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Med Clin (Barc). 2013;140(2):70–75

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Revisión

Trampas extracelulares de neutrófilos: un mecanismo de defensa con dos caras

Gabriela Camicia * y Gabriela de Larrañaga
Laboratorio de Hemostasia y Trombosis, Hospital de Infecciosas F. J. Muñiz, Buenos Aires, Argentina

I N F O R M A C I Ó N D E L A R T Í C U L O R E S U M E N

Historia del artı´culo: Los neutrófilos desempeñan un papel clave en el sistema inmune innato, constituyendo la primera lı́nea
Recibido el 25 de enero de 2012 de defensa del organismo. Recientemente se ha demostrado que además de eliminar patógenos
Aceptado el 19 de abril de 2012 mediante fagocitosis o secreción de antimicrobianos, los neutrófilos pueden capturar y matar
On-line el 4 de julio de 2012
microorganismos a través de la producción de estructuras extracelulares compuestas de ADN y
proteı́nas antimicrobianas denominadas neutrophil extracellular traps (NETs, «trampas extracelulares de
Palabras clave: neutrófilos»). Si bien cantidades fisiológicas de NETs resultan importantes como agentes antiinfecciosos,
Trampas extracelulares de neutrófilos
valores altos en circulación pueden resultar en una situación fisiopatológica opuesta a la buscada,
Neutrófilos
generando, por ejemplo, daño tisular. Por otro lado, la excesiva formación de NETs o alteraciones en su
Inmunidad innata
remoción se encontrarı́an asociadas al desarrollo de ciertas enfermedades autoinmunes. Esta revisión
describe la estructura, función y generación de las NETs, y su posible implicancia en la iniciación y/o en el
desarrollo de diversas enfermedades.
ß 2012 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

Neutrophil extracellular traps: a 2-faced host defense mechanism

A B S T R A C T

Keywords: Neutrophils play a key role in the innate immune system, providing the first line of host defense. In
Neutrophil extracellular traps addition to their ability to eliminate pathogens by phagocytosis and antimicrobial secretions, it has
Neutrophils recently been shown that neutrophils can trap and kill microorganisms by the release of extracellular
Innate immunity
structures composed of DNA and antimicrobial proteins called neutrophil extracellular traps (NETs).
Although physiological amounts of NETs are important as antimicrobial agents, high levels of NETs in
circulation may result in severe tissue damage. Besides, the excessive generation of NETs or a disruption
in their clearance mechanism might be associated with the development of certain autoimmune
diseases. This review describes the structure, function and generation of NETs, and their possible
implication in the initiation and/or progression of different diseases.
ß 2012 Elsevier España, S.L. All rights reserved.

Introducción Se conocen 3 estrategias utilizadas por los neutrófilos para

La respuesta inmune innata provee una defensa inmediata e
inespecı́fica contra los agentes patógenos. Su papel principal
consiste en restringir los microbios al sitio de infección,
previniendo ası́ su diseminación sistemática. Los neutrófilos
desempeñan un papel fundamental en el sistema inmune innato1.
Estas células –altamente inflamatorias– son las primeras en ser
reclutadas en el sitio de infección, constituyendo la primera lı́nea
de defensa del organismo.
* Autor para correspondencia.
Correo electrónico: gabrielacamicia@yahoo.com.ar (G. Camicia).
eliminar los microorganismos invasores: a) la fagocitosis, y
subsiguiente eliminación del patógeno internalizado exponién-
dolo a un estallido oxidativo y a compuestos antimicrobianos
que son descargados en las vacuolas fagocı́ticas por gránulos
citoplasmáticos2; b) la degranulación, que implica la liberación
de sustancias antimicrobianas en el sitio de infección, y c) la
recientemente descrita liberación de estructuras en red de ADN
y proteı́nas microbicidas al espacio extracelular, conocidas como
neutrophil extracellular traps (NETs, «trampas extracelulares
de neutrófilos»)3. Estas trampas representan una estrategia
de defensa para evitar la diseminación microbiana, concen-
trando la acción de los microbicidas y quizá promoviendo su
sinergismo.

0025-7753/$ – see front matter ß 2012 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2012.04.022
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En la presente revisión detallaremos la estructura, función y
mecanismos de formación de NETs y sus consecuencias conocidas
hasta el presente.
Estructura y función de las trampas extracelulares
de neutrófilos
Las NETs son estructuralmente una malla de fibras de ADN que
encierra histonas y proteı́nas antimicrobianas, liberadas por los
neutrófilos al espacio extracelular3. Los microbios son inmovili-
zados en estas trampas extracelulares, donde encuentran una
concentración letal de agentes antimicrobianos (fig. 1 A y B). El
ADN constituye la plataforma y el principal componente estruc-
tural de las NETs, dado que el tratamiento con ADNasas –pero no
con proteasas– resulta en la desintegración de estas estructuras3.
En estas trampas de ADN es posible encontrar varios factores
antimicrobianos liberados durante la degranulación de los
neutrófilos, como mieloperoxidasa (MPO), elastasa del neutrófilo
Figura 1. Trampas extracelulares de neutrófilos (NETs). A) Imagen de microscopia
de barrido de NETs. B) Se muestra una imagen de bacterias atrapadas por NETs. Las
imágenes fueron cedidas gentilmente por los Dres. Volber Brinkmann y Arturo
Zychlinsky, del Max Planck Institute for Infection Biology, Alemania.
71
(NE), proteinasa 3 (PR3), catepsina G, lactoferrina, triptasa y
gelatinasa, entre otros4. Asimismo, las NETs incorporan la
liberación masiva de histonas al espacio extracelular, las cuales
constituyen agentes antimicrobianos extremadamente efectivos,
capaces de promover la lisis bacteriana5.
Cabe mencionar que la liberación de NETs no se encuentra
restringida solo a los neutrófilos. Se ha demostrado que los
eosinófilos y los mastocitos también son capaces de liberar
trampas extracelulares6,7.
Las NETs atrapan y/o matan una amplia variedad de micro-
organismos, incluyendo bacterias, hongos y parásitos, entre los que
se encuentran: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae (S.
pneumoniae), Shigella flexeneri, Streptococcus pyogenes (S. pyogenes),
Bacillus anthracis, Mycobacterium tuberculosis, Candida albicans y
Leishmania amazonensis8–12. Asimismo, se ha sugerido que las NETs
ayudarı́an a la eliminación de patógenos de gran tamaño como las
hifas de los hongos, las cuales resultan demasiado grandes para ser
eliminadas mediante el mecanismo de fagocitosis10,13.
Como estrategia antimicrobiana, la formación de NETs ofrece
ciertas ventajas respecto a la liberación de microbicidas por
degranulación. Por un lado, constituyen una barrera de contención
fı́sica para los agentes patógenos, previniendo ası́ su diseminación.
Por otro lado, las NETs mantienen una alta concentración de
agentes antimicrobianos minimizando su difusión, lo que permite
reducir el daño causado por los microbicidas a los tejidos
circundantes14.
Liberación de trampas extracelulares
La formación de NETs es gatillada en respuesta a una
variedad de estı́mulos proinflamatorios como lipopolisacárido
bacteriano (LPS), interleucina-8 y miristato de forbol (PMA), ası́
como también por bacterias, hongos y protozoos. Se ha demostrado
que algunos neutrófilos activados gatillan un programa de muerte
celular –distinto de la apoptosis y la necrosis– que implica la
disolución de la membrana nuclear y de las membranas granulares,
y la posterior descondensación de la cromatina en el citoplasma9
(fig. 2 A). Este mecanismo de muerte celular, recientemente
denominado NETosis15, permite que el contenido granular
antimicrobiano y la cromatina se mezclen, posibilitando –luego
de la ruptura de la membrana plasmática– la liberación al espacio
extracelular de proteı́nas granulares ancladas a una red de
cromatina (mecanismo directo). Este proceso lleva unas 2 o 3 h.
En contraste con las células apoptóticas, las células NETóticas no
muestran formación de vesı́culas de membrana, condensación de
la cromatina nuclear, fragmentación de ADN, ni exposición de
fosfatidilserina previa a la ruptura de la membrana plasmática16.
La liberación de NETs no solo es gatillada por patógenos y sus
componentes, sino también por plaquetas activadas con LPS o el
plasma de pacientes sépticos (mecanismo indirecto) (fig. 2 B).
Durante la sepsis grave, las plaquetas pueden inducir la activación
de neutrófilos secuestrados en la microvasculatura vı́a Toll-like
receptors (TLR4, «receptor tipo Toll 4»), conduciendo a la formación
de NETs17. En contraste con el mecanismo directo, el mediado por
plaquetas activadas puede llevar apenas unos minutos en
condiciones de flujo constante. Estas NETs atrapan bacterias
presentes en la circulación sistémica, aunque ocasionan daño
endotelial17.
Finalmente, se ha demostrado que neutrófilos incubados in vitro
con factor estimulante de colonias granulomonocı́ticas y subsi-
guiente estimulación con el componente del complemento C5a son
capaces de liberar NETs compuestas de ADN mitocondrial6. Estas
NETs obviamente carecen de histonas e indican que la producción
de NETs no siempre involucra muerte celular. La liberación de ADN
mitocondrial al espacio extracelular puede también activar
neutrófilos, actuando como un ligando para el receptor TLR918.
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A
Activación directa del neutrófilo

Microorganismo
NET

B
Activación indirecta del neutrófilo mediada por célula

Microorganismo
LPS
Plaqueta
TLR4 NET

C
Trampas extracelulares de eosinófilos
ET

Figura 2. Mecanismos de formación de trampas extracelulares. A) La estimulación directa de neutrófilos por microorganismos o miristato de forbol conduce a la formación de
trampas extracelulares de neutrófilos (NETs), lo que resulta en la muerte del neutrófilo. B) Bajo condiciones de flujo, las plaquetas activadas vı́a lipopolisacárido bacteriano
(LPS) inducen la activación de los neutrófilos, seguido de la liberación de NETs. C) La activación de eosinófilos, vı́a LPS, puede liberar el ADN mitocondrial para formar trampas
extracelulares similares a las NETs. Adaptada de Papayannopoulos y Zychlinsky4.

Asimismo, se ha descrito que los eosinófilos son capaces de liberar
estructuras parecidas a las NETs compuestas por ADN mitocondrial
y proteı́nas granulares6 (fig. 2 C).
Mecanismos moleculares de formación de trampas
extracelulares de neutrófilos
Aún son poco claros los mecanismos moleculares involucrados
en la formación de NETs, pero varias lı́neas de evidencia demuestran
que la generación de especies reactivas de oxı́geno (ERO) por la
NADPH oxidasa desempeña un rol central. La inhibición farmaco-
lógica del estallido respiratorio luego del tratamiento de neutrófilos
con difenileniodonio –inhibidor de la NADPH oxidasa– perjudica
notablemente la formación de NETs9. De hecho, los neutrófilos
aislados de pacientes con la enfermedad granulomatosa crónica
(EGC) son deficientes en la formación de NETs9,19. La EGC es una
inmunodeficiencia grave causada por mutaciones en los genes que
codifican para las subunidades de la NADPH oxidasa. Como
consecuencia, los pacientes con EGC son incapaces de producir
ERO20 y son susceptibles a infecciones oportunistas recurrentes. En
este sentido, la introducción por terapia génica de subunidades
activas de la NADPH oxidasa en un paciente con EGC fue capaz de
restaurar la habilidad de los neutrófilos del paciente de liberar NETs
y resolver una aspergilosis recalcitrante13.
Recientemente, se propuso un modelo donde el estallido
oxidativo inducirı́a la liberación de NE y, subsecuentemente, de
MPO de los gránulos azurófilos. Según el modelo descrito, la NE
translocarı́a hacia el núcleo, donde se encargarı́a del clivaje de
histonas y promoverı́a la descondensación de la cromatina,
mientras que la MPO colaborarı́a sinérgicamente con la NE en
las etapas finales del proceso de decondensación del ADN21 (fig. 3).
No obstante, estudios recientes sugieren que la formación de
NETs puede tener lugar de modo independiente de ERO22,23. Se ha
descrito que la estimulación de neutrófilos EGC con ligandos CCR2
–pero no con PMA– induce la formación de NETs de modo
independiente de la actividad de la NADPH oxidasa e involucrando
cinasas de la familia Src22.
Cómo escapar de las trampas
Algunas bacterias logran escapar de las NETs desarrollando
estrategias de fuga basadas en la degradación de la red de ADN
mediante la sı́ntesis de ADNasas. Se ha demostrado que la
expresión de la ADNasa Sda1 por S. pyogenes es un atributo de
virulencia importante, dado que las cepas deficientes en Sda1 son
in vitro más sensibles a las NETs que las cepas que producen
activamente la ADNasa24. Más aún, la transformación de Lacto-
coccus lactis con un plásmido portador del gen que codifica para
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Figura 3. Modelo molecular de formación de trampas extracelulares de neutrófilos (NETs). Cuando el neutrófilo está en reposo, la elastasa del neutrófilo (NE) y la
mieloperoxidasa (MPO) son mantenidas en los gránulos azurófilos. Luego de la activación y la producción de especies reactivas de oxı́geno, la NE y la MPO actúan
cooperativamente en la descondensación de la cromatina, llevando a la ruptura de la célula y a la liberación de NETs. Adaptada de Papayannopoulos, et al.21
Sda1 aumenta la resistencia bacteriana a la destrucción extrace-
lular mediada por NETs24.
Sin embargo, el hecho de que las ADNasas requieran cationes
divalentes como Ca++ y Mg++ para su actividad, provee un
potencial punto de ataque por parte del hospedador. Reciente-
mente, se ha descrito que las proteı́nas quelantes de calcio y cinc
S100 se encuentran presentes en altas concentraciones en los
sitios de infección25. Es probable, entonces, que la capacidad de
unir Ca++ de algunas proteı́nas como S100, anexinas y otras,
protejan las NETs de las ADNasas bacterianas, limitando la
disponibilidad de cationes divalentes y, consecuentemente, la
actividad de las ADNasas.
Las bacterias también podrı́an utilizar catalasas para inhibir la
formación de NETs dependiente de ERO. De hecho, se ha descrito
que la inhibición de las catalasas incrementa la formación de NETs.
Resulta probable, entonces, que los microbios empleen catalasas
para evitar ser atrapados por las NETs9. Asimismo, algunas
bacterias pueden esconderse en biofilms como un mecanismo de
resistencia a los microbicidas contenidos en las NETs26.
Finalmente, la modificación de la superficie bacteriana serı́a
otra de las estrategias empleadas por las bacterias para evadir las
NETs. Se cree que la unión de las NETs a los microorganismos
blanco estarı́a dada a través de interacciones electroestáticas entre
las superficies aniónicas microbianas y las proteı́nas catiónicas
incrustadas en las NETs. En este sentido, la expresión de ciertos
genes involucrados en el ensamblado de la cápsula bacteriana de S.
pneumoniae disminuye la unión a las NETs. El operón dlt de S.
pneumoniae introduce carga positiva en la pared celular con la
incorporación de residuos de D-alanina en el ácido lipoteicoico. Si
bien la inactivación del dltA no afecta la unión bacteriana a las
NETs, se observó que, en ausencia de cápsula, la inactivación del
dltA aumenta la muerte bacteriana mediada por NETs, sugiriendo
que un cambio en la carga de superficie permitirı́a la penetración
de los antimicrobianos incluidos en las NETs27.
No todo es beneficioso
Cualquier proceso fisiológico necesita ser controlado por
mecanismos estrictos. Sin regulación, todo proceso fisiológico
puede tener consecuencias patológicas serias. Las NETs no son una
excepción. Si bien cantidades fisiológicas de NETs resultan
importantes como agentes antiinfecciosos en la respuesta inmune
innata, altos niveles aberrantes de NETs en circulación pueden
resultar en una condición patofisiológica opuesta a la buscada,
generando, por ejemplo, microtrombos en capilares, deterioro de la
microcirculación y daño tisular28.
73
En ciertos pacientes con enfermedades autoinmunes como
lupus eritematoso sistémico (LES) o vasculitis sistémica, se
producen grandes cantidades de autoanticuerpos contra ADN de
doble cadena (dcADN), contra histonas y contra MPO29. Dado que
estas moléculas son abundantes en las NETs, se cree que estas NETs
podrı́an tener un rol en el desarrollo de alguna de estas
enfermedades autoinmunes4. El LES es una enfermedad auto-
inmune caracterizada por la pérdida de tolerancia hacia los
antı́genos nucleares, la deposición de complejos autoinmunes en
los tejidos y daños en múltiples tejidos30. Se ha sugerido que en los
pacientes con LES los autoanticuerpos activarı́an neutrófilos,
promoviendo la liberación de NETs. Estas NETs activarı́an células
dendrı́ticas plasmocitoides y conducirı́an a la liberación de
interferón-a y a la exacerbación o perpetuación de la inflamación
y la enfermedad30.
Además, se pudo demostrar que ciertos pacientes con LES
muestran una degradación lenta de las NETs in vitro, posiblemente
debido a la presencia de ciertos inhibidores de ADNasas propias o
anticuerpos que protegen las NETs. Aquellos pacientes que
presentan una alteración en la degradación de las NETs desarrollan
nefritis lúpica31. En consecuencia, la disrupción del mecanismo de
limpieza o clearance de NETs se encontrarı́a asociado con la
autoinmunidad. En este sentido, se han descrito mutaciones
inactivantes en el locus de la ADNasa I humana en 2 cohortes de
pacientes con LES en Corea y Japón32,33, y más recientemente se ha
encontrado una asociación entre un polimorfismo de un solo
nucleótido en la ADNasa I y la susceptibilidad al LES en un estudio
realizado en la población española34. Por lo tanto, la ADNasa I
humana desempeñarı́a un papel en la remoción de las NETs. En tal
caso, mutaciones en el gen que codifica para la ADNasa podrı́an
conducir a la persistencia de NETs, seguido de un episodio de
infección, y tal vez incrementar las chances de iniciar auto-
inmunidad. En concordancia con esta hipótesis, se ha descrito una
correlación entre un incremento en la producción de anticuerpos
antinucleares y un aumento en el nivel de dcADN extracelular en
sangre en niños infectados con Plasmodium falciparum (P.
falciparum)35. La formación de NETs y la producción de auto-
anticuerpos antinucleares contra dcADN –junto con el perfil de
citocinas encontrado– sugieren que en los niños infectados con P.
falciparum mecanismos autoinmunes podrı́an inducir patologı́a35.
Se ha descrito que autoanticuerpos citoplasmáticos antineu-
trófilos (ANCA) derivados de pacientes con vasculitis de pequeños
vasos inducen la formación de NETs in vitro. Tanto la MPO como la
PR3 son blanco de los ANCA, y se cree que la activación de los
neutrófilos se gatilla por la interacción de estos anticuerpos con la
MPO y la PR3, que se localizan en su superficie36.
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Quedan aún muchos enigmas por descifrar asociados a las NETs
y el desarrollo de autoinmunidad; sin embargo, la excesiva
formación de NETs o su persistencia desempeñarı́an un papel
fundamental en algunas enfermedades autoinmunes.
No está claro aún si la disfunción pulmonar grave u otras
enfermedades en conjunción con infecciones virales podrı́an ser
parcialmente debidas a las NETs como consecuencia de la
arrolladora respuesta inflamatoria37,38. Las NETs contribuirı́an a
la patologı́a de la fibrosis quı́stica previniendo no solo el
movimiento ciliar y, por ende, el aclaramiento mecánico de los
pulmones27,39, sino también mediante oclusión de los capilares
pulmonares. Tradicionalmente se consideraba que las células
necróticas contribuı́an sustancialmente a la fuente de ADN libre
encontrado en los pulmones de los pacientes con fibrosis
quı́stica. Sin embargo, este concepto cambió con el descubri-
miento de las NETs. Recientemente se ha demostrado que el
esputo de pacientes con fibrosis quı́stica contiene 2 tipos de
elementos NETóticos: fibras de ADN y regiones globulares (MPO
y NE positivas). Las fibras de ADN forman una malla tridimen-
sional de densidad variable como una estructura de tipo gel. Las
zonas globulares están adheridas a esta malla o intercaladas
entre las fibras. Esta red viscosa es capaz de atrapar todo tipo
de componentes del esputo (glóbulos, células apoptóticas,
bacterias, etc.). Por lo tanto, ha quedado demostrada la
naturaleza del esputo de pacientes con fibrosis quı́stica al
definir que las NETs representan el mayor componente
extracelular en ellos40. El tratamiento con inhalación de ADNasas
reduce notablemente los sı́ntomas de la fibrosis quı́stica y
mejora la función pulmonar.
Como se mencionó anteriormente, bajo condiciones extremas,
como en sepsis grave, las plaquetas pueden inducir la activación de
neutrófilos secuestrados en la microvasculatura llevando a la
producción de NETs17. Estas NETs atrapan bacterias a expensas de
daño endotelial y tisular. La lesión tisular probablemente es
causada por la reducción en la perfusión sinusoidal de la sangre,
causando tanto isquemia como la liberación de proteasas en el
compartimento vascular extracelular. En un trabajo reciente se
comprobó la formación de microtrombos en pulmón después de la
infusión de histonas en un modelo de sepsis en ratón. Las histonas
extracelulares liberadas en respuesta a la inflamación contribuyen
con la disfunción endotelial, fallo de órganos y muerte durante un
proceso séptico41.
Otra contracara de las NETs es que proveen una plataforma y un
estı́mulo para la formación de trombos. Las NETs son capaces de
inducir adhesión, activación y agregación plaquetaria, elementos
esenciales para la formación de trombos. Por ello, se propone que
las NETs representarı́an una conexión entre la inflamación y la
trombosis, la cual podrı́a explicar la asociación epidemiológica
entre la infección y la trombosis28.
Las trampas extracelulares de neutrófilos como marcadores
pronósticos
En un estudio piloto en pacientes postraumáticos se han
presentado evidencias que sugieren que la cuantificación de NETs
en plasma podrı́a constituir una herramienta útil para predecir el
desarrollo del segundo hit de inflamación, fallo de órganos y
sepsis. Pacientes con valores bajos de NETs en plasma tendrı́an un
buen pronóstico, mientras que aquellos con persistencia de
valores altos de NETs tendrı́an un alto valor predictivo positivo de
desarrollo de sepsis grave y fallo de órganos42. La cuantificación
del valor de NETs en plasma podrı́a ser entonces una herramienta
útil en pacientes postraumáticos para discriminar entre aquellos
con bajo o alto riesgo de desarrollar sepsis o fallo orgánico. Por otro
lado, se ha descrito que los valores altos de NETs serı́an buenos
marcadores de infecciones intraarticulares como la artritis
séptica, implicando un tiempo de detección más rápido que el
diagnóstico microbiológico43.
Dado que las NETs desempeñan un papel en la patogénesis de
diversos desórdenes inmunes, la formación y la actividad de las
ADNasas humanas resultan fundamentales en su regulación. Los
pacientes que poseen bajas concentraciones de ADNasas en sangre
no son capaces de controlar la formación de NETs de modo
adecuado y, por ende, tendrı́an un riesgo mayor de desarrollar
secuelas importantes que los pacientes con concentraciones
normales de ADNasas. Resulta de interés, por lo tanto, analizar
los polimorfismos genéticos de las ADNasas36 en pacientes
sépticos o con enfermedades autoinmunes44.
Conclusión
Las NETs constituyen un mecanismo fundamental de la
inmunidad innata para la contención y la eliminación de bacterias,
hongos y parásitos. El mecanismo de formación de estas trampas
extracelulares de ADN quizá exista en otros tipos celulares y no
solo en los granulocitos. No obstante, evidencias crecientes
sugieren que estas trampas extracelulares, si no están totalmente
reguladas, podrı́an estar involucradas en la iniciación y/o en la
patogenia de diversas enfermedades infecciosas o autoinmunes.
De este modo, las NETs son esencialmente un punto de estudio en
diversas investigaciones cientı́ficas y podrı́an constituir un blanco
terapéutico clave para el desarrollo de nuevos tratamientos.
Financiación
Beca de investigación, Carrera del Investigador del Gobierno de
la Ciudad de Buenos Aires.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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