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Bioquimica Hormonas Esteroides PDF
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Biosíntesis y metabolismo de
hormonas esteroides y vitamina D
OBJETIVOS
Las hormonas esteroideas son derivados del colesterol y por lo tanto formadas por el
ciclopentanoperhidrofenantreno, compuesto por tres anillos de 6 carbonos (Ilamados A, B
y C) y uno de 5 carbonos (D). A este ciclo se le pueden agregar dos metilos en las
posiciones C10 (metilo C19) y C13 (metilo C18) o una cadena lateral en C17. (Figura 1).
Los grupos metilos C19 y C18 se proyectan sobre el plano de los anillos y se usan como
punto de referencia en la nomenclatura. Los sustituyentes que se orientan en el mismo
plano se denominan cis o beta y los que se orientan en el otro sentido se nombran como
trans o alpha. Las hormonas esteroideas se agrupan en 3 familias de acuerdo al número de
metilos y si llevan o no cadena lateral (Figura 1): A) C21 grupo pregnano: poseen metilos
C19,C18 y cadena lateral C21, comprenden los glucocorticoides, mineralocorticoides y
progesterona. B) C19 grupo androstano: poseen metilos C19 y C18, entre ellos figuran los
andrógenos. C) C18 grupo estrano: solo posee metilo C18, derivan de este grupo los
estrógenos, los cuales además poseen un anillo A aromático.
Las hormonas esteroideas tienen funciones muy diversas y son sintetizadas en diferentes
glándulas endócrinas como se muestra en el cuadro 1.
ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS PRINCIPALES HORMONAS ESTEROIDEAS
Catabolismo
El catabolismo es principalmente hepático. El objetivo es aumentar la solubilidad en agua
del esteroide a través de su conjugación entre otros con el ácido glucurónico. De esta
manera, el esteroide conjugado puede ser eliminado por orina.
BIOSÍNTESIS DE ESTEROIDES EN EL TESTÍCULO Y SU REGULACIÓN
HISTOLOGÍA Y FUNCIÓN
Los testículos (gr. orchis o didymis) son glándulas endócrinas productoras de
andrógenos y factores, que proporcionan el medio adecuado para el desarrollo de la
espermatogénesis.
En los mamíferos, los testículos se encuentran de a pares ubicados fuera del abdomen,
en el escroto, y rodeados por una cápsula de tejido conectivo, la túnica albugínea. Desde
la túnica albugínea se extiende un engrosamiento hacia el interior del órgano, el
mediastino testicular o cuerpo de Highmore, del cual emergen tabiques de tejido
conectivo que separan el tejido glandular en 200-300 lobulillos testiculares. Cada lobulillo
contiene varios túbulos seminíferos, representantes del compartimiento productor de
espermatozoides del testículo. Los túbulos seminíferos poseen un diámetro aproximado
de 200-250µm con longitudes que varían según la especie. La pared de los túbulos
seminíferos está compuesta por cuatro capas: 1) la membrana basal, 2) células mioides
responsables de los movimientos peristálticos del túbulo, 3) fibras de colágeno, y la zona
más externa está integrada por células endoteliales. Por dentro de la membrana basal,
los túbulos se encuentran revestidos por un epitelio estratificado que contiene dos tipos
de células: las denominadas células de sostén, nodrizas o de Sertoli, y las células
espermatogénicas que comprenden espermatogonias, espermatocitos primarios y
secundarios, espermátides y espermatozoides. Los túbulos seminíferos se continúan en
túbulos rectos que desembocan en la rete testis, un sistema de conductillos ubicado en el
mediastino. El intersticio, que rodea los túbulos seminíferos, contiene a las células
intersticiales o de Leydig, que presentan función endócrina y, por ende, producen
andrógenos como testosterona (Figura 5).
EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISO-TESTICULAR
Las hormonas LH y FSH son sintetizadas y secretadas por la adenohipófisis en
respuesta al estímulo hipotalámico generado por la hormona liberadora de
gonadotrofinas (GnRH o LHRH). GnRH es un decapéptido producido en las neuronas
peptidérgicas del área preóptica del hipotálamo, liberado en forma pulsátil al sistema
porta hipofisario desde las terminales nerviosas de la eminencia media. Así, esta
hormona llega a la hipófisis en donde interactúa con receptores de membrana presentes
en los gonadotropos.
Las gonadotrofinas hipofisarias actúan sobre los testículos promoviendo y estimulando la
actividad reproductiva. Mientras que FSH ejerce su acción sobre las células de Sertoli
regulando la espermatogénesis; LH actúa sobre las células de Leydig induciendo la
síntesis de andrógenos (Figura 6). Sin embargo, ambos procesos gonadales son
interactivos, requiriendo la integración y coordinación entre las distintas poblaciones
celulares del testículo.
Los andrógenos estimulan el crecimiento y desarrollo de los órganos reproductivos,
participan en la expresión de los caracteres sexuales secundarios, inducen y mantienen
el ciclo espermatogénico normal, y modulan el comportamiento sexual. Alternativamente,
tejidos periféricos tales como el hígado, riñón, piel, glándula adrenal y determinados tipos
celulares del sistema inmune, son influenciados por andrógenos. A su vez, el hipotálamo
y la hipófisis presentan receptores de andrógenos, que participan en la retro-modulación
ejercida por estos esteroides sobre el eje reproductivo.
HISTOLOGÍA Y FUNCIÓN
El ovario humano es una glándula endócrina cuyo peso y tamaño varía
durante el ciclo menstrual. Está formado por varias estructuras, que están ligadas a la
síntesis de distintas hormonas sexuales. Por ello, resulta conveniente efectuar un
breve repaso histológico. Durante la edad reproductiva, la composición estructural del
ovario y su actividad hormonal están en continuo cambio. Normalmente, el ovario está
cubierto por un epitelio germinal (ver Figura 9) del que nacen los folículos
primordiales. Estos están compuestos por una membrana basal, células granulosas y
un pequeño oocito. A partir de los folículos primordiales se forman los folículos
preantrales, debido a la proliferación de las células de la granulosa. Cuando el folículo
preantral alcanza a tener 6-7 capas de células granulosas, la teca interna aumenta de
tamaño y comienza la formación de la cavidad antral. En ausencia de estimulación
gonadotrófica apropiada, los folículos no pasan del estado antral temprano y se
vuelven atrésicos. Los folículos preantrales crecen a antrales, compuestos en su
pared por la teca externa, teca interna y granulosa, y ya contienen el fluido folicular.
Antes de la ovulación se llaman “foliculos de Graaf” midiendo 2-2.5 cm. Los folículos
son el sitio de mayor producción de estrógenos. Producida la ovulación, se forma
primero un cuerpo hemorrágico y luego el cuerpo lúteo, que se caracteriza por
producir progesterona. Si no se produce la fecundación y embarazo, el cuerpo
amarillo dura unos 14 días y se convierte en tejido fibroso, llamándoselo corpus
albicans. Este mecanismo se denomina luteólisis.
Biosíntesis de estrógenos:
Las hormonas esteroides ováricas se originan a partir del colesterol, el cual está
presente en la glándula como colesterol libre o esterificado con ácidos grasos. El
colesterol a su vez proviene de la captación por el ovario de las lipoproteínas
circulantes ricas en colesterol (LDL, HDL) o bien puede ser sintetizado in situ a partir
del acetato. El primer paso en la biosíntesis es común con las otras glándulas
endócrinas, descripto previamente. Está controlado por la hormona LH hipofisaria por
un paso mediado por la unión de la LH a su receptor, síntesis de AMP cíclico y
activación por el AMP cíclico de la proteína quinasa A. Esta última promueve la
fosforilación de una proteína que transporta el colesterol desde sus depósitos
intracelulares hacia la mitocondria, donde es convertido en pregnenolona por la
enzima dependiente del citocromo P450 llamada desmolasa o P450scc. La
pregnenolona formada en esta vía puede convertirse en progesterona o 17 α-
hidroxipregnenolona (Figura 3 y Figura 9). La conversión de pregnenolona a
progesterona ocurre por intermedio de 2 enzimas: la 3β-ol deshidrogenasa Δ4-Δ5
isomerasa (abreviada como 3β-HSD en la Figura). La pregnenolona puede, además,
convertirse en 17α-hidroxipregnenolona al actuar una 17α-hidroxilasa o P45017αOH
(enzima microsomal que requiere NADPH, como todas la hidroxilasas de los tejidos
esteroidogénicos). La progesterona no puede convertirse como tal en andrógenos (los
precursores de los estrógenos) sino que también debe 17 hidroxilarse a 17α-
hidroxiprogesterona por la P45017αOH, en forma similar a la pregnenolona. Ahora,
tenemos los dos productos: la 17α-hidroxiprogesterona y la 17α-hidroxipregenolona.
La 17 hidroxilación es un mecanismo que provoca el corte la cadena lateral, y que
convierte a los compuestos de 21 átomos de carbono en andrógenos de 19 carbonos.
Así, a partir de la 17α-hidroxiprogesterona se forma androstenediona, mientras que a
partir de la 17α-hidroxipregnenolona se origina la dehidroepiandrosterona (DHEA).
Ambos son andrógenos débiles, y se pueden convertir en testosterona, en forma
directa la androstenediona por acción de la 17β-hidroxiesteroide
deshidrogenasa/reductasa (17 beta-HSO en la Figura 9). La DHEA necesita
convertirse primero en androstenediona para formar testosterona. La síntesis de
andrógenos en el ovario ocurre en la teca, siendo la misma estimulada por la LH
hipofisaria.
La conversión de andrógenos a estrógenos es catalizada por la enzima
aromatasa. La estrona se sintetiza a partir de la androstenediona, y el estradiol a
partir de la testosterona. La aromatasa o P450arom, de las células granulosas está
estimulada por la FSH, y el estradiol así formado puede en parte ingresar al fluido
folicular, o en su mayoría pasar a sangre y ser secretado a la periferia por medio de la
vena ovárica. La teca también secreta andrógenos a la sangre, preferentemente la
androstenediona que es un andrógeno débil.
En 1929 ya existían evidencias sugiriendo que las suprarrenales producían factores con
importancia fundamental para mantener la vida. La corteza suprarrenal, por medio de sus
hormonas, regula el metabolismo intermedio y el balance hidroelectrolítico, mientras que la
médula, que se encuentra en el centro del órgano, es parte del sistema nervioso y sintetiza
catecolaminas. Morfológicamente, en la corteza suprarrenal se distinguen tres zonas. La
zona glomerulosa o externa, es la zona donde se sintetizan los mineralocorticoides, entre
los que se encuentra la aldosterona. La zona fascicular o media constituye la mayor parte
de la corteza; sus células se ordenan en columnas y en ella se sintetizan los
glucocorticoides siendo el principal en el hombre, el cortisol. Por último, la zona reticular
o interna donde las células se disponen irregularmente produciendo principalmente
esteroides sexuales.
La acción del ACTH sobre la corteza suprarrenal produce rápidos aumentos de la síntesis y
secreción de esteroides: los niveles plasmáticos de corticoides aumentan pocos minutos
luego del estrés o administración de ACTH. El ACTH aumenta el ARN, ADN y la síntesis
proteica y actuando crónicamente produce hipertrofia e hiperplasia suprarrenales. Para
estimular la síntesis de esteroides, el ACTH se une a receptores de membrana de alta
afinidad, activándose la adenilato ciclasa y la producción de AMP cíclico, el cual a su vez
activa a la PKA. La PKA activada por un lado estimula la enzima colesterol ester hidrolasa,
que hidroliza colesterol esterificado a libre, el cual es apto para ingresar a la mitocondria,
por un proceso dirigido por la proteína transportadora de colesterol. La PKA también activa
la síntesis “de novo” de la proteína StAR (steroidogenic acute regulatory protein). ACTH
también estimula la captación del colesterol de las lipoproteínas plasmáticas como fuente
esteroidogénica.
CONDICIONES PATOLÓGICAS
DEFICIENCIA DE CORTISOL
El paciente afectado por deficiencia de cortisol carece generalmente de vigor físico y
mental. Por lo común, experimenta anorexia y disminución de peso y a menudo
presenta náuseas, vómitos y dolor abdominal. No excreta agua libre con la rapidez
normal y puede presentar intoxicaciones hídricas con síntomas como confusión.
incoordinación y convulsiones en caso de hiponatremia severa. Presenta capacidad
limitada para acumular y movilizar hidratos carbono y grasas, puede presentar
hipogIucemias durante ayunos prolongados. Es vulnerable a tensiones físicas y
muchas veces no sobrevive a un traumatismo o infección. Se observa deficiencia de
cortisol en la insuficiencia adrenocortical y en la hiperplasia suprarrenal congénita
grave. La insuficiencia suprarrenal es consecuencia de la destrucción o disfunción
de la corteza (insuficiencia primara adrenocortical o enfermedad de Addison) o
secundaria a una deficiencia en la secreción de ACTH por la hipófisis. La insuficiencia
adrenocortical secundaria a un tratamiento con glucocorticoides es la causa más
frecuente.
1- HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGENITA
La variedad más común es consecuencia de un defecto congénito de la enzima 21-
hidroxilasa. En consecuencia está alterada la síntesis de cortisol, lo cual lleva a un
aumento de la secreción de ACTH. Por influencia del aumento de ACTH se produce
hiperplasia de la corteza suprarrenal, la que secreta exceso de precursores de cortisol
y productos secundarios, algunos de estos productos son androgénicos y por eso en
estos pacientes se presenta virilización en mujeres y desarrollo sexual precoz en
niños.. Dado que la aldosterona también es un 21-hidroxiesteroide, también está
alterada su secreción. En consecuencia los pacientes tienen una hiperplasia
suprarrenal congénita virilizante perdedora de sal. Las consecuencias clínicas se
ponen de manifiesto al nacimiento, sobre todo en las niñas debido al desarrollo
irregular de sus genitales. En los niños puede pasar desapercibida al nacimiento y se
manifiesta con el desarrollo sexual precoz.
Otra variedad de hiperplasia suprarrenal congénita es consecuencia de una deficiencia
de la enzima 17-hidroxilasa. La biosíntesis de cortisol, andrógenos y estrógenos
depende de esta enzima. En consecuencia se produce deficiencia de cortisol y falta de
desarrollo sexual. En respuesta a la deficiencia de cortisol se produce un aumento de
la secreción de ACTH que, en esta enfermedad, lleva a la hipersecreción del
mineralocorticoide 11-desoxicorticosterona, lo cual conduce a hipertensión. Ambos
tipos de hiperplasia suprarrenal congénita responden favorablemente al tratamiento
con cortisol, que reduce la secreción de ACTH, y en consecuencia limita la
hiperproducción de metabolitos tales como andrógenos o 11desoxicorticosterona. En
la figura 20 se observan las consecuencias de deficiencia de 21-hidroxilasa (A) Y
deficiencia de 17 α-hidroxilasa (B).
Figura 20: Deficiencia de 21 y 17-hidroxilasas
NEUROESTEROIDES
El sistema nervioso central y periférico se comporta como una glándula endócrina, ya
que posee la propiedad de sintetizar neuropéptidos y hormonas proteicas, tales como
ACTH, prolactina, insulina, glucagon, etc. Hace ya varios años, sin embargo, se
demostró que las células del sistema nervioso también poseían las enzimas
necesarias para sintetizar esteroides. Estos últimos fueron denominados por el Dr.
Baulieu (Hospital de Bicetre, Paris, Francia) como “neuroesteroides” .
Clásicamente, se sabía que las hormonas esteroides producidas por las glándulas
endocrinas tales como ovario, testículo, suprarrenal, y placenta, podían cruzar la
barrera hematoencefálica y actuar sobre las neuronas y células de la glia, las que
poseen receptores específicos para su reconocimiento. Estos esteroides, producidos
periféricamente y que actúan en el sistema nervioso, se denominan actualmente
“esteroides neuroactivos”, para distinguirlos de los neuroesteroides que se producen
en el sistema nervioso sin intervención periférica.
VITAMINA D
BIOSINTESIS DE VITAMINA D
Los animales requieren vitamina D para el metabolismo del calcio y del fósforo, necesarios
para el desarrollo normal de huesos y dientes. La vitamina D posee una interesante
historia, desde el tiempo que fue reconocida por McCollum como el componente del aceite
de hígado de bacalao que curaba el raquitismo. De Luca encontró 50 años mas tarde que
la forma activa de la vitamina requería el riñón para su formación. Los precursores de la
vitamina D están presentes en tejidos animales y vegetales; en los primeros el precursor
es el 7-dehidrocolesterol, mientras que en vegetales lo es el ergosterol.
Debido a varias particularidades, podríamos decir que más que una vitamina es una
hormona, ya que:
(1) No necesita ingerirse con la dieta por cuanto se puede sintetizar en el organismo a
partir del colesterol.
(2) Sus receptores pertenecen a la Superamilia de Receptores Nucleares, junto a los
receptores de glucocorticoides, mineralocorticoides, andrógenos, estrógenos, ácido
retinoico y hormonas tiroideas.
(3) Se sintetiza en tejidos (piel, hígado riñón), y luego de viajar por vía sanguínea alcanza
sus receptores intracelulares en los órganos blanco tales como intestino y hueso,
procesos habituales para las hormonas.
Síntesis de Vitamina D
En los animales se forma a partir del colesterol en la capa epidérmica de la piel, el cual
por vía enzimática se convierte en 7-deshidrocolesterol. Por medio de la radiación solar
ultravioleta, se rompe el anillo B del ciclopentanoperhidrofenantreno, formándose la
provitamina llamada colecalciferol o vitamina D3.
El colecalciferol llega a la sangre, y allí se une y es transportado por una proteína
plasmática conocida como DBP (vitamin D plasma binding protein) hacia el hígado, donde
continúa la biosíntesis de su metabolito activo. En el hígado existe una enzima
dependiente del citocromo P450 llamada 25-hidroxilasa, la que en presencia de NADPH
transforma al colecalciferol en 25-hidroxicolecalciferol (25OHD3). Este metabolito es 5
veces más potente que la vitamina D3 (Figura 22).
En cambio, normalmente el 25OHD3 se libera por el hígado, y transportado por la DBP
viaja al riñón, donde por la acción de una 1 hidroxilasa se forma el metabolito activo
llamado 1,25-dihidroxicolecalciferol (1,25OH2D3). Este compuesto, por poseer 3
hidroxilos, se llama también calcitriol, y es 10 veces más potente que la vitamina D3.
La síntesis de calcitriol se regula por los niveles de la hormona paratiroidea (PTH). La PTH
se libera por las glándulas paratiroideas en respuesta a la disminución sanguínea de
calcio y fósforo. De esta manera, la baja en la ingesta de calcio se refleja en una
disminución en la calcemia, la cual induce la liberación de PTH y el aumento subsiguiente
de la síntesis renal de calcitriol, ya que la PTH es un regulador positivo de la enzima 1
hidroxilasa renal. En el riñón existe también una 24-hidroxilasa que convierte al
colecalciferol en 24-25 dihidroxicolecalciferol o 1, 24, 25 trihidroxicolecalciferol
inactivándolo (Figura 22).