UNIVERSIDAD VERACRUZANA

FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS

QUÍMICA INDUSTRIAL

TESIS

“SÍNTESIS DE OXIMAS AROMÁTICAS

p-SUSTITUIDAS”

PRESENTA
CLAUDIA VERENICE ORANTES CASTAÑEDA

DIRECTOR
DRA. ESMERALDA SÁNCHEZ PAVÓN

ORIZABA, VER. JULIO, 2009

A mi madre

y Keila
Antes de comenzar con el presente trabajo quiero dedicar y agradecer de manera

muy especial a mi “madre” que siempre ha sido mi pilar, mi guía y mí ejemplo a

seguir, no tengo más palabras para agradecerte todo lo que me haz enseñado.

A mi padre por ser mi fortaleza, ese espíritu que me alienta a cada instante para

lograr todas y cada una de mis metas.

A todos mis amigos quiero dar las gracias por lo que he compartido con ellos y lo

que me han enseñado a lo largo de este camino; Javier (gracias por tus ironías y

sarcasmos que siempre nos divirtieron), Faby (siempre haz sido mi mejor amiga y

mi conciencia, dónde quedaremos próximamente, coincidir es una dicha); y al

resto de mis amigos que están a mi alrededor y me han soportado en esta ultima

etapa (Jair, Mary, Audry, Miguel) Gracias!!

Ray gracias por estar siempre conmigo, por tenderme la mano cuando mas lo

necesite a nunca dejarme sola y sobre todo gracias por enseñarme a que siempre

me puedo levantar después de haber caído.

Con admiración y respeto a la Dra. Esmeralda le agradezco infinitamente

haberme dado la oportunidad de pertenecer a su grupo de investigación, por su

ayuda y tiempo invertido en la formación de este proyecto.

De manera muy especial quiero agradecer al Q.I. Daniel Ramírez por su

dedicación, tiempo y confianza puesta en mí, por compartir sus conocimientos y

enseñarme que en la vida todo es química.

A la maestra Elizabeth Márquez que siempre estuvo presenté apoyando y

contribuyendo en la finalización de este proyecto.

 Índice

Índice de Figuras

Índice de Tablas
Glosario de abreviaturas

Glosario de estructuras

1.0 Introducción

1.1 Planteamiento del problema

1.2 Justificación

1.3 Objetivos

1.4 Hipótesis
2.0 Marco Teórico

2.1 Generalidades
2.2 Esteroisomería de oximas
2.3 Métodos de obtención de oximas

2.3.1 Síntesis simple de oximas

2.4 Reacciones de oximas

2.4.1 Ciclación de oximas

3.0 Metodología
3.1 Procedimiento general

3.2 Obtención de oximas con hidroxilamina

3.2.1 Obtención de 2-Bromo-1-Fenil-etanoxima

3.2.2 Obtención de 1(E/Z)-2-bromo-1-(4-metilbencil) etanoxima

3.2.3 Obtención de 1(Z/E)-2-bromo-1-(4-nitrolfenil)etanoxima

3.2.4 Obtención de 4-[1(Z/E)-2-bromo-etanoxima]-benzonitrilo

3.2.5 Obtención de 1(E/Z)-2-bromo-1-(4-metoxyfenil)etanoxima

 3.3 Obtención de oximas con metoxilamina

3.3.1 Obtención de 2-bromo-1-bencil-etanona-O-methyloxima

3.3.2 Obtención de 1(Z/E)-2-bromo-1-(4-nitrofenil)etanona O-

metiloxima

3.3.3 Obtención de 1(Z/E)-2-bromo-1-(4-metil-fenil)etanona O-

metiloxima

3.3.4 Obtención de 4-[1(Z/E)-2-bromo-N-metoxyetanoxima]-

benzonitrilo
3.3.5 Obtención de 1(E/Z)-2-bromo-1-(4-metoxyfenyl)etanona
O-metiloxima

4.0 Resultados y Discusión

5.0 Conclusiones

6.0 Bibliografía
 Índice de Figuras
Figuras pp
1 Reacción de 2-bromoacetofenonas con clorhídrato de hidroxilamina y 3
clorhidrato de O-metiloxima

2 Formación de heterobiciclos a partir de oximas 4

3 Formula general de una oxima 7

4 Reacción de una oxima en medio básico y ácido 7

5 Formula general de una base de Schiff 8

6 Isómeros de aldo y cetoximas 8

7 Formación de isómeros E y Z con hidroxilamina 8

8 Transposicion de las oximas 9

9 Reacciones en equilibrio de la forma sin y anti de las oximas 9

10 Mecanismo general de formación de oximas con hidroxilamina 10

11 Dependencia del pH de la velocidad de reacción entre acetona 11

e hidroxilamina

12 Reacción para la formación de oximas con una base 11

13 Formación de oximas por radiación de microondas 12

14 Obtención de oximas 13

15 Obtención de oximas con irradiación de ultrasonido 14

16 Obtención de oximas en líquidos iónicos 15

17 Reducción de oximas 16

i
18 Hidrólisis de oximas 16

19 Transposición de Beckmann 16

20 Formación de nitrilos a partir de oximas 17

21 Formación de oxazoles a partir de oximas 17

22 Formación de azarinas 18

23 Formación de oximas α-halogenadas 18

24 Formación de oxazinas 19

25 Análogo del oxiconazol 20

26 Síntesis esteroespecifica de derivados de imidazol. (corregir 21

numeración)

27 Obtención de la acetoxima 31

28 Condiciones de reacción para la obtención de α-halocetoxima 32

29 Síntesis de oximas en refujo 33

30 Obtención de la cetoxima a temperatura ambiente. 34

31 Síntesis de oximas en MeOH/agua 34

32 Isómeros de la oximas 35

ii
 Índice de Tablas
Tablas pp
1 Síntesis de aldoximas y cetoximas sin disolvente en microondas 12

2 Síntesis de oximas de los correspondientes carbonilos 13

3 Condesacion de aldehidos y cetonas con NH2OH:HCl bajo 14

irradiacion de ultrasonido

4 Preparación de oximas en sistema bifásico de líquidos 15

iónicos [bmim]PF6 / agua

5 Obtención de Oximas 19

6 Ensayos para la obtención de oximas con bases 32

7 Condiciones para la obtención de oximas 34

8 Oximas obtenidas con clorhidrato de hidroxilamina 35

9 Oximas obtenidas con clorhidrato de metoxilamina 36

iii
 Glosario de abreviaturas
Al2O3 Oxido de aluminio
AlCl3 Tricloruro de alumino
[bmim]BF4 1-butil-3-metil imidazoliom tetrafluoroborato
[bmim]PF6 1-butil-3-metil imidazoliom Hexafluorofosfato
C Carbono
CC Cromatografía en columna
CCF Cromatografía en capa fina
CDCl3 Cloroformo deuterado
CH3COOH Ácido acético
CN Ciano
Col. Colaboradores
DMF Dimetil formamida
Eq. Equivalente químico.
Et2O Dietil éter
EtOH Etanol
G Gramos
H Hidrógeno
H Horas
HBr Ácido Bromihídrico
HCl Ácido clorhídrico
Hv Radiación ultra violeta
in vitro Fuera del organismo o en un medio artificial
IN3 Ioduro de Azida
m Multiplete
Me Metilo
Me3SiN3 Azidotrimetilsilano
MeOH Metanol
MeOtBu terbutoxido de Metil

iv
mg Miligramos
MgSO4 Sulfato de magnesio
mmol Mili mol
MW Radiación de microondas
N Nitrógeno
Na2SO4 Sulfato de sodio
NaH Hidruro de sodio
NEt3 Trietilamina
NH2OCH3:HCl Clorhidrato de metoxiamina
NH2OH:HCl Clorhidrato de hidroxilamina
OH Oxihidrilo
P Fósforo
PCl5 Pentacloruro de fósforo
Pf Punto de fusión
ppm Partes por millón
S Singulete
SOCl2 Cloruro de tionilo
t.a. Temperatura ambiente
THF Tetrahidrofurano
u.s. Ultrasonido
UV Ultra Violeta

v
 Glosario de estructuras obtenidas
N OH N O CH3
Br Br

H H

(E/Z)-2-bromo-1-Fenil-etanoxime 1(E/Z)-2-bromo-1-bencil-etanona-O-
methiloxima
N OH N O CH3
Br Br

O 2N O 2N

1(E/Z)-2-bromo-1-(4-nitrobencill)etanoxima 1(Z/E)-2-bromo-1-(4-nitrofenil)etanona O-
metiloxima
N OH N O CH3
Br Br

H3C H3C

1(E/Z)-2-bromo-1-(4-metil-fenil)etanoxima 1(E/Z)-2-bromo-1-(4-methylphenyl)etanona O-
methyloxima
N OH N O CH3
Br Br

NC NC

4-[1(Z/E)-2-bromo-etanoxima]-benzonitrilo 4-[1(Z/E)-2-bromo-N-
metoxyetanoximal]benzonitrilo
N OH N O CH3
Br Br

MeO MeO

1(E/Z)-2-bromo-1-(4- 1(E/Z)-2-bromo-1-(4-
metoxyfenil)etanoxima metoxyfenyl)etanona O-metiloxima

vi
1. Introducción
 Introducción

Las oximas son intermediarios útiles en síntesis orgánica, altamente cristalinas y son
usadas no solo para la protección, caracterización y purificación de compuestos
carboxílicos, si no también pueden ser usadas como intermediarios para la preparación de
amidas, nitronas, oximas quirales α-sulfinil, nitrilos y aminas.1 También son empleadas
como precursores en rearreglos de Beckmann, para la síntesis de oxazoles, oxazinas, y
para otros heterociclos, también son sintones para reacciones de adición 1,3-dipolar y
forman los principales intermediarios en la síntesis de azirinas y derivados de piridina. 2

Convencionalmente las oximas son preparadas de compuestos carboxílicos con

clorhidrato de hidroxilamina. Las condiciones experimentales dependen sobre todo de la
naturaleza de las materias primas y la basicidad del medio de reacción; por lo general, las
reacciones proceden suavemente en pH cercanos a neutros, a través de un ataque
nucleofílicos del par electrónico del nitrógeno al carbono electrofílico del grupo
3
carboxílico. La condensación de una amina primaria con compuestos carboxílicos
(aldehídos y/o cetonas) fue reportada primeramente por Schiff en 1864 y desde entonces
un gran número de estas reacciones se han realizado.4

Debido a la versatilidad de estos compuestos en el presente trabajo se presenta una

metodología para la obtención de oximas aromáticas p-sustituidas, por medio de una
síntesis orgánica simple y directa, el interés de dichos compuestos radica en que son
excelentes sintones para posteriores reacciones con imidazoles; ya que los imidazoles
sustituidos y/o ciclados tienen un potencial uso como agentes antibacteririanos y como
agentes antimicóticos.

2
 Introducción

1.1 Planteamiento del Problema

Realizar una metodología a nivel laboratorio que permita sintetizar oximas benzo-
aromáticas a partir de 2-bromo acetofenonas- p-sustituidas con clorhidrato de
hidroxilamina y clorhidrato de metoxilamina (Figura 1).

N OH

NH2OH:HCl Br

O
R
2a-e
Br

N O CH3
R
1a-e Br

NH2OCH3:HCl

R
3a-e

Figura 1. Reacción de 2-bromoacetofenonas con clorhídrato de hidroxilamina y clorhidrato de O-

metiloxima

3
 Introducción

1.2 Justificación

En el presente trabajo se pretende establecer una metodología, para la preparación de

ceto-oximas por medio de una síntesis orgánica, mediante la condensación entre el
clorhidrato de hidroxilamina y una cetona. La obtención de una serie de estos
compuestos, permitirá en trabajos posteriores acceder a sistemas heterobiciclicos,
mediante la ruta sintética indicada en la figura 2, el interés de dichos compuestos radica
en su uso potencial como agentes a antibacterianos y antimicóticos (Figura 2).
Br
O
N OH NO2
Br HN
NH2 OH:HCl/H2 O
Br + N
1a-e H3C
R 2a-e
R

NH 2OCH 3:HCl/H 2O
∆ KOH

Br
N O CH3 Br
NO2 NO2
Br + HN N OH

N N
N
R H3C
3a-e H3C
R
∆ KOH 4a-e

O CH3 Br NO2
N O
NO2 N
N N
N
N

R H3C CH3
5a-e R
6a-e
Red. cat.

Br
NH2
NO2
N
N

R H3C
7a-e
O2N

N
NH
N
CH3

R
. 8a-e

Figura 2. Formación de heterobiciclos a partir de oximas

4
 Introducción

1.3 Objetivo general.

• Obtener mediante una síntesis química simple, benzo oximas para ser usadas
como sintones claves para la síntesis de diversos derivados.

Objetivos particulares

• Establecer una metodología para la obtención de benzo oximas, para ser usadas
como intermediarios en la preparación de derivados de nitro imidazol.
• Optimizar el procedimiento modificando parámetros: estioquiometría, temperatura
y tiempo.

1.4 Hipótesis

Es posible la obtención de ceto-oximas empleando el método clásico con hidroxilamina o

metoxilamina en solución alcoholica,

5
2. Marco Teórico
 Marco teórico

2.1. Generalidades

Una oxima recibe los nombres particulares de aldoxima o cetoximas, según deriven de
aldehidos o de cetonas, cuya fórmula general es RR'C=NOH, donde R es un residuo
orgánico y R' puede ser un grupo orgánico o hidrógeno (El término oxima data del siglo
XIX, posiblemente de la contracción de las palabras oxígeno e imina.5

OH
N

1
R R
Figura 3. Formula general de una oxima

Las oximas son generalmente sólidos cristalinos, que históricamente, antes de la

aparición de los métodos espectroscópicos, se usaron para separar y caracterizar
compuestos que tuvieran la función carbonilo, (aldehídos o cetonas).6

Las oximas son compuestos anfóteros. Son bases muy débiles que al reaccionar con
ácidos minerales fuertes forman sales que se hidrolizan fácilmente con agua. Las oximas
son también ácidos débiles que suelen disolverse en álcalis acuosos, precipitándolas de
nuevo con dióxido de carbono.7

R OH R R
+ NaOH - +
N HCl conc. N OH N O Na
H
H2O CO2, H2O

Figura 4. Reacción de una oxima en medio básico y ácido

Las oximas constituyen un subgrupo interesante de las bases de Schiff (azometina). Las
bases Schiff son moléculas que contienen un doble enlace carbono-nitrógeno donde el
átomo de nitrógeno está conectado a un grupo arilo o alquilo, pero no a un hidrógeno.
Tienen formula general de R1R2C=N R3, donde R3 es un grupo alquilo o arilo que hace
estable la imina de la base de Schiff.8

7
 Marco teórico

2
R

3
N R

1
R R

Figura 5. Formula general de una base de Schiff

2.2 Estereoisomería de oximas

En los compuestos con nitrógeno unido por dobles enlaces, como es el caso de las
oximas, estos forman un ángulo de tal manera, que la presencia de sustituyentes
diferentes sobre el átomo de carbono puede dar lugar a la existencia de isómeros cis y
trans, los cuales en este tipo de sistemas se distinguen también como forma sin y forma
anti (Figura 6).8, 9

R OH R Ph OH Ph
N N N N
H H OH H3C H3C OH
sin-aldoxima anti-aldoxima sin- anti-
Acetofenoxima

Figrura 6. Isómeros de aldo y cetoximas

El isómero sin es el que tiene el grupo mayor al mismo lado del doble enlace que el
hidroxilo; mientras que en el isómero anti el grupo mayor y el hidroxilo estan en lados
opuestos. En el sistema de nomenclatura E/Z se denomina Z al isómero cuyo hidroxilo
esta al mismo lado que el grupo de mayor prioridad del doble enlace; si el hidroxilo esta
en el mismo lado que el grupo de prioridad mas baja, la estructura se designa E. En la
mayoria de los casos el isomero Z es el sin y el E el anti.7

OH HO
O N N
H+
+ NH2OH

(Z) (E)

Figura 7. Formación de isómeros E y Z con hidroxilamina

8
 Marco teórico

La estabilidad de la configuracion de las oximas es bastante pequeña en general, ya que

la mayoria de las veces un calentamiento suave puede provocar una transposicion,
conociendose algunos casos en los que aun no se ha logrado hasta ahora la separacion
de las dos formas isoméricas.10

R OH HO R
Transposición
N N
R1 R1

Figura 8. Transposicion de las oximas

Sin embargo, esta tendencia a la transposicion no puede ser atribuida a una determinada
labilidad de la configuracion del nitrógeno, como quiza pudiera parecer por analogia con
las aminas, si no de forma peculiar al hidrogeno del grupo hidroxilo que no se encuentra
combinado con el nitrogeno, ya que ésta tendencia desaparece inmediatamente en
cuanto dicho atomo es sustituido, por ejemplo en los O-bencil derivados de oximas10.

En las aldoximas la forma anti es mas estable y se transforma en la forma sin por
irradiacion UV; por otro lado la forma sin se convierte en anti cuando se pasa HCl por
disolucion en éter.9

HO
OH
N N

H hv
H
HCl en éter

sin anti

Figura 9. Reacciones en equilibrio de la forma sin y anti de las oximas

2.3 Métodos de formación de oximas.

Convencionalmente las oximas se preparan a partir de compuestos carboxílicos con

clorhidrato de hidroxilamina en reflujo de una solución alcohólica en presencia de una
base.15

9
 Marco teórico

El ataque nucleofílico a la cetona o aldehído por el par de electrones sin compartir del N
de la hidroxilamina origina un intermediario tetraédrico polar. Luego un protón del
nitrógeno emigra al oxigeno, con lo que se produce el amino-alcohol (carbonilamina) que
resulta neutro, el catalizador ácido protona al oxigeno hidroxilico El par de electrones sin
compartir del N expulsa agua, con lo cual se produce un ión imino. La perdida de H+ del N
da el producto neutro, generando la oxima.12

+
O -
OH
+
HOH
O H3O
C C C
H3C CH3 +
NH2OH NH OH NH OH
Carbinolamina

H2N OH

HO H HO H
N OH + +
N N
HO H
+
-H 3O

Oxima Ion iminio

Figura 10. Mecanismo general de formación de oximas con hidroxilamina

La formación de la oxima es lenta y ocurre con un pH alto o pH bajo, pero alcanza su

velocidad máxima con un pH débilmente acido alrededor de 4-5. Por ejemplo, el perfil de
pH en relación con la velocidad obtenida para una reacción entre la cetona y la
hidroxilamina, muestra que la velocidad máxima de reacción se obtiene a un pH de 4.5
(Figura 11).12

10
 Marco teórico

(CH3)2C=O + NH2OH
CH3)2C=NOH + H2O

Figura 11. Dependencia del pH de la velocidad de reacción entre acetona e hidroxilamina

Podemos explicar la dependencia que se observa en la formación de la oxima del pH

atendiendo cada etapa del mecanismo. Como se observa en la figura anterior se necesita
un catalizador acido para protonar la carbinolamina intermedia, razón por la que el
-
oxigeno se convierte en un grupo OH- saliente más adecuado.12

2.3.1 Síntesis simples de oximas.

Generalmente las oximas se preparan a partir de compuestos carboxílicos con clorhidrato

de hidroxilamina en reflujo en una solución alcohólica en presencia de una base como
acetato, hidróxido del sodio o piridina. Esta técnica normalmente da rendimientos entre
50-60% con ambos isómeros en cantidades equivalentes. (Figura 12).11, 13, 14
OH
O N
NH2OH:HCl
1 1
R R NaOH R R
1a-1o 2a-1o
1 1 1
R,R = cicloalquil; R,R = alquil; R= H; R = alquil o aril

Figura 12. Reacción para la formación de oximas con una base

R. Kamakshi y col.2 reportan la síntesis de oximas mediante la asistencia en microondas

en un medio de reacción seco (sin disolvente) usando como base carbonato de potasio
con un tiempo de reacción de 1-2 minutos en rendimientos entre 80-90% y observaron por
RMN 1H una mayor proporción del isómero cis.15 En la figura 13 y en la tabla 1 se
observan las oximas obtenidas por esta metodología.

11
 Marco teórico

O O
K2CO3/NH2OH:HCl

1 MW 1-2min 1
R R R R
Figura 13. Formación de oximas por radiación de microondas

Tabla 1 Síntesis de aldoximas y cetoximas sin disolvente en microondas

Aldehído T/ min Oxima Rend. (%) Cis%A ( δH ppm)

O NOH
1.5 90 90(8.2)
Ph H Ph H

O H HON H

1.5 90 93(8.1)

OMe OMe

O NOH

H 1.5 H 92 70(8.0)
Ph Ph

O NOH

1 90 -

O NOH

1 75 -

A: valores de RMN 1H para el isómero cis es mayor que para el isómero trans

Damljanovic y col.16 reportan un método de síntesis de oxima en donde no fue necesario

el empleo de calentamiento ni de irradiación en microondas. La metodología que
emplearon estos investigadores es a partir de la trituración en un mortero, del compuesto
carboxílico y el clorhidrato de hidroxilamina usando como base NaOH, mediante este
procedimiento, ellos obtuvieron oximas en una alta pureza y fueron aisladas en excelentes
rendimientos (85-100%) (Figura 14 y tabla 2).

12
 Marco teórico

OH
O N
NH2OH:HCl
1 1
R R NaOH R R

R,R1= cicloalquil; R,R1= alquil; R= H; R1= alquil o aril

Figura 14. Obtención de oximas

Tabla 2. Síntesis de oximas de los correspondientes carbonilos

R R1 T/min Silica gel Rendimiento %

CH2 CH2
30 No 95-100

CH2
-CH3 CH2 30 No 85-91

CH3
-CH3 40 No 75-80
CH2 CH2

CH2
-H 40 No 95-97
H3C

-H -C6H5 120 No 87-93

-H C6H4OH-4 60 No 87-91

-CH3 C6H4OH-4 60 Si 93-98

-C6H5 -C6H5 60 Si 92-98

Tai Li y col.1 llevaron a cabo la síntesis de oximas mediante la condensación de

compuestos carboxílicos y clorhidrato de hidroxilamina en EtOH en presencia o no de
Na2SO4 bajo irradiación de ultrasonido (Figura 15). Ellos reportan rendimientos entres 50-
99% después de su purificación por recristalización o por CC

13
 Marco teórico

1 1
R R
AoB

2
O + NH2OH:HCl
u.s. 25-35 oC 2
NOH
R R
A: Na2SO4 ; B: sin Na2SO4

Figura 15. Obtención de oximas con irradiación de ultrasonido

El aldehído o cetona apropiada se disolvió en etanol. Una solución acuosa de clorhidrato

de hidroxilamina, sulfato de sodio anhidro se añadió. La mezcla de reacción fue de
irradiada en el baño de agua ultrasónico a 25-35 ° C durante un período, como se indica
en la Tabla 2. La mezcla fue filtrada. Y el disolvente se evapora a presión reducida. La
combinación de capas orgánicas se seca sobre MgSO4 anhidro, se filtra y evapora a
sequedad a presión reducida. Cuanto más se logra la purificación por recristalización o
por cromatografía en columna de sílice.

Tabla 3 Condesacion de aldehídos y cetonas con NH2OH:HCl bajo

irradiacion de ultrasonido
Sistema
Sustrato T /min de Rendimientos E/Z
reaccion
15 A 89.7
3-O2NC6H4CHO 98/2
90 B 94.6
15 A 92.8
4-O2NC6H4CHO 87/13
110 B 90.4
5 A 93.8
3-ClC6H4CHO 97/3
10 B 96.3
10 A 93.2
4-ClC6H4CHO 94/6
30 B 95.1
5 A 88.4
C6H4CHO 89/11
10 B 84.3
180 A 86.7
4-CH3OC6H4CHO 87/13
180 B 81.4
A: usando Na2SO4; B: sin uso de Na2SO4

14
 Marco teórico

Luo y col.17 reportan el empleo de líquidos iónicos como un remplazo para los
disolventes orgánicos clásicos para la obtención de oximas. Ellos reportan que la
reacción se lleva a cabo en un sistema líquidos iónicos/agua bifásica para
producir las oximas correspondientes.

1 1
R R
[bmim]PF6 / H2O

2
O + NH2OH:HCl
NaHCO3 / t.a. 2
NOH
R R

Figura 16. Obtención de oximas en líquidos iónicos

En la tabla 4 se muestran las oximas obtenidas a partir de compuestos de carboxílicos

mediante esta metodología.

Tabla 4. Preparación de oximas en sistema bifásico de líquidos iónicos [bmim]PF6 / agua

Sustrato Producto E/Z Rend. %
3-OH-4-MeO-C6H3CHO 3-OH-4-MeO-C6H3C=NOH 0:100 90
4-OH-C6H4CHO 4-OH-C6H4C=NOH 20:80 94
4-MeO-C6H4CHO 4-MeO-C6H4C=NOH 14:86 90
C6H5CHO C6H5CN=OH 22:78 88
3-NO2 -C6H3CHO 3-NO2 -C6H3C=NOH 24:76 89
O NOH

88

2.4 Reacciones de las oximas

La oximas son intermediarios de gran interés en síntesis orgánica una de las reacciones
es la reducción de una oxima a amina primaria la cual suele ser una reacción muy útil que
puede llevarse a cabo mediante diferentes condiciones reductora, como la reducción
catalítica mediante hidrogeno y Níquel Raney, o la reducción química empelando zinc y

15
 Marco teórico

acido acético o hidruro de litio y aluminio. En la figura 17 se puede observar el empleo de

una oxima como paso intermedio en la conversión de una cetona en una amina, mediante
la reducción de la oxima con Zn/CH3COOH.7

O NOH NH2

NH2OH Zn

CH3COOH

Figura 17. Reducción de oximas

Las oximas se hidrolizan a compuestos carboxílicos y sales de hidroxilamina cuando se

calienta con ácidos minerales en disolución acuosa. La hidrólisis resulta difícil en algunos
casos debido a la reversibilidad de la formación de oximas: la adición de formaldehido
facilita enormemente la hidrólisis porque se combina con la hidroxilamina liberada para
7
dar una oxima dotada de especial estabilidad.

O O O

n-BuONO HCl conc

HCl
NOH
CH2O (frio)
O + CH2=NOH
(o OR-)

Figura 18. Hidrólisis de oximas

Las oximas de las cetonas (cetoximas) experimentan una transposición total a amidas
cuando se las calienta con ciertos reactivos inorgánicos y se les trata, a continuación, con
agua. Esta reacción se conoce como transposición de Beckmann son el ácido sulfúrico, el
ácido polifosforico, PCl5 o SOCl2. Un ejemplo sencillo pero importante de esta reacción lo
constituye la transposición de la oxima de la ciclohexanona a caprolactama, producto
intermedio en la fabricación de una fibra sintética, el nylon 6.7, 9

O
NOH

NH
H2SO4 80%

calor

Figura 19. Transposición de Beckmann

16
 Marco teórico

La aldoximas anti se convierten en nitrilos por deshidratación con anhídrido acetico.9

O CH3

N O N
O
NOH
H3C C CH2
H NaOH
H + O + H3C + H2O
H3C + CH3COOH ONa
O

Figura 20. Formación de nitrilos a partir de oximas

2.4.1 Ciclaciones de oximas

La formación de ciclos con O y N se pueden dar ya que las oximas poseen un grupo
reactivo en α y β y pueden formar oxazoles que tienen enlaces de O y N.9

NaOH

-HCl
Cl O
N
HON CH3

H3C CH3 H3C CH3 N

O
O O O N
HO H3C

Figura 21. Formación de oxazoles a partir de oximas

Hassner y col.18 describen la formación de 1-azarinas por α-bromocetoximas a través de

oxafosfolinas.

Las α-bromocetoximas experimentan un reordenamiento de Beckmann cuando son

tratados con la trifenilfosfina en vez de la sustitución del halógeno. Sin embargo, los
productos de fosfonio se pueden obtener por la adición de base o empleando α-cloro
cetoximas. Estos autores describen que la protección de las oximas en forma de cetales
permite sustituciones SN2 completas por la trifenilfosfina para producir un intermediario
que se puedan desproteger bajo condiciones muy suaves para generar las sales de

17
 Marco teórico

fosfonio (figura 22). Estas sales de fosfonio se convierten fácilmente a los oxafosfolinas,
que alternadamente se pueden pirolizar a 1-azirinas.

OMe
O OMe
O
NOH MeO OMe N
N +
Ph 3P H 3O
Br +
R H R
R -
Br
Br +
P Ph 3

NOH O N
+ - N PPh 3
P Ph 3 Br Et 3 N ∆
R R
R

Figura 22. Formación de azarinas

Esta síntesis azirina por vía de azida establecida por Hassner y Fowler20, el sistema de
bajo peso molecular, evita la necesidad de manejar las azidas de vinilo potencialmente
explosiva.

Homann y col.21 reporta la formación de oximas alfa halogenadas22 de las correspondiente

cetonas con clorhidrato de hidroxilamina en rendimientos del 70 al 98% (Figura 23, tabla
5)

R1 Met. A ó B R1
Hal Hal

O N
HO

Método A: NH2 OH:HCl, MeOH, H2 O, r.t.

Método B: NH2 OH:HCl, CHCl3, H2O, reflujo.

Figura 23. Formación de oximas α-halogenadas

18
 Marco teórico

Tabla 5. Obtención de Oximas

R1 Hal. Rend.
Ph Cl a 81%

Cl b 72%
Cl Cl

Br d 73%
CF 3

CO2Et Br e 96%

COOMe
Br f 98%

CF3 Br g 67%

Las oximas descritas en la tabla 5 se obtienen como mezcla de isómero E/Z, estas mezcla
se emplea para formación in situ de α-nitro alquenos que al reaccionar con 1-bromo-2-
etoxieteno en presencia de una base a temperatura ambiente, mediante una reacción
Hetero Diels-Alder conducen a la formación de 6-etoxi-6H-1,2-oxazinas con diferentes
sustituyentes en R1(Figura 28).

1
Br R Br R1
MeOtBu
+ N t.a. 6d N
EtO
EtO O O

DBU, MeOtBu
Na2CO3 -HHal
r.t; 6h

1
R R1
Hal
N N
HO EtO
O
Figura 24. Formación de oxazinas

19
 Marco teórico

Fioravanti y col.23 sintetizaron derivados 15 y 16 mediante una síntesis esteroespecífica E

y Z de éteres de1-aril-2-(1H-imidazol-1-il)-O-(aril)-etanoxima) los cuales presentan una
actividad in vitro contra micobacterias, y tienen estructuras análogas al oxiconazol 9,
(figura 25)

1
1 R R
R R Cl

N
N O
O
2
R N Cl
N 9 A
16a-p (E) y 15a-p (Z)
N
N
OXICONAZOL
1
R= H, Cl, F R =H, Cl
2
R = CN, bifenil-metil, naftil-metil, bencil

Figura 25. Análogo del oxiconazol

Estos compuestos presenta en su estructura una cadena de 1-aril-2-(1H-imidazol-il)

etanoica, la cual según reportes en la literatura es la responsable de la actividad
antimicótica.24 Además, con la síntesis de estos compuestos verificaríamos si la presencia
simultánea de un átomo del nitrógeno y de un átomo de oxígeno (oxima), y si la isomería
de E y Z influye en la actividad antibacteriana en esta clase de compuestos.

Los isómeros E de 16a-p25 fueron obtenidos usando el bromuro de fenacilo 10 como la

materia prima que reaccionó con clorhidratos de hidroxilamina para dar los derivados
correspondientes 12a-d. Estos compuestos se hicieron reaccionar con el imidazol para
dar los compuestos 14a-d. La alqulación sucesiva de estos compuestos con el bromuro
adecuado proporcionó nuevos derivados 16a-p. (Figura 26).

Por otro lado la síntesis de los isómeros de Z 15a-p fueron obtenidos a partir de 1-aryl-2-
(1-H-imidazol-1-il)-1-etanonas 11a-d, preparado de acuerdo literatura.26 Los compuestos
11a-d reaccionan con clorhidrato de hidroxilamina para dar a las oximas correspondientes

20
 Marco teórico

13a-d, que fueron sometidas a la O-alquliación con el bromuro conveniente para

suministrar los nuevos derivados 15a-p. (Figura 26)

H 1
1 N R R
R R
N

Br N
N
10 O 11a-d O

NH2 OH:HCl
NH2 OH:HCl

1
1 R R
R R

N
Br N
N
N OH
OH
12a-d 13a-d
(Z)-Oxima (Z)-Oxima

H
N NaH R2 CH2 Br
Acetona
N

1
Isomerizacion (Z) - (E) R R
1
R R
N
N
N N
N O 2
N R
HO
(E)-oxima
14a-d
(Z)-imidazolil-oxima eter
NaH 15a-p
R2 CH2 Br
Acetona

1
R R

N
N
2 N
R O

(E)-imidazolil-oxima eter
16a-p

21
3.0 Metodología

7
 Metodologia

Los reactivos y disolventes utilizados se adquirieron en sigma-aldrich y se utilizaron sin

purificar. El seguimiento de las reacciones se realizó por CCF con cromatofolios de silica
gel Merk 60F254 de 0.2 mm de espesor; empleando como revelador una lámpara de UV
(254-365 nm). Los espectros de RMN 1H fueron determinados en un espectrómetro Varian
Mercury 300 (300 MHz), usando como disolvente cloroformo deuterado. Los valores de
los desplazamientos químicos se expresan en unidades δ (ppm).
Todas las reacciones llevadas acabo se hicieron en ausencia de la luz y se secaron con
paso de N2

3.1 Procedimiento general

A una disolución de α-halo cetona 1ae (1 equivalente) en 5 ml de metanol por mmol de

cetona, se le adiciona una solución de clorhidrato de hidroxilamina ó metoxilamina (3
equivalentes) en 1 ml de agua por mmol de cetona. La mezcla de reacción se dejó en
agitación a 20°C, el seguimiento de la reacción se monitoreó por CCF y esta se da por
finalizada cuando ya no se observa MP. Las reacciones que se realizaron con el
clorhidrato de hidroxilamina se mantienen en agitación durante 24 h; mientras que las
reacciones que se llevan a cabo con clorhidrato de metoxiamina su tiempo de reacción
depende de cada sustrato. Terminado el tiempo de reacción la mezcla se extrae con
cloroformo (3x1 ml/mmol de cetona), la fase orgánica se seca con Na2SO4 anhidro, se
filtra y el disolvente se elimina por destilación en el rotavapor a presión reducida. El
residuo obtenido se purifica por lavado con acetona fría.

23
 Metodologia

3.2 Obtención de oximas con hidroxilamina

3.2.1 1(E/Z) 2-Bromo-1-Fenil-etanoxima (2a)

N OH
Br

H
2a

Siguiendo el procedimiento general se pesan 0.1g (0.502mmol) de 2-Br-acetofenona, se

disuelve con 2.5 mL de metanol con agitación suave. Se adicionó 0.106g (1.53mmol) de
hidroxilamina en 0.5mL de agua. La mezcla de reacción se mantuvo a 20° durante 24 h.
Después de extraer la reacción se obtienen 88.4mg (82% rendimiento) del producto 2a
como un sólido beige o cristales.
RMN 1H (CDCl3, 300MHz): δ (ppm) 7.68, 7.63 (m, 2H, Ha), 7.29, 7.32 (m, 3H, Hb, Hc), 4.61
(s, 2H, -CH2).

3.2.2 1(Z/E)-2-bromo-1-(4-metilfenil)etanoxima (2b)

N OH
Br

H3C
2b

Siguiendo el procedimiento general se pesan 0.0505g (0.237mmol) de 2-Br-4’-metil-

acetofenona, se disuelve con 1.2mL de metanol con agitación suave. Se adiciono 0.0497g
(0.715mmol) de hidroxilamina en 0.2mL de agua. La mezcla de reacción se mantuvo a
20°C durante 18h. Después de elaborar la reacción se obtienen 42.4mg (78.6%
rendimiento) del producto 2c como un sólido blanco cristalino.

24
 Metodologia

1
H RMN (CDCl3, 300MHz): δ/PPM = 7.62, 7.54 (m, 2H, Hb), 7.2, 7.28 (m, 2H, Ha), 4.61 (s,
1H, CH2), 4.42 (s, 1H, CH2), 2.38 (s, 3H, CH3).
3.2.3 1(E/Z)-2-bromo-1-(4-nitrobencill) etanoxima (2c)

N OH
Br

O 2N
2c

A partir de 0.0497g (0.203mmol) de 2-Bromo-4’-nitro-acetofenona 1b, se disuelve en 1mL

de metanol con agitación suave y siguiendo el procedimiento general. Se adicionó
0.0507g (0.73mmol) de hidroxilamina en 0.2 mL de agua. La mezcla de reacción se
mantuvo a 20°C durante 24h. Después de la extracción de la mezcla de reacción se
obtienen 44.5mg (84% rendimiento) del producto 2b como un sólido opaco de color
grisáceo.
RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 8.42 (s, 1H, OH), 8.31, 8.25 (m, 2H, Hb), 7.86, 7.92
(m, 2H, Ha), 4.64 (s, 2H, -CH2).

3.2.4 4-[1(Z/E)-2-bromo-etanoxima]-benzonitrilo (2d)

N OH
Br

NC
2d

Siguiendo el procedimiento general se pesan 0.0536g (0.239mmol) de 2-Br-4’-ciano-

acetofenona, se disuelve con 1.2mL de metanol con agitación suave. Se adiciono 0.0485g
(0.698mmol) de hidroxilamina en 0.2mL de agua. La mezcla de reacción se mantuvo a
20°C durante 24h. Después de elaborar la reacción se obtienen 45.8mg (81.3%
rendimiento) del producto 2d como un sólido amarillento opaco.

25
 Metodologia

RMN 1H (CDCl3, 300MHz): δ/PPM = 8.642 (s, 1H, OH), 7.84, 7.79 (m, 2H, Hb), 7.67, 7.3
(m, 2H, Ha), 4.62 (s, 2H, CH2).

3.2.5 1(E/Z)-2-bromo-1-(4-metoxyfenil)etanoxima (2e)

N OH
Br

MeO
2e

Siguiendo el procedimiento general se pesan 0.0502g (0.219mmol) de 2-Br-4’-metoxi-

acetofenona, se disuelve con 1.1mL de metanol con agitación suave. Se adiciono 0.0469g
(0.675mmol) de hidroxilamina en 0.2mL de agua. La mezcla de reacción se mantuvo a
20°C durante 24h. Después de elaborar la reacción se obtienen 44.5mg (83.7%
rendimiento) del producto 2e como un sólido amarilloso.
RMN 1H (CDCl3, 300MHz): δ/PPM = 7.96, 7.89 (m, 2H, Ha), 6.98, 6.91 (m, 2H, Hb), 4.64
(s, 2H, CH2), 3.89 (s, 3H,OCH3).

3.3Obtención de oximas con hidroxilamina

3.3.1 (E/Z) 2-bromo-1-bencil-etanona-O-methyloxima (3a)

N O CH3
Br

H
3a

26
 Metodologia

Siguiendo el procedimiento general se pesan 0.0525g (0.264mmol) de 2-Br-acetofenona,

se disuelve en 1.3mL de metanol con agitación suave. Se adicionó 0.0643g (0.77mmol)
de hidroxilamina en 0.3mL de agua. La mezcla de reacción se mantuvo a 20°C durante 18
h. Después de elaborar la reacción se obtienen 88.4mg (82% rendimiento) del producto
3a como un semisólido beige.
RMN 1H (CDCl3, 300MHz): δ/PPM = 7.729, 7.685 (m, 2H, Ha), 7.428, 7.381 (m, 2H, Hb,Hc),
4.36 (s, 2H, CH2), 4.1 (s, 3H,OCH3), 4.0(s, 3H,OCH3).

3.3.2 1(Z/E)-2-bromo-1-(4-metil-fenil)etanona O-metiloxima (3b)

N O CH3
Br

H3C
3b

A una solución de 0.058g (0.272mmol) de 2-Bromo-4’-metil-acetofenona 1c en 1.5mL de

metanol, siguiendo el procedimiento general se le adicionó una solución acuosa de 0.671
g (804 mmol) de hidroxilamina en 0.3mL de agua. La mezcla de reacción se mantuvo a
20°C durante 20h. Después de elaborar la reacción se obtienen 41.8mg (72%
rendimiento) del producto 3c como un liquido oleoso amarillo.

3.3.3 1(Z/E)-2-bromo-1-(4-nitrofenil)etanona O-metiloxima (3c)

N O CH3
Br

O 2N
3c

Siguiendo el procedimiento general se pesan 0.0515g (0.211mmol) de 2-Br-4’-nitro-

acetofenona 1b, se disuelve con 1mL de metanol con agitación suave. Se adiciono

27
 Metodologia

0.0537g (0.643mmol) de hidroxilamina en 0.2mL de agua. La mezcla de reacción se

mantuvo a 20°C durante 10h. Después de elaborar la reacción se obtienen 44mg (76.5%
rendimiento) del producto 3b como un sólido cremoso de color amarillento.
RMN 1H (CDCl3, 300MHz): δ/PPM = 8.279, 8.223 (m, 2H, Hb), 7.864, 7.921 (m, 2H, Ha),
4.562 (s, 1H, CH2), 4.379 (s, 1H, CH2), 4.128 (s, 3H,OCH3), 4.148 (s, 3H,OCH3).

3.3.4 4-[1(Z/E)-2-bromo-N-metoxyetanoximal]benzonitrilo (3d)

N O CH3
Br

NC
3d

Siguiendo el procedimiento general se pesan 0.0511g (0.228mmol) de 2-Br-4’-ciano-

acetofenona, se disuelve con 1.1mL de metanol con agitación suave. Se adiciono 0.0571g
(0.684mmol) de hidroxilamina en 0.2mL de agua. La mezcla de reacción se mantuvo a
20°C durante 12h. Después de elaborar la reacción se obtienen 43.2mg (74.8%
rendimiento) del producto 3d como un sólido beige opaco.
RMN 1H (CDCl3, 300MHz): δ/PPM = 7.86, 7.806 (m, 2H, Hb), 7.718, 7.662 (m, 2H, Ha),
4.35 (s, 1H, CH2), 4.54 (s, 1H, CH2), 4.12 (s, 3H,OCH3), 4.14 (s, 3H,OCH3).

3.3.5 1(E/Z)-2-bromo-1-(4-metoxifenil)etanona O-metiloxima (3e)

N O CH3
Br

MeO
3e

Siguiendo el procedimiento general se pesan 0.0540g (0.235mmol) de 2-Br-4’-metoxi-

acetofenona, se disuelve con 1.2mL de metanol con agitación suave. Se adiciono 0.0558g
(0.668mmol) de hidroxilamina en 0.2mL de agua. La mezcla de reacción se mantuvo a

28
 Metodologia

20°C durante 24h. Después de elaborar la reacción se obtienen 52.6mg (86%

rendimiento) del producto 3e como un sólido blanco.
RMN 1H (CDCl3, 300MHz): δ/PPM = 7.618, 7.681 (m, 2H, Ha), 6.961, 6.886 (m, 2H, Hb),
4.329 (s, 2H, CH2), 4.061 (s, 3H, OCH3), 4.049 (s, 3H,OCH3), 3.828 (s, 3H,OCH3
aromático).

29
4.0 Resultados y
Discusión
 Resultados y discusión

El presente trabajo se enmarca en un proyecto para la síntesis de heterobiciclos con

posible actividad biológica, tal como se plantea en la justificación (Figura 2, pp. 4). En
este trabajo recepcional nos planteamos establecer una metodología para la obtención de
α-bromocetooximas con diferentes sustituyentes en el anillo aromático en posición 4

La síntesis de α-bromocetooxima 2a en primera instancia se llevó a cabo siguiendo

procedimientos descritos en la literatura, para la obtención de oximas, es decir, a partir del
compuesto carbonílico, clorhidrato de hidroxilamina, EtOH como disolvente y empleando
diferentes bases tales como, Et3N, K2CO3, piridina (Figura 27).

OH
O N
NH2OH:HCl

Ph B Ph
Br Br
B= Et3N, K2CO3, piridina
1a 2a
Figura 27. Obtención de la acetoxima

Los reacciones realizadas en estas condiciones fueron monitoreadas por CCF, sin
embargo a pesar de haber empleado diferentes bases y modificado los tiempos de
reacción los resultados no fueron satisfactorios; ya que en algunos casos se recupera la
MP y en otros se producía mezcla de productos sin el consumo total de la MP. Los
resultados y las condiciones de estos ensayos se pueden observar en la tabla 6.

31
 Resultados y discusión

Tabla 6. Ensayos para la obtención de oximas con bases

Eq Temp Tiempo
Ensayo . Base Observaciones
NH2OH HCl °C h
A 1 Et3N Reflujo 12 MP sin reaccionar
B 1.2 Et3N Reflujo 12 MP sin reaccionar
La mayor parte de la
materia prima no
C 1.5 Piridina Reflujo 10
reacciona y se obtiene un
minimo de producto
D 2 Piridina Reflujo 10 MP > producto deseado
E 1.5 K2CO3 t. a. 24 MP sin reaccionar
F 2 K2CO3 t. a. 24 MP sin reaccionar

En vista de estos resultados se decidió emplear las condiciones descritas por Damljonovic
y col.16 las cuales consisten en la obtención de oximas mediante la trituración en un
mortero de los reactivos sin el empleo de disolvente, calor, ni utilización de MW o
ultrasonido. Por lo que en estas condiciones se llevó acabo la reacción a partir de la 2-
bromoacetofenona, clorhidrato de hidroxilamina e hidróxido de sodio, triturados en un
mortero durante 10 min y posteriormente fueron extraídos con cloruro de metileno; sin
embargo al analizar la reacción por CCF se observa descomposición de la misma (Figura
28).

OH
O N
NH2OH:HCl

Ph NaOH Ph
Br Br
1a 2a

Figura 28. Condiciones de reacción para la obtención de α-halocetoxima

32
 Resultados y discusión

Dado que los procedimientos anteriores no dieron los resultados deseados se utilizó el
método descrito por Homann K. y col,21 en donde se menciona que para la obtención α-
halocetooximas, se lleva a cabo la reacción a reflujo en una mezcla de CHCl3/H2O,
empleando clorhidrato de hidroxilamina relación 1.5-3 equivalentes con respecto a la α-
halocetona (Figura 29)

OH
O N
NH2OH:HCl

Ph CHCl3 / H2O Ph
reflujo
Br Br
1a 2a

Figura 29. Síntesis de oximas en refujo

Por lo tanto en estas condiciones se llevó a cabo la reacción para la obtención de las α-
haloacetooximas, la reacción se realizó empleando la 2-bromoacetofenona en un 1
equivalente y el clorhidrato de hidroxilamina (1.5 Eq) en CHCl3/H2O a 45°C, la reacción se
monitoreó por CCF en la cual se sigue observando MP después de 12 h de reacción, en
la CCF observamos tres manchas con Rf diferentes, una de la cuales coincide con la MP,
las otras dos manchas con Rf menor se determina que corresponde a la mezcla de
isómeros cis y trans datos corroborados por el analisis de RMN 1H. Al intentar purificar la
mezcla de reacción por CC flash en silica gel 200-400 mesh (Merk) esta se descompone.
Resultados similares se obtienen cuando la reacción se lleva a cabo empleando 2 y 3
equivalentes del clorhidrato de hidroxilamina.

Estos mismos autores describen otra metodología, la cual se aplica a nuestros sistemas
con la finalidad de encontrar condiciones que permitieran el consumo total de la materia
prima. Por lo que en lugar de usar una mezcla CHCl3/H2O, se emplea una mezcla
MeOH/agua y la reacción se lleva a t.a, estos ensayos se llevan a cabo con la 2-
bromoacetofenona empleando diferentes equivalentes químicos (Figura 30). En la tabla 7
podemos observar los resultados de los distintos ensayos realizados.

33
 Resultados y discusión

OH
O N
NH2OH:HCl

Ph CH3OH / H2O Ph
t. a.
Br Br
1a 2a
Figura 30. Obtención de la cetoxima a temperatura ambiente.

Tabla 7 Condiciones para la obtención de oximas

Eq de
Ensayo Tiempo (h) Observaciones
NH2OH:HCl

En CCF aun se observa la mayor parte de la

A 1.2 24, 48 60
MP sin reaccionar

A pesar de que se aumenta el exceso de

B 1.5 24, 48 NH2OH:HCl aun se observa parte de la carga
sin reaccionar

C 2 24, 48 La reacción aun no es completa

La reacción se observa completa por CCF y se

D 3 24
confirma por 1H RMN

Como podemos observar en la tabla anterior las mejores condiciones se obtienen cuando
la reacción se lleva a cabo con 3 equivalentes del clorhidrato de hidroxilamina durante 20-
24 h a t.a, por lo que este procedimiento se hace extensivo a otras 2-bromoacetofenonas
sustituidas en el anillo aromático (Figura 31).

OH
O N
NH2OH:HCl

CH3OH / H2O
Br t. a. Br
R R
1a-e 2a-e
Figura 31. Síntesis de oximas en MeOH/agua

34
 Resultados y discusión

Los rendimientos obtenidos de esta serie de reacciones se observan en la tabla 8

Tabla 8. Oximas obtenidas con clorhidrato de hidroxilamina

Tiempo
1 2 R Rend.(1)
(h)
a H 24 82.2%
HO
N b Me 20 78.6%
Br c NO2 22 84.3%
d CN 20 81.3%
R e MeO 24 83.7%
(1) Rendimiento de la mezcla de isómeros

En todos los casos se obtienen isómeros geométricos ya que todas las oximas presentan
este tipo de isomería como anti y sin entre el anillo aromático y el grupo oxidrilo de la
oxima.

1 1
OR RO
N N
Br Br

R R
anti sin

Figura 32. Isómeros de la oximas

Se decide realizar ensayos con el clorhidrato de metoxiamina empleando 3 equivalentes

de este para compara los resultados cuando el oxigeno de la amina esta protegido.
Los rendimientos y el tiempo de reacción se pueden observar en la tabla9.cabe señalar
que estas reacciones al analizarlas por CCF se observa una sola mancha (isómero), pero
se desmiente por RMN 1H.

35
 Resultados y discusión

Tabla 9. Oximas obtenidas con clorhidrato de metoxilamina

Tiempo
3 R RENDIMIENTO
(h)
OCH3 a H 24 70.8%
N
b Me 20 72.3%
Br
c NO2 10 76.5%
d CN 12 74.8%
R
e MeO 24 77.0%

Utilizando la metodología descrita se sintetizaron diez compuestos todos con 5 diferentes

sustituyentes en el C-4 del anillo, en todos los casos se utiliza metanol/agua como
solvente.

La obtención de estas oximas permitirá continuar en otros trabajos con el proyecto de

obtención de heterobiciclos de 6-metil-8-nitro-3-(aril)-4H-imidazo[1,5-e][1,2,5]oxadiazina,
tal como se indica en la justificación.

36
5.0 Conclusiones

30
 Conclusiones

• Se establecieron las condiciones obtenidas para la formación de la α-Bromo-

benzocetoximas con rendimientos mayores a 72%.

• Las condiciones que se establecen como optimas para la formación de oximas es

una relación 1 a 3 Eq. de α-halocetona y el clorhidrato de hidroxilamina.

• Se obtienen mejores resultados cuando se emplea el clorhidrato de hidroxilamina

que el clorhidrato de metoxiamina.

38
Referencias
Bibliográficas

37
 Referencia Bibliográfica

1 Ji-Tai Li, Xiao-Liang Li, Tong-Shuang Li. Ultrasonics Sonochemistry. 2006, 13, 200–
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