y produce anemia
Liberada x céls dañadas Que no responde al
suplemento de Fe++

Inhibe estallido respiratorio con TNF-α

TNF-α está implicada en artritis reumatoide

Aumenta la secreción IL-1

Peroxinitrito e H2O2 interfiere

hipoclorito con la Sx ATP
(inhibición gliceraldehído
Estimula la producción 3-fosfato
de proteasas deshidrogenasa
(colagenasas, elastasas) en condrocito)

Degradación cartílago
 Receptor IL-1
• La >de céls expresan 2 R monoméricos: IL-1Rl a través
del cual la mayoría de su efecto biológico es mediado y
el Rll, el cual actúa como cebador
• IL-1Ra: es una de las pocas citocinas que tiene un
inhibidor natural competitivo. Es producido por MΦ
principalmente durante la respuesta inflamatoria. Sus
inductores son LPS, IL-4, GM-CSF.
• IL-1Ra tiene un péptido secretor y es rápidamente
exportada fuera de las células. Tiene un efecto
inmunomodulador.
• En estudio para el Tx de artiritis, colitis y otras enf
inflamatorias en humanos.
 Shock endotóxico
Colagenasa

Proteínas de fase
OC Hepa
aguda, fiebre
Remodelación
ósea

OB
IL-1
IL-6, TNF

Fosfatasa alcalina

Endotelio
Estr
ICAM1, VCAM1,
selectinas, IL-6, IL-8
G-CSF, IL-3
 Factor de necrosis tumoral (TNF-α)

• Producido por MΦ activados

• Es el mediador más importante de la inflamación
aguda en respuesta a MO (especialmente a
bacterias gram-)
• Media la reclusión de neutrófilos y MΦ al sitio de
inflamación induciendo ICAM, etc., sobre las
células endoteliales
• Estimula las células endoteliales y MΦ a producir
quimiocinas
• Actúa sobre el hipotálamo y produce fiebre
• Promueve la producción de proteínas de fase
aguda
 TNF-α
• El factor de necrosis tumoral fue descubierto
casualmente por William Coley (1893) que
observó que en los pacientes con cáncer que
desarrollaban un infección bacteriana se inducía
una necrosis tumoral. En la esperanza de curar
el cáncer, Coley trató a pacientes con cáncer
con el sobrenadante de algunos cultivos
bacterianos.
• Las inyecciones de este sobrenadante,
(llamadas toxinas de Coley) mostraron una
cierta actividad en la necrosis tumoral, pero
tenían efectos secundarios muy graves
 TNF-α
• Hubo que esperar hasta 1975 cuando se demostró que
el sobrenadante de Coley tenía en realidad unas
endotoxinas bacterianas que estimulaban a las células
del sistema inmunológico a que secretaran una
sustancia que, ella sí, tenía un efecto antitumoral siendo
bautizada por este motivo como factor de necrosis
tumoral. Unos años más tarde, se descubrió que el TNF
estaba formado por dos productos diferentes, el TNF-α
que era idéntico a la catecquina (una sustancia que se
produce en algunas enfermedades como la coagulación
intravascular diseminada) y el TNF-β idéntico a la
linfotoxina humana.
 TNF-α

• Ambas formas del TNF tienen funciones

similares. El TNF-α es producido sobre todo por
los MΦ y ejerce sus efectos sobre las células
tumorales e inflamatorias. El TNF-β es
excretado por algunas células LTC y Th y
también ataca células tumorales en las que
induce efectos citotóxicos.
• El TNF-α. pertenece a la familia de las citocinas
que estimulan las reacciones agudas
 TNF-α

• Es una glicoproteína de 185 aa procedentes de

un precursor de 212 aa que se hidroliza
mediante TACE (enzima de conversión del TNF-
α). Los monocitos expresan varias isoformas del
TNF-α con PM que oscilan entre 21.5-28 kDa,
isoformas que difieren en pequeñas alteraciones
post-translacionales de la glicosilación y
fosforilación. El TNF-α se presenta en forma de
trímeros que pueden estar unidos a membranas
celulares (se habla entonces de mem-TNF-α) o
en solución (s-TNF-α)
 TNF-α
• El TNF-α es producido por numerosas células, incluso
por los monocitos, fibroblastos y células epiteliales.
Otras células que lo producen al ser estimuladas son los
macrófagos, células T y B, granulocitos, células
musculares lisas y queratinocitos. Las células del
glioblastoma producen grandes cantidades de TNF-α.
Son estímulos fisiológicos para la secreción de TNF-α:
el LPS, la IL-1, el factor de crecimiento derivado de las
plaquetas (PDGF) y la oncostatina M. En los
fibroblastos, la producción del TNF-α es inducida por el
NGF, y en las células endoteliales, epiteliales y
fibroblásticas por la IL-17
 TNF-α

• Se conocen dos receptores para el TNF

denominados TNF-R1 (o CD120a) y TNF-R2 o
(CD129b) de 55 y 75 kD, respectivamente. El
TNF-1 es una proteína glicosilada de 455 aa de
los cuales 171 se encuentran en la porción
extracelular. El receptor está estructuralmente
relacionado con el NGF y con el Ag humano
CD40. La porción intracelular del TNF-R1
contiene el llamado "dominio" de muerte que
está implicado en los procesos que llevan a la
apoptosis.
 TNF-α
• El receptor TNF-R1 se une preferentemente al TNF
soluble y posee un dominio de muerte que regula la
apoptosis. Por el contrario, el TNF-R2 tiene una mayor
afinidad hacia el mem-TNF, careciendo de dominio de
muerte. Sin embargo, el TNF-R2 también puede iniciar
la muerte celular estimulando el TNF-R1. Los dos
receptores puede activar las vías de transducción de
señales del factor nuclear kappa B o de las kinasas
activadas por proteínas mitogénicas. Estas opciones de
múltiples señales permiten al TNF el promover una gran
variedad de respuestas celulares, como la apostosis en
la proliferación celular, o la movilización de los
leucocitos
 TNF-α
• Los Rs para el TNF se encuentran en mononucleares, la
membrana sinovial, la sangre periférica y el líquido
sinovial. También existen receptores libres en solución
que han sido excretados por los mononucleares. En
algunas enfermedades como la artritis reumatoide, el
LES, la MS y en algunas formas de osteoartritis los
receptores al TNF solubles son más abundantes de lo
normal. Este mayor número de receptores "captura" un
cierto número de moléculas de TNF, quedando menos
de estas para activar las células mononucleares. En
cierto modo, los receptores solubles al TNF actúan
como inhibidores naturales. Existe una relación entre los
niveles de receptores solubles y la intensidad de la
enfermedad
 TNF

• Dependiendo de su concentración: puede

tener potentes efectos
inmunorregulatorios, citotóxicos,
antivirales y pro-coagulatorias, y efectos
sobre la hematopoyesis.
 TNF: efectos inflamatorios

• Efectos estimulatorios locales: en baja

concentración localmente aumenta la expresión
de moléculas de adhesión sobre las céls
vasculares endoteliales, N, MΦ y linfocitos,
conduciendo al aumento de la extravasación
leucocitaria hacia los tejidos bajo ataque.
• Directamente estimula N, Eo, monocitos/ MΦ
para que lleven a cabo sus actividades
microbicidas.
 TNF: efectos inflamatorios

• Efectos estimulatorios locales: Induce la

producción de citocinas: IL-1, IL-6, IFNs,
quimiocinas y TNF, por las céls vecinas. Como
resultado, el TNF tiene un rango de efectos
inmunomodulatorio, citotóxico y antiviral.
• Respuesta de fase aguda: En conc moderadas
inducido por infección que no ha sido
adecuadamente contenida, el TNF entra a la
circulación sanguínea y comienza a actuar
como hormona afectando a las células a través
del organismo.
 TNF: efectos inflamatorios

• Respuesta de fase aguda: al igual que la IL-1

actúa sobre céls cerebrales para promover la
fiebre e induce a hepatocitos a que inicien la Sx
de proteínas de fase aguda. La Sx aumentada
de IL-1 e IL-6 por MΦa, construye una cascada
de citocinas inflamatorias. Las céls endoteliales
vasculares, de músculo liso y fibroblastos
proliferan y producen más IL-6, IL-8 y TNF,
mientras las céls epiteliales proliferan y
producen colágeno.
 TNF: efectos inflamatorios

• Respuesta de fase aguda: El TNF

también promueve la coagulación y el
proceso de reparación vascular y la
proliferación de fibroblastos importantes
en la reparación tisular. La infección
prolongada provoca producción de
cantidades subletales de TNF que causa
caquexia.
 TNF: efectos inflamatorios

• Efectos tóxicos: En altas concentraciones

puede ser letal. La infección incontenible por
gram- provoca la acumulación de cantidades
elevadas de LPS el cual induce la rápida
producción de TNF. Esto provoca efectos
metabólicos y circulatorios que provocan la
muerte por shock endotóxico. Curiosamente los
ratones CD28-/- son resistentes a tal shock
debido a que la carencia de CD28 impide la Sx
de TNF e IFNγ.
 TNF: efectos inflamatorios

• Efectos tóxicos: Está implicado en la

destrucción de la matriz ósea a través de
su activación de los osteoclastos.
También la excesiva estimulación de la
proliferación de fibroblastos por el TNF
puede producir fibrosis frecuentemente
asociada con inflamación crónica.
 TNF: efectos inmunorregulatorios

• Efectos inmunorregulatorios: Es expresado

en el timo y paradójicamente puede promover
tanto la apoptosis y la supervivencia de céls T,
dependiendo sobre qué receptor está ligado
(TNFR1 o TNFR2) y el balance de señales de
transducción reclutadas del complejo del
receptor.
• Es indispensable para el desarrollo de las
células T.
 TNF: efectos inmunorregulatorios

• Efectos inmunorregulatorios: Es
indispensable para el desarrollo de células T.
Promueve el aumento en moléculas de
adhesión y MHC-I y II sobre el apropiado tipo
celular, facilitando las respuestas proliferativas B
y T al Ag. Las céls T y B maduras en reposo no
expresan TNFR por lo que no son afectadas por
el TNF, pero al ser Ag-estimuladas rápidamente
expresan el TNFR. Al recibir al TNF las céls
expresan IL-2R e IFNγ por céls T y estimula la
producción de Abs por céls B.
 TNF: efectos citotóxicos

• Efectos inmunorregulatorios: Conforme

la RI progresa, los linfocitos T efectores se
vuelven más susceptibles a la AICD
mediada por el TNF.
• Efectos citotóxicos: Además de su
capacidad para inducir muerte de células
tumorales por necrosis, el TNF puede
matar muchas células tumorales por
apoptosis.
 TNF: efectos citotóxicos

• Efectos citotóxicos: Además de su

capacidad para inducir muerte de células
tumorales por necrosis, el TNF puede
matar muchas células tumorales por
apoptosis. De hecho, gran parte de las
células tumorales asesinadas por MΦa y
se cree es debido al TNF secretado por
estas células.
 TNF: efectos antivirales

• Efectos antivirales: TNF a baja

concentración puede inducir que la célula
adopte un estado antiviral muy similar al
inducido por el IFN. También acentúa la
capacidad de matar de los CTLs de
células infectadas por virus ya que induce
la expresión de MHC-l sobre la célula
infectada.
 TNF: efectos pro-coagulatorios
• Efectos pro-coagulatorios: Controla tumores
induciendo en ellos necrosis hemorrágica.
Cantidades moderadas de TNF secretadas por
MΦ estimulados por LPS induce en las céls
endoteliales a secretar factor tisular lll, el cual
desencadena la cascada de coagulación y
promueve coagulación. Además, N reclutados
en el sitio inflamatorio se acumulan y
contribuyen a obstruir las vías locales
microcirculatorias. Este bloqueo inicia la
necrosis del tumor sin (por razones ?) afectar
los tejidos circundantes normales.
 TNF: efectos hematopoyéticos

• Efectos hematopoyéticos: Estimula la

diferenciación a precursores granulo-
monocíticos y la producción de GM-CSF por
varios tipos celulares in vitro, y aumenta la
producción y liberación de N por la MO.
• Su ausencia altera los centros germinales y se
alteran las FDC comprometiendo la respuesta
humoral, pero NO hay aumento de la incidencia
de formación de tumores. Los animales sin TNF
sucumben a infecciones IC pero no sufren
Shock tóxico inducido por LPS.
 TNF: producción

• Sx como pro-proteína por monocitos/MΦa,

mastocitos, células T, B y NK así como por céls
no hematopoyéticas (fibroblastos, hepatocitos,
esplenocitos, ovarios, epidermis y céls
estromales tímicas). Grandes cantidades de
TNF son almacenadas en gránulos de
mastocitos. La rápida desgranulación de los
mastocitos activados provoca la liberación de
TNF, siendo una fuente temprana de esta
citocina durante infecciones.
 TNF-α

• Infliximab
Abs monoclonales
• Adalidmumab

• Etanercept proteína fusión

» Actúa como ligando del TNF-α

» En estudio para la enfermedad de Crohn, psoriasis

en placa y artritis reumatoide, donde hay más
expresión de TNF-α
 MHC-l
Estado antiviral, ICOSL
Blanco Moléculas de adhesión,
Cl
APC extravasación
Huésped

MHC-ll

CTL N

Apoptosis, supervivencia,
citotoxicidad B T

Ba TNF Moléculas de adhesión

(ICAM-1), extravasación
Producción Ab,
proliferación, formación GC
Eo
Th0 Activación, actividad
micrrobicida
Apoptosis, supervivencia,
N
IL-2R, IFNγ, IL-4, IL-5
Activación, IL-1, IL-6, IL-8,
IL-6, TNF, PG, GM-CSF, quimiocinas, GM-CSF, actividad
actividad microbicida
microbicida, liberación de MO
 AF
Glucocorticoides Remodelación ósea
ob
ob
Cl
Tumoral
oc Colagenasa

Apoptosis, necrosis debido Proliferación, colágeno

a bloqueo de VS
Coagulación
Str

Prostaglandinas, TNF, GM- ½TNF F

CSF, colagenasa, IL-6, IL-8, GM-CSF, proliferación

proliferación

Hep
Proteínas de fase aguda
Fiebre, prostaglandinas

Hematopoyesis
IL-6, IL-1
 Muchos
IL-1, IL-6, TNF
Shock
tipos
celulares
endotóxico

TNF F

oc
Fibrosis

Destrucción ósea
 Linfotoxinas

• En humanos hay 2 linfotoxinas: LTα y LTαβ, que

se unen a los receptores del TNF para mediar
muchos de los mismos efectos del TNF.
• Función LTα: es menos potente que TNF.
Promueve inflamación, tiene efecto antiviral,
mata céls tumorales por apoptosis. Es
particularmente un potente estimulador de N, y
se aumenta su efecto en presencia de IFNγ. No
media shock tóxico porque no se encuentra en
altos niveles.
 Linfotoxinas
• Producción LTα: por céls Th1a, B y NK, pero a
diferencia del TNF, no es producida por MΦ.
LTα es frecuentemente secretada
coordinadamente con el IFNγ.
• Función LTαβ: carece de las propiedades pro-
inflamatorias, antivirales, proliferativas y
citotóxicas de TNF y LTα, explicado en parte por
qué LTαβ no se une a los TNFR1 ni TNFR2.
Más bien la LTαβ parece ser esencial para
desarrollar funciones que no realiza el TNF.
 Linfotoxinas
• Producción LTαβ: como la cadena LTα, la
cadena LTβ es expresada primariamente por
céls Th1 activadas, céls B y NKs. Sin embargo,
la LTβ no es secretada y existe como parte
integral de proteína de membrana. En el
heterotrímero (2 cadenas LTβ transmembrana
que sirven para anclar a la cadena LTα para
formar el complejo unido a membrana.
• Receptor LTαβ: se une a LTβR el cual es similar
en estructura a TNFR1 y 2. Se encuentra en
céls no linfoides.
 OPGL (TRANCE, RANKL, ODF)
(The tumour-necrosis-factor-family molecule osteoprotegerin ligand)

• Función: TRANCE (TNF-related-activation-

induced-cytokine). Es un miembro de la
superfamilia TNF. Tanto la forma secretada
como transmembrana son funcionales. Tiene
roles reguladores clave en la homeostasis ósea
y en la RI. La señalización de OPGL es esencial
para la diferenciación de osteclastos. Juega un
papel parcial en la maduración de céls B y T en
las etapas pre-TCR y pre-BCR. Regula la
organogénesis del NL.
 OPGL
(The tumour-necrosis-factor-family molecule
osteoprotegerin ligand)

• Producción: por osteoblastos y céls

estromales de MO.
• Receptor: RANK
 Diferenciación,
proliferación
oc

Reabsorción ósea

Pre-T
OPGL
Desarrollo de Pre-B Maduración
ganglios linfáticos

DC Supervivencia, CD40, Bcl-xL

 IL-2

• Generada por linfocitos T después de la

estimulación por Ag o mitógeno
• Citocina pro-inflamatoria que juega un papel
crítico en la regulación tanto de la respuesta
inflamatoria crónica celular y humoral.
• Grandemente responsable de la memoria
inmunológica.
• Influencia la maduración y diferenciación de los
linfocitos en el timo y en la médula ósea.
 IL-2

• Estimula la proliferación de céls T activadas

CD8+, CD4+ y Tγδ, promueve la diferenciación
de CTLs y funciona como quimioatrayente de
células T.
• Aumenta las respuestas de los MΦ y la
activación, diferenciación y proliferación de las
céls B.
• Induce la proliferación de NKs, sinergiza con IL-
12 para inducir la Sx de IFNγ y TNF por las NKs
e induce a las NKs a transformarse en céls LAK.
 IL-2

• Es crucial para la inducción de autotolerancia y

el mantenimiento de la homeostasis (ratones
knock out presentan enf autoinmunes, anemia
hemolítica y enf inflamatoria intestinal). Las céls
T activadas son controladas para finalizar la
respuesta inmune por AICD (Fas-, TNF-
apoptosis). La IL-2 es necesaria para disminuir
la expresión de FLIP (regulador anti-apoptótico)
 IL-2

• Después que un Ag se une a receptores de una

célula T individual, el Ag estimula que la célula T
secrete IL-2 y elabore receptores de IL-2.
• El linfocito T tiene 2 sitios de receptor:
– el primer sitio une rápidamente IL-2,
– el segundo sitio une más lentamente moléculas de
IL-2.
• Esta interacción en el segundo sitio es la que activa a
la célula T, causando que sufra cambios complejos en
morfología, metabolismo, expresión de receptores de
superficie y la producción de citocinas.
 IL-2
• Estimula la proliferación de células B,
ayudándolas a secretar Abs.
• IL-2 estimula la producción de célullas NKT
– Representan la primera línea de defensa contra
patógenos IC debido a su respuesta inmediata a la
IL-2.
– En sinergia con IL-1.
• IL-2 se encuentra en bajo nivel en infecciones
microbianas persistentes y cáncer por lo que
hay muchos investigadores estudiando sobre el
efecto inmuno-estimulador de la IL-2.
 IL-2

• ↑ la secreción de linfocinas
– ↑ IFN-γ, linfotoxina, IL-4, IL-3, IL-5, GM-CSF

• Aumenta la expresión de MHC clase II

• Estimula a fibroblastos a secretar matriz
extracelular
 AICD Activación, proliferación,
Tγδ diferenciación
Ta

Autotolerancia
Cél Th
naive

Treg
Activación, proliferación,
diferenciación a Th1

IL-2
Cél Tc
B naive

Activación, proliferación,
Activación, proliferación diferenciación a CTLs
y diferenciación NK

Proliferación,
Activación MΦ ↑ TNF, IFNγ LAK
 LAK
NK

IL-2 Eo
IFNγ

IL-6 IL-10
TH1 IL-10

IL-6 TH2
IL-2 IL-5

TH2

IL-4
TH0

IL-12 IFNα TGF IL-6

IL-15 NO• TNFα PGE2 IL-10

 IL-3

• Promueve el crecimiento de los progenitores

hematopoyéticos más tempranos y su
expansión hacia todos los tipos celulares
maduros. Es un factor de crecimiento esencial
para mastocitos e importante para la respuesta
de basófilos y mastocitos en infecciones
parasitarias.
• Regula la vía de 5-lipooxigenasa/leucotrieno en
mastocitos y monocitos.
 IL-3

• Tiene un papel en estados inflamatorios tardíos

de las reacciones alérgicas ya que parece
activar y promover el reclutamiento de basófilos
maduros.
• Parece aumentar la expresión de Bcl-2,
promoviendo la supervivencia celular e
induciendo la expresión de reguladores del ciclo
celular.
• Es producida principalmente por linfocitos Th
activados. Mastocitos que han fijado IgE en su
receptor Fcε también secretan IL-3.
 IL-3

• El receptor es expresado sobre células

hematopoyéticas tempranas, la >de linaje
mieloide, y algunas céls B (pero no T).
• IL-3R: cadena IL-3Rα que une IL-3 y la
cadena βc que comparte con IL-5 y GM-
CSF. La expresión de βc es inducida por
IL-1, TNF e IFN-γ
 Activación y Crecimiento y
reclutamiento diferenciación de
HSC
céls
Respuestas Bas hematopoyéticas
alérgicas HSC
HSC

Mast
Mast
Proliferación

IL-3
Respuesta
antiparasitaria
Bas
Mono Proliferación

Cél
Regulación vía huésped
Lipooxig/leucotrieno Supervivencia,
Bcl-2
 IL-4

• Es una de las citocinas más poderosas y

pleiotrópicas. Sus acciones son generalmente
antagonizadas por las del IFNγ. Debido a que
IL-4R está ampliamente expresado, influye casi
en todos los tipos celulares. Es esencial para la
diferenciación Th2.
• Promueve el establecimiento de la respuesta
humoral para combatir patógenos EC
• En céls B estimula el crecimiento y
diferenciación e induce la expresión de MHC-II y
Fcεll.
 IL-4

• Induce el cambio de isotipo en céls murinas a

IgG1 e IgE e inhibe el IgG2, IgG3.
• Factor de crecimiento para mastocitos
• Importante para la defensa contra helmintos
debido a la producción de IgE inducida por IL-4
permitiendo a los eosinófilos que portan FcεRIIB
producir ADCC,
• En MΦ inhibe la secreción de TNF e IL-1.
• Bloquea la expresión de moléculas de adhesión
inducidas por el IFNγ
 IL-4

• Puede inducir en DCs y MΦ aumentar la Sx de

IL-12 supliendo el mecanismo de
retroalimentación negativo para regular la
respuesta Th2.
• Es secretada por Th2 CD4+ principalmente, pero
también por basófilos, mastocitos y céls NKT. El
entrecruzamiento del CD40L aumenta la Sx de
IL-4 por los linfocitos T, mientras que el IFNγ e
IL-12 la evitan.
 IL-4

• El Rl es expresado en céls hematopoyéticas. La

unión de IL-4 a IL-4Rα provoca que se una a γc
(IL-2,7,9,15) formando un heterodímero
 IgE, IgG1, MHC-II,
proliferación y
B
IL-12 diferenciación

IgG2a, IgG2b, IgG3

TNF, IL-1β, ROI,
ICAM-1, selectina E

Defensa vs helmintos

IL-4
DC

IL-12
Mast Th0 Th2

proliferación , respuestas
alérgicas
 IL-5

• Promueve la diferenciación, supervivencia y

quimiotaxis de eosinófilos.
• Activa a eosinófilos para que se desgranulen y
maten helmintos.
• No induce la formación de IgE pero actúa sobre
mastocitos para la desgranulación en alergias.
• Aumenta la expresión de IL-R2α sobre céls B
aumentando la producción de IgA y provocando
el crecimiento y diferenciación de céls B y CTLs
 IL-5

• Es un blanco farmacológico de interés

debido al papel de los eosinófilos en las
respuestas alérgicas mediadas por Th2 y
asma.
• Es una IL de las menos pleiotrópicas
• Es producida por Th2 activados
principalmente, y un poco por mastocitos
activados, NKs, céls B y eosinófilos.
 Eo
Diferenciación,
activación, quimiotaxis

CTL

IL-5 Mast
Proliferación, diferenciación

Liberación de histamina

IL-R2α, IgA,
B proliferación,
diferenciación
 IL-6
• Participa en la RI adaptativa, inflamación,
hematopoyesis, SN y Sist. Endócrino. Es crucial
para la respuesta de fase aguda, producción de
la IgA mucosa y la respuesta de fiebre durante
la inflamación.
• Induce la Sx de proteínas de fase aguda
(particularmente fibrinógeno) por los hepatocitos
y estimula las funciones de aclaramiento de
patógenos por los N.
• Tiene una influencia importante en las últimas
fases de la diferenciación de la célula B.
 IL-6
• Su sobreexpresión en ratones transgénicos
provoca el desarrollo de plasmocitomas,
mientras que su ausencia provoca la ausencia
de plasmocitomas en respuesta a un inductor
químico.
• In vitro provoca la diferenciación y/o maduración
de células B, T, MΦ, megacariocitos, ciertas
neuronas y osteoclastos.
• Excesiva IL-6 ha sido asociada con pérdida
ósea asociada a estrógenos.
 IL-6
• Es producida por fagocitos
mononucleares, fibroblastos y células
endoteliales vasculares en respuesta a la
IL-1 y TNF. Algunas células T activadas
también pueden secretar IL-6.
• El IL-6R consiste en una única cadena IL-
6Rα y en la cadena acoplada gp130 que
contiene el motivo WSXWS
 Hepa Proteínas fase
aguda, fiebre

Osteocla

Meg
IL-6 IgA mucosas,
diferenciación
B

Fagocitosis, ROIs,
Maduración ADCC
 IL-7
• Es la única citocina esencial para la linfopoyesis
en ratones.
• Actúa sobre los precursores hematopoyéticos
en la médula ósea y en el timo.
• Puede inducir la expresión de otros receptores
de citocinas en pre-céls.T αβ
• Es crítica para el desarrollo de células Tγδ del
timo e intraepiteliales intestinales (iIELs).
• Aumenta la supervivencia de los linfocitos
activando la vía P13K e induciendo la expresión
de proteínas antiapoptóticas Bcl-2 y Bcl-xl.
 IL-7
• Promueve el rearreglo de los genes
apoyando la expresión de los genes RAG
y puede regular la accesibilidad de estos
loci a la transcripción de factores.
• Estimula la expansión de clonas de
linfocitos γδ iIELs infiltrantes de tumor y la
expresión de IFNγ por estas células.
• Contribuye a la generación y
mantenimiento de células T de memoria.
 IL-7
• Es producida por células estromales en la
médula ósea y en el timo, por células B,
monocitos, MΦ, FDCs, queratinocitos,
iIELs.
 Τ αβ

Bcl-2, Bcl-xL, P13K

Supervivencia,
proliferación
Τ γδ

HSC

IEL IFNγ,
γδ

IL-7 Proliferación

T mem

Pre-Τ Activación RAG,

Supervivencia, rearreglo TCR
generación
Pre-B
Supervivencia
 IL-8
• Es una quimiocina CXC
• Es un poderoso quimioatrayente de N y
promueve las respuestas inflamatorias
dominadas por ellos.
• Aumenta la expresión de moléculas de adhesión
de los N e induce su desgranulación y el
estallido respiratorio.
• Estimula la activación de células endoteliales y
la activación y movilidad de las células T,
eosinófilos, basófilos y monocitos.
 IL-8
• No es expresada por células en reposo pero es
inducida en todas las células cuando se
encuentran con TNF, IL-1 o endotoxinas
bacterianas. Tal distribución tan amplia asegura
que sin importar en dónde ocurra el daño o
infección, las células en esa área puede
producir IL-8 y reclutar Ns. Los fagocitos
mononucleares activados, fibroblastos y células
endoteliales son buenas fuentes de IL-8.
• La IL-8 elaborada por megacariocitos es
almacenada en plaquetas.
 N

IL-8
Bas
Mon

T
N
Endotelio

Activación, motilidad
 IL-9
• Su principal actividad biológica parece ser la
estimulación del crecimiento y diferenciación,
particularmente de las células hematopoyéticas.
• Promueve la diferenciación de los precursores
mieloides, eritroides y neuronales y la
proliferación y diferenciación de los mastocitos.
• Los mastocitos en cultivo Tx con IL-9 aumentan
su expresión de IL-6, FcεRa y granzima B y
otras proteasas.
• Células B Tx con IL-9 e IL-4 aumentan la
producción de IgE e IgG1.
 Diferenciacón de
HSC precursores eritroide,
IgE, IgG1 mieloide y neuronal.

T
Tg
+IL-4 T
T
Defensa vs helmintos IL-9 T
T

Linfomas céls T

Mast

IL-6, FcεRα, granzima B

 IL-9
• Es producida casi exclusivamente por
células Th2 en etapas de activación
tardías cuando han encontrado IL-2, IL-4 e
IL-10. La IL-2 es crucial para la inducción
de IL-4 la cual en turno trabaja con la IL-
10 para inducir IL-9.
 IL-10
• Tiene efecto inmunosupresor o
inmunoestimulatorio sobre varios tipos
celulares.
• Tiene efectos biológicos contrarios al IFNγ
• Actúa como freno de la respuesta inflamatoria,
siendo sus blancos MΦ, N, Eo y mastocitos.
• Sus efectos inmunosupresivos los efectúa
inhibiendo a NF-kB que activa la transcripción
de los genes de citocinas pro-inflamatorias,
particularmente de TNF, IL-1, IL-6, IL-8 e IL-12.
 IL-10
• Puede inhibir la activación de las
Ras/MAPK y la tirosin fosforilación de
Vav1 evitando la transcripción.
• A través de la regulación de la secreción
de citocinas, IL-10 es importante para
proteger contra la liberación masiva de
citocinas asociada al choque endotóxico.
• Inhibe el estallido respiratorio y la vía del
NO microbicida de los MΦ.
 IL-10
• Promueve la respuesta Th2 inhibiendo la
secreción de IFNγ e IL-2 por Th1, disminuye la
expresión de moléculas coestimuladoras sobre
APC (B7-1,B7-2) disminuyendo la respuesta
CD4+.
• Apoya la proliferación de los CTL y estimula a
las NKs
• Promueve el crecimiento de timocitos y céls T y
B maduras en cultivo
• Aumenta la expresión del FcγR en MΦ
aumentando la ADCC.
 Crecimiento, MHC-ll

MHC-ll, Ig, proliferación

B7, MHC-ll Lym

APC
B

CTL

NK
IL-10 Activación, TNF, Rols, lL-1,
lL-6, lL-8, IL-12

Proliferación, citotoxicidad FcγR, ADCC

Th1 Mast
Eo
Activación
Th0
IFNγ, IL-2
N
Diferenciación Th2
 IL-11

• Relacionada con la IL-6, estimula el crecimiento

de las céls hematopoyéticas con un efecto
mayor sobre la producción de los
megacariocitos.
• Efectos moderados sobre la eritropoyesis y
mielopoyesis pero contribuye a la diferenciación
de las células troncales a sus precursores.
• Estimula el crecimiento de células B y T y
aumenta la recuperación de la producción de N
después de un trasplante de MO o quimiotx.
 IL-11

• Tiene efectos antiinflamatorios inhibiendo la

producción de TNF, IL-1, IL-6, IL-12, y NO por
los MΦ y la producción de citocinas Th1,
particularmente IFNγ, por las Th1.
• Es un importante estimulador de fibroblastos de
tejido conectivo y promueve el depósito de
colágeno.
• Importante en la remodelación de las vías
aéreas en pacientes con asma
 IL-11

• Aunque aparentemente es ampliamente

expresada, rara vez se detecta en sangre.
• Es producida principalmente por células
estromales de la MO, pero también por
osteoblastos y neuronas, células de las
articulaciones y testículos.
• El IL-11R consiste en una única cadena
IL-11Rα y en la cadena acoplada gp130
que contiene el motivo WSXWS
 Pre
Miel Producción
B7, MHC-ll HSC

APC
Meg

CTL

NK
IL-11 TNF, lL-1, lL-6, IL-12, NO

Proliferación, citotoxicidad B
T

proliferación
Th1 N
Hep
IFNγ,
Deposición de colágeno Proteínas de fase aguda
 IL-12

• Es una citocina con un papel central en la

respuesta inmune debido a que liga la
activación de MΦ por invasores bacterianos con
la activación tanto de NKs como Th1
• Es crucial para la generación de IFNγ requerido
para la defensa del huésped contra un amplio
rango de patógenos IC, incluyendo muchas
especies de bacterias que se replican IC.
1. Promueve la diferenciación de células Th0 a
células Th1 secretoras de INFγ.
 IL-12

2. Sinergiza con IL-18 para inducir la secreción

de IFNγ por las células Th1a y NKs
3. Aumenta la capacidad citolítica de CTLsa y
NKs
4. Aumenta la producción de Ab asociados con
Th1 (IgG2a, IgG2b, IgG3) y suprime la
asociada a Th2.
5. Induce la secreción en MΦ y DC de bajas
concentraciones de TNF, GM-CSF, IL-8, IL-10
pero aparentemente no de IL-12.
 IL-12

• Contribuye a las patologías condicionadas

por respuesta Th1 como enfermedad de
Crohn, diabetes mellitus tipo 1 y MS, ya
que estos pacientes presentan cantidades
elevadas de IL-12.
• Está en investigación el Tx de enfermedades
mediadas por Th2 con la administración de IL-
12, ya que ésta suprime la respuesta Th2.
 IL-12

• Producida por MΦ, con alguna contribución de

N, DCs, monocitos y céluas B.
• CD40 es el principal inductor para la Sx de IL-
12. El entrecruzamiento de CD40 sobre MΦ y
DCs con el CD40L de céls Ta provoca
producción de altos niveles de IL-12 por la APC.
Esta producción es controlada positivamente
por el IFNγ y negativamente por la IL-10
• No siempre es inhibida por IL-4 e IL-13, ya que
en ausencia de Th1 o LPS, IL-4 e IL-12 pueden
aumentar la producción de IL-12 por el CD40.
 CTL Citotoxicidad
IgE, IgG1
B
IgG2a,
IgG2b,
IgG3 Th0

IL-12 Th1

IFNγ
NK
DC

IFNγ, citotoxicidad natural

IFNγ, TNF, GM-CSF, IL-8, IL-10

 IL-13

• Relacionada en sus funciones biológicas con la

IL-4, pero la respuesta de las células a la IL-13
son de <magnitud. No interviene en la
diferenciación a Th2 ya que no expresan IL-
13Rs.
• Inhibe en MΦ la producción de TNF, IL-1β y
quimiocinas proinflamatorias, pero puede
aumentar la Sx de IL-12 por las DCs y MΦ. No
bloquea la fagocitosis de los MΦ, pero altera la
ADCC.
 IL-13
• Estimula a las céls Ba a proliferar e induce que
expresen en su superficie CD23, MHC-ll e IgM.
• Promueve el cambio de isotipo a IgE e IgG1
• Es absolutamente requerida para la defensa vs
infecciones por nematodos
• Secretada por células Ta (Th2), basófilos
mastocitos activados.
• Promueve la proliferación de células tumorales
en el linfoma de Hodgkin (céls Reed-Sternberg),
sugiriendo la secreción autócrina de IL-13 como
crítica en la etiología de este linfoma.
 TNF, IL-1β, quimiocinas,
IgE, IgG1 ADCC
IL-12
B
IgG2a,
IgG2b, B
B
IgG3 B
B
B

IL-13
Linfoma Hodgkin

DC

Defensa vs nematodos IL-12

 IL-14
• Es muy poco conocida su función
• In vitro parece ser un factor de crecimiento de
células B y promueve su proliferación en cultivo.
Sin embargo, estas células Tx con IL-14 son
incapaces de diferenciarse en células
plasmáticas productoras de Abs. No se sabe su
función in vivo.
• Es secretada por células Ta y se ha encontrado
en sobrenadantes de linfomas de células T y B
 IL-15
• Su función la ejerce principalmente en NKs, las cuales
son absolutamente dependientes de la IL-15 para su
desarrollo y la exposición continuada a la misma
promueve la diferenciación de NK a LAKs in vitro.
• Aumenta la producción de IFNγ por las NKa y aumenta
la citotoxicidad de las NK.
• Se sinergiza con IL-12 para aumentar más la producción
de IFNγ y TNF por las NK.
• También favorece el desarrollo y proliferación de las
células Tγδ.
• Estas funciones no pueden ser reemplazadas por la IL-
2.
 IL-15
• Estimula la activación y proliferación de las
células T y B, promoviendo la diferenciación a
CTLs y apoya la generación de células T de
memoria y de su supervivencia.
• Aumenta la expresión de moléculas de adhesión
sobre las células T y actúa como
quimioatrayente de las células T.
• Experimentos revelan que es importante en la
recirculación linfocitaria, particularmente para
las células destinadas a tejido periférico.
 IL-15
• Estimula el músculo esquelético y promueve la
proliferación de mastocitos.
• Expresión elevada se ha observado en la Artritis
reumatoide en donde el infiltrado inflamatorio
consiste principalmente en células Ta que
invaden las articulaciones.
• Es producida principalmente por monocitos y
MΦa en respuesta a una infección bacteriana o
viral. También por DC al ligar el CD40. No es
producida por céls Ta. Como es esencial para el
desarrollo de las NK, es producida por células
estromales de la MO.
 IL-15
• Las señales de la IL-15 son recibidas a través
de dos receptores diferentes que están
conectados a 2 vías de señalización diferentes
que operan en células diferentes.
• En céls T, B y NKs activadas, el receptor IL-15
está formado por una única cadena IL-15Rα y el
IL-2Rβ y cadena γc, La IL-15Rα no traduce
señales, se une a la IL-15, pero no a la IL-2, sin
embargo, como tiene a IL-2Rβ y cadena γc, su
señalización es igual a la del IL-2R de alta
afinidad.
 Desarrollo y proliferación
T Activación,
Tγδ proliferación,
B
diferenciación,
moléculas de
Activación, proliferación adhesión, homing
a NL

IL-15
Mast

Estimulación músculo
esquelético proliferación
Desarrollo, CD8+
activación, M
NK +IL-12 supervivencia
proliferación,
IFNγ, Bcl-2
NK
Citotoxicidad natural

LAK
IFNγ,TNF
Citotoxicidad natural
 IL-16
• Efectos inmunomodulatorios sobre células T
CD4+.
• Es un potente quimioatrayente tanto para
células en reposo como activadas que portan el
co-receptor CD4, incluyendo las células T CD4+
y ciertos eosinófilos y subtipos de monocitos (la
función de éstas últimas células no está claro).
• La asociación en superficie de IL-16 CD4 es
indispensable para la transducción de las
señales de quimiotaxis y activación mediadas
por IL-16.
 IL-16
• Inicia la progresión del ciclo celular (pero no la
Sx de IL-2) en un porcentaje de células T CD4+
y aumenta la expresión de IL-2R.
• Protege a las células TCD4+ de AICD.
• Parece intervenir en el asma ya que recluta y
activa células T CD4+ de manera Ag-
independiente y conduciéndolos a los sitios
inflamados de la vía aérea.
• Aumenta la adhesión de eosinófilos a proteínas
de la matriz y la expresión de moléculas MHC-ll
en monocitos.
 IL-16
• El RNAm de IL-16 es expresado
constitutivamente en céls T CD4+ y CD8+ y es
traducido como precursor (pro-IL-16). En células
CD8+ en reposo contienen caspasa 3 activa que
escinde pro liberando a IL-16 que puede tener
efectos biológicos. Los CD4+ en reposo la
caspasa 3 está inactiva, sólo en respuesta al
Ag, mitógenos o aminas vasoactivas la caspasa
3 se activa. Este proceso se acelera con la
coestimulación por CD28.
 IL-16
• Es rara entre las citocinas, ya que su
receptor es el CD4. La respuesta
migratoria requiere que CD4 se asocie en
su cola citoplásmica a Lck.
 Activación, protección
T de AICD, IL-2R
CD4+

Eo
CD4+
IL-16
Adhesión
Mon
CD4+
Potente
MHC-ll quimioatrayente de
células que portan CD4
y usa el CD4 como
receptor
 IL-17
• Funciona únicamente durante la memoria de las
céls T CD4+ ya que es producida sólo por estas
células.
• Actúa sobre células estromales como
queratinocitos, fibroblastos, células epiteliales y
endoteliales y las induce a que secreten
citocinas pro-inflamatorias como IL-6, IL-8 y G-
CSF.
• La inyección de IL-17 en ratones provoca
neutrofilia dependiente de IL-6
• Induce el aumento de expresión de ICAM-1
sobre fibroblastos.
 IL-17

• Se encuentran altos niveles en tejido

sinovial de pacientes con AR. Se cree que
la IL-17 en la articulación estimula la
producción de IL-6 por células no linfoides
en esta localización contribuyendo al
deterioro inflamatorio de la articulación.
• Es producida exclusivamente por células
T CD4+ de memoria (Th1).
 +IL-6
N
HSC

IL-17

N
Estr

La movilización IL-6, G-CSF, IL-8, ICAM-1

dependiente de IL-6
 IL-18
• Sus funciones se solapan con los de la IL-1 e IL-
12.
• Se sinergiza con IL-12 para inducir la
producción de IFNγ y la expresión de IL-R2 y
apoyar la respuesta Th1.
• Induce a la NK a la citotoxicidad y en
combinación con la IL-2 o IL-12 promueve la
producción vigorosa de IFNγ por las NKs.
• Parece ejercer sus efectos un poco después de
la IL-12: mientras la IL-12 es necesaria para
iniciar la respuesta Th1, la IL-18 es necesaria
para sostenerla.
 IL-18
• A diferencia de la lL-12, la IL-18 puede inducir IL-2 y
GM-CSF por células T antigénicamente estimuladas
en cultivo.
• El Tx con IL-18 en NK y Th1 produce expresión
elevada de FasL sobre la superficie de estas
células, matando a las células vecinas que
expresen Fas.
• Tiene un efecto indirecto en la remodelación ósea.
Las células estromales primarias osteoblásticas
producen IL-18 lo cual induce la producción de GM-
CSF por células T (que inhibe la generación de
osteoclastos), teniendo así un efecto opuesto al de
IL-1 y TNF. Este efecto es importante en limitar la
presencia de osteoporosis.
 IL-18

• Es producida por leucocitos y no

leucocitos. Es sintetizada primariamente
por las células de Kupffer activadas en el
hígado en respuesta al estrés como el
LPS o temperaturas muy bajas. Es Sx
como una pro-proteína que requiere ser
escindida por caspasa 1y así poder llevar
a cabo sus efectos biológicos. Los MΦ Tx
con IFNγ producen IL-18.
 Th1
Proliferación, IFNγ, IL-2R,
FasL

IL-18
Ta

NK

IL-2, GM-CSF
Citotoxicidad natural,
IFNγ, TNF, FasL
 IL-19

• Es del grupo de las citocinas relacionadas con

IL-10 descubierta en el inicio de los 2000s. Su
función biológica es desconocida pero se
sospecha que puede participar en la regulación
de la expresión de las citocinas inflamatorias. El
Tx de monocitos murinos in vitro con IL-19
induce la producción de IL-6 y TNF y después
conduce a las células a apoptosis.
• Es secretada por monocitos estimulados con
LPS o GM-CSF. Esta citocina existe en
múltiples isoformas.
 IL-20

• Es también una citocina relacionada con

IL-10.
• Parece tener un papel en el desarrollo de
la piel.
• No se conoce qué célula la produce
 IL-21
• Tiene características funcionales de la IL-2 e IL-15 y se
considera una citocina Th1.
• Estimula la proliferación de las céls Ta.
• Puede promover la maduración y citotoxicidad natural de
las NK (IL-15, 21)
• El Tx de NK con IL-21 in vitro aumenta la expresión del
receptor inhibitorio CD94/NKG2A. El Tx in vivo de
ratones provoca activación de NK y aumenta la
inmunidad anti-tumor de las NKs.
• Puede promover la supervivencia a largo plazo de las
células T CD8+.
 IL-21

• Aumenta la proliferación in vitro de céls Tαβ y

Tγδ, inducida por IL-2, IL-15, IL-17 y la
producción de IFNγ por las células T.
• Inhibe la proliferación de las céls B inducida por
el entrecruzamiento de IgM o por el Tx con LPS,
sugiriendo que la IL-21 puede controlar la
expansión de las céls B en respuesta a Ags Ti,
pero aumenta la proliferación de céls B que
responden a Ags Td, y apoya el cambio de
isotipo a IgG1 e IgG3.
• Puede inhibir la producción de IgE
 IL-21

• Es secretada exclusivamente por células

T CD4+ activadas.
• El receptor es heterodimérico IL-21Rα que
se asocia a la cadena γc. Se expresa sólo
en células T, B y NK.
 Proliferación,
Ta supervivencia (CD8+)

Tγδ
NK

Proliferación
Citotoxicidad natural,
IL-21 maduración

Tαβ Proliferación a AgTi

B producción de IgE
IFNγ Proliferación a AgTd,
IgG1, IgG3
 IL-22

• Otra citocina relacionada con IL-10

• La producción de proteínas de fase aguda es
incrementada en hepatocitos por la
administración de IL-22.
• Aumenta el número de basófilos y plaquetas,
pero el número de eritrocitos disminuye. NO
inhibe la producción de TNF, IL-1 ni IL-6 por
monocitos Tx con LPS y no disminuye la
producción de IFNγ por céls Th1.
 IL-22

• Es producida por células murinas Th1 y

mastocitos que han contactado la IL-9. La
inyección con LPS también estimula su
producción por varios tipos de células.
 Número de plaquetas

Número de
basófilos
IL-22
Hep

Proteínas de fase
Número de RBC
aguda
 IL-23

• Es una citocina heterodimérica compuesta por

la subunidad p40 de la IL-12 + la subunidad p19
única de la IL-23.
• Sus funciones se solapan con las de IL-12
• No tiene efecto directo sobre céls T CD4+ naive,
pero actúa sobre células T CD4+ de memoria y
promueve su proliferación y apoya su
diferenciación hacia Th1 efectoras durante una
respuesta secundaria.
 IL-23

• Estimula DCs (y quizá NKs) a producir IFNγ.

Esto se interpreta como que el role primario de
la IL-23 es promover la respuesta sostenida
mediada por células destinada a aclarar las
infecciones intracelulares persistentes.
• Ya que p19 es expresada por MΦ, DC, céls T y
endoteliales, sólo las APC activadas pueden
producir la subunidad p40 de IL-12 requerida
para completar la molécula completa de IL-23.
La >IL-23 es producida por DCs activadas.
 IL-23

• El R está compuesto por la cadena IL-

12Rβ1 + una cadena única de
señalización llamada IL-23R.
• Lo expresan células T CD4+ de memoria,
DCs, y NKs.
DC

Th1

IFNγ

IL-23

T CD4+
mem
 IL-24
• Otra citocina relacionada con IL-10
• Se han encontrado altos niveles de lL-24 en
algunos tipos de tumor. Fue identificada
originalmente como “melanoma differentiation-
associated gene-7” (mda-7) el cual es inducido
durante la diferenciación terminal de las células
del melanoma humano. Sin embargo, puede
promover la apoptosis en otro tipo de céls
tumorales.
• Es secretada por células Th2 murinas en las
cuales tanto el TCR y como la IL-4 han sido
ligados.
 IL-25

• En ratones induce la expresión de IL-4, IL-5 e

IL-13, por células no T desconocidas. Desarrolla
la respuesta Th2 caracterizada por la
producción de IgE, IgA e IgG1.
• Puede aumentar las respuestas alérgicas en
donde la eotaxina producida en respuesta a
esta citocina contribuye a la eosinofilia de las
vías aéreas, aumentado la secreción de moco y
la hiper-respuesta aérea.
• Producida por ?, quizá Th2, céls estromales
óseas y mastocitos activados x lig FcεRl
 Céls IL-4, IL-5, IL-13
no T

IL-25

B Estr

IgE, IgA, IgG1

Eotaxina
 IL-26

• Otra citocina relacionada con IL-10

• Funciones fisiológicas?, pero basados en
el lugar en donde es producida, la IL-26
podría actuar como un factor de
crecimiento autócrino para las células
transformadas y/o infectadas por virus.
• Es producida sólo por céls Ta de memoria
 IL-27
• Induce la expresión de IL-12Rβ2 sobre céls
CD4+ naive. Estas céls expresan IL-27R en
reposo, pero no el IL-12Rβ, por lo que no
pueden responder a lL-12. Bajo activación por
pMHC y ligación del IL-27R las céls T CD4+
naive inician la expresión del factor de
transcripción T-bet, el cual activa Ia expresión
de IL-12Rβ2, esto la conduce a una
diferenciación Th1. Esta activación de T-bet en
ausencia de IFNγ indica el papel en las etapas
más tempranas de IL-27 en la respuesta
inmune.
 IL-27
• Al igual que la IL-12 e IFNγ, la IL-27 inhibe la
expresión de GATA-3 y con esto la expresión de
IL-4 requerida para la diferenciación Th2.
• La IL-27 es requerida para el inicio de la
respuesta Th1, pero no para su mantenimiento.
• No promueve la diferenciación a Th1 efectoras a
partir de céls T de memoria, pero puede
aumentar la producción de IFNγ de céls Th1
efectoras y activar a las NKs. Las céls Ba que
se encuentran con IL-27 se inducen a expresar
T-bet y cambiar a isotipo IgG2a. El cambio a
IgG1 inducido por IL-4 es inhibido por IL-27.
 Crec céls tumorales
Th1
IL-12Rβ2
GATA-3
CD4+
naive
NK
a
IgG2a
B
IgG1
Th1a

IL-27
IFNγ

Defensa vs Mon IL-1, TNF

helmintos
NK
Mast

CTL NKT

Th2
NKT IL-4, IL-5, IL-18
IFNg,TNF IL-13
 Respuesta IL-12Rβ1
primaria Th1
T CD4+
naïve R

IL-27R

DC

IL-12R
Activada

T CD4+
naïve A
 Respuesta
primaria Th1 Th1
efectora

IL-18R IFNγ

IL-12R
Activado

T h1
efectora

IFNγ
 Respuesta IL-12R
memoria

Th CD4+
mem R

IL-18R

APC

T h1
efectora

IFNγ
 IL-28 e IL-29

• Descubiertas en 2003, son 3 citocinas (IL-

28A, IL-28B e IL-29 = IFNλ) semejantes al
IFNα/β que inducen un estado antiviral en
céls infectadas independientemente del
IFNα/β.
• Son producidas por varias céls ante la
infección viral.
 BAFF
• Función: factor de supervivencia requerido para
la maduración de las células transicionales T1 B
en el bazo a céls T2 B. Sin BAFF no se
encuentran céls maduras en la periferia. Se cree
que las señales de BAFF activan NF-kB e
induce la expresión de Bcl-2. La sobre-
expresión de BAFF conduce a enf autoinmunes
en ratones y se han encontrado altos niveles en
humanos con enfermedades autoinmunes. Se
ha encontrado una correlación directa entre los
niveles séricos de BAFF y la severidad de la enf.
Autoinmune.
 BAFF

• Producción: por monocitos, MΦ, DCs, pero no

por células B. Estímulos pro-inflamatorios como
LPS, IFNγ e IFNα/β estimulan la expresión de
BAFF por MΦ. Es interesante que la IL-10
estimula fuertemente la expresión de BAFF por
MΦ y débil expresión por DCs. Hay 2 formas,
una transmembrana y otra soluble, pero los
efectos biológicos son debidos a la forma
soluble.
 BAFF
• Receptor: Se une a 3 receptores, BAFF-R, TACI
y BCMA. BAFF-R es expresado casi
exclusivamente por células B en los tejidos
linfoides secundarios. TACI es expresado por
células B y por algunos linfocitos Ta. BCMA es
expresado por células B y células plasmáticas.
Sólo la U de BAFF en el BAFF-R da la señal de
supervivencia para la célula B y la
transformación de células B transicionales T1 a
T2.
 TGFβ
• Función: hay 3 isoformas. Estas tres citocinas se unen a
los mismos receptores y actúan de una manera
virtualmente idéntica. Participan en la adhesión,
proliferación, diferenciación, transformación, quimiotaxis
e inmuno-regulación
• Estimula la angiogénesis y promueve la producción de
proteínas de matriz EC.
• TGFβ1 es la más asociada al sistema inmune, actuando
como un freno de la función linfocitaria y de la Sx de
citocinas. Inhibe la activación de los MΦ, la proliferación
de las céls Ta, homing las céls Ta a sitios endoteliales,
la Sx de Ig por céls B, la expresión de MHC-ll, el
crecimiento de los progenitores de MO, la diferenciación
de los CTLs y las actividades citotóxicas de CTLs, NKs.
 TGFβ1
• TGFβ1 también bloquea los efectos de las
citocinas pro-inflamatorias sobre N y céls
endoteliales, y disminuye la expresión de IL-1,
IL-2, IL-6, IFNγ y TNF por varios tipos celulares.
• TGFβ1 contrarresta los efectos estimulatorios de
la IL-2 sobre céls T y B, y de la IL-1 en timocitos.
Induce la Sx de IL-1Ra, lo cual puede contar en
algo para su actividad antiinflamatoria. Además
la Sx de NO por MΦ es controlado en parte por
TGFβ1. Induce cambio de isotipo a IgA en
algunas células B, y es un potente
quimioatrayente de céls B,monocitos y N.
 TGFβ1
• Producción: son Sx como pro-proteínas
por céls hematopoyéticas, céls Ta, Ba y
NKa, DCs maduras, MΦ, plaquetas y céls
estromales tímicas, pero también ciertas
células no hematopoyéticas, como de
riñón, SNC, y ojo.
 Angiogénesis, Activación, citocinas, NO
proteínas de matriz EC

Hematopoyesis NK
Diferenciación,
HSC citocinas,
citotoxicidad
CTL

TGFβ
B

Proliferación,
Ta diferenciación,
Sx Ig, MHC-II
homing HEVs,
IgA CTL, IL-2
Endotelio
N

Activación, citocinas
 Interferones

• Los IFNs fueron las primeras citocinas en descubrirse y

caracterizarse. Estas sorprendentes moléculas
pleiotrópicas fueron identificadas en 1957 por Isaacs y
Lindenmann que observaron que una célula con un
primer virus, prevenía la superinfección de esa célula
por un segundo virus. Este fenómeno de “interferencia”
es debido al hecho de que la infección de la célula con
el primer virus induce la producción de moléculas de IFN
que causan que la célula resista a la infección por el
segundo virus. Así fueron llamados interferones.
 Tipos de Interferon

• Interferón tipo I:
• Interferón-α (interferon de leucocitos) es
producido por leucocitos infectados por
virus,etc.
• Interferón-β(interferón de fibroblastos) es
producido por fibroblastos, células
epiteliales, etc., infectadas por virus.
• Interferon tipo II: IFNγ
 Interferones tipo I

• Interferón-α (una familia de cerca de 20 proteínas

relacionadas) e interferon-β son particularmente
potentes como agentes antivirales. No son expresados
por células normales, pero la infección viral de todo tipo
de células ocasiona la liberación de interferón (dichas
células eventualmente morirán a causa de la infección
viral). El interferón se une a células blanco para inducir
un estado antiviral. Tanto los virus DNA como RNA
inducen interferón, pero los virus RNA tienden a inducir
niveles más altos. Los virus dsRNA producidos durante
una infección viral pueden ser un estímulo inductor
importante.
• Otros estímulos que provocarán la
producción de interferones son: RNA
exógeno de doble-cadena, LPS y otros
componentes de ciertas bacterias.
 IFNs tipo I
• Los IFNs tipo I son producidos por MΦ, N y
otras células somáticas en respuesta a la
infección por virus o bacterias. Después de su
liberación, se U a sus receptores que son
expresados en la mayoría de los tipos celulares,
provocando la producción de 30 proteínas
diferentes en la célula blanco. Entre ellas, hay 2
enzimas críticas en la inhibición de la replicación
viral: proteín kinasa dependiente de RNA (PKR)
y 2'-5' oligoadenilato sintetasa (2-5A
sintetasa).
 IFNs tipo I
• Ambas enzimas pueden ser activadas por
dsRNA el cual puede estar presente en algunos
virus. La PKR activada puede fosforilar al eIF2
para inhibir la Sx de proteínas. La 2-5A sintetasa
produce oligoadenilato que puede U y activar
una endonucleasa celular para degradar el
mRNA. Estas actividades inhiben Sx de
proteínas virales, pero también la Sx proteica de
la célula huésped. Así es importante que
estas proteínas se produzcan y activen sólo
cuando son necesarias.
 Estado antiviral,
MHC-I
Cls
Proliferación

B
IFNα/β

Cambio de isotipo

NK

Citotoxicidad natural
 Interferón tipo II
• El IFNγ es producido por células TH1a y por
células NK, particularmente en respuesta a
IL-2 e IL-12. Su producción es suprimida
por IL-4, IL-10, y TGF-β. La U del IFNγ a
su receptor incrementa la expresión de
MHC-I sobre todas las células somáticas.
También aumenta la expresión de MHC-II
sobre APCs. El IFNγ puede también activar
a MΦ, N y células NK.
Activación, TNF, IL-1, IL-12,
IL-18, iNOS, ROIs, FcR
Cls

Estado antiviral,
MHC-I, MHC-II, TAP
Proliferación
B
IFNγ
Th0
IgE, IgG1
IgG2a,
IgG3 Th1 diferenciación
APC IL-4
NK

B7, MHC-II
Citotoxicidad natural
 Quimiocinas

• Las quimiocinas son una familia de

proteínas de bajo peso molecular (8-14
kDa) con un alto grado de homología, que
originalmente fueron identificadas por su
capacidad quimoatrayente y pro-
inflamatoria, actuando sobre distintas
poblaciones leucocitarias
• Estructuralmente, las quimiocinas son
proteínas muy relacionadas entre sí
 Quimiocinas

• Presentan 4 residuos de cisteína

altamente conservados y en función de la
disposición de dos de ellos, los más
cercanos al extremo amino terminal, se
puede establecer una primera clasificación
en cuatro familias.
 Quimiocinas

• Así, clásicamente se definen las quimiocinas CC

o β-quimiocinas, donde los dos residuos de
cisteína están adyacentes. Las quimiocinas
CXC o α-quimiocinas que presentan un residuo
aminoacídico entre las dos primeras cisteínas.
Las CX3C que poseen tres aminoácidos entre
las dos cisteínas iniciales y las que se incluyen
en la familia C que sólo presentan una cisteína
en el extremo N-terminal.
 Quimiocinas

• En la actualidad se prefiere una clasificación

más funcional, basada en el tipo de proceso en
el que participan, hecho que además está
relacionado con que su expresión sea
constitutiva o inducible. Al primer grupo,
pertenecen las quimiocinas que juegan un papel
relacionado con la propia organización
estructural del sistema inmune, es decir, con los
procesos de homeostasis; entre ellas están
SDF-1α, TECK o SLC, que son expresadas
constitutivamente en tejidos específicos.
 Quimiocinas

• En el segundo grupo se incluyen aquellas

quimiocinas relacionadas con procesos
inflamatorios, cuya liberación es inducida por
diferentes estímulos como por ejemplo citocinas,
opioides o las propias quimiocinas entre otros y
que están implicadas en la infiltración de
distintos tipos celulares como macrófagos,
linfocitos, neutrófilos, etc. que ocurre durante la
inflamación. En este grupo se incluyen por
ejemplo IL-8, IP-10, MIG, MCPs, MIPs o
RANTES
 Quimiocinas
• En la actualidad se ha adoptado una nueva
nomenclatura, que sirve tanto para nombrar los ligandos
como sus receptores, y que está basado en su
organización estructural CC, CXC, C o CX3C, seguido
por una «L» (de ligando) y un número que corresponde
a la posición que ocupa el gen que codifica a cada
proteína dentro del cromosoma(27) o por una «R» de
receptor seguido de un número, de manera que
encontramos once receptores para la familia de
quimiocinas CC (CCR1-11), siete en la familia CXC
(CXCR1-7) y un único receptor en las familias C (XCR1)
y CX3C (CX3CR1).