LA CASCADA ENZIMTICA DE COAGULACIN

El proceso de coagulacin implica toda una serie de reacciones enzimticas

encadenadas de tal forma que actan como un alud o avalancha, amplificndose
en cada paso: un par de molculas iniciadoras activan un nmero algo mayor de
otras molculas, las que a su vez activan un nmero an mayor de otras
molculas, etc. En estas reacciones un zimgeno (precursor enzimtico inactivo)
y su cofactor glicoproteico son activados para convertirse en componentes
activos que luego catalizan la siguiente reaccin en la cascada, una enzima
activa "recorta" una porcin de la siguiente protena inactiva de la cascada,
activndola; finalizando en la formacin de fibrina entrecruzada.

En esta serie de reacciones intervienen ms de 12 protenas, iones de Ca2+ y

algunos fosfolpidos de membranas celulares.

A cada uno de estos compuestos participantes en la cascada de coagulacin se

les denomina "Factor" y comnmente se lo designa por un nmero romano
elegido de acuerdo al orden en que fueron descubiertos y con una a minscula
para indicar la forma activa.8

Siete de los factores de coagulacin (preacelerina factor V, protrombina

Factor II, proconvertina factor VII, factor antihemoflico beta IX, factor
Stuart X, tromboplastina plasmtica XI y factor Hageman XII) son
zimgenos sintetizados en el hgado, esto es, proenzimas que normalmente,
cuando circulan en el plasma, no tienen una actividad cataltica importante, pero
que pueden convertirse en enzimas activas cuando se hidrolizan determinadas
uniones peptdicas de sus molculas.

La mayora de los factores de coagulacin son serina proteasas que actan

recortando a las proenzimas que se encuentran por debajo de la cascada,
activndolas. Sin embargo, hay algunas excepciones. Por ejemplo los FVIII y FV
son glicoprotenas, y el factor XIII es una transglutaminasa.8

Algunos factores de coagulacin requieren vitamina K durante su sntesis en el

hgado para convertirse en biolgicamente activos, entre ellos los factores II
(protrombina), VII (proconvertina), IX (antihemoflico beta) y X (Stuart).

Mecanismo bsico

Cada reaccin de estas vas da como resultado el ensamblado de un complejo

compuesto por una enzima (factor de coagulacin activado), un sustrato
(proenzima de un factor de coagulacin) y un cofactor que acta posibilitando la
reaccin.

Estos componentes se ensamblan en general sobre una superficie fosfolipdica

y se mantienen unidos por medio de puentes formados por iones Ca2+. Por lo
tanto la reaccin en cascada tiende a producirse en un sitio donde este
ensamblaje puede ocurrir; por ejemplo sobre la superficie de plaquetas
activadas.

Etapas de la cascada de coagulacin

La cascada de coagulacin se divide para su estudio, clsicamente en tres vas:

la va de activacin por contacto (tambin conocida como va intrnseca), la va
del factor tisular (tambin conocida como va extrnseca) y la va comn.

Las vas de activacin por contacto y del factor tisular son las vas de iniciacin
de la cascada, mientras que la va comn es hacia donde confluyen las otras dos
desembocando en la conversin de fibringeno en fibrina. Tanto la va intrnseca
como la va extrnseca desembocan en la conversin del factor X en Xa (la letra
"a" como subndice "a" significa "activado"), punto en el que se inicia la va
comn.
Esta divisin es un tanto arbitraria y tiene ms que ver con las deficiencias de las
tcnicas que en su momento se utilizaron para desentraar los mecanismos
implicados, que con lo que ocurre realmente en una lesin vascular; ya que en
este ltimo caso se establecen varias interrelacciones entre las vas de iniciacin.
Antiguamente se pensaba que las dos vas de la cascada de coagulacin tenan
igual importancia, pero ahora se sabe que la va primaria para la iniciacin de la
coagulacin de la sangre es la va del factor tisular (extrnseca).

Va del factor tisular (extrnseca)

Recibi este nombre debido a que fue posible notar desde un primer momento
que la iniciacin de esta va requera de factores ajenos a la sangre para ocurrir.

Cuando la sangre entra en contacto con tejidos lesionados o se mezcla con

extractos de tejidos, se genera muy rpidamente factor Xa. En este caso la
activacin de la proenzima X es mediada por un complejo formado por factor VII,
Ca2+ y factor tisular (antiguamente este complejo factor tisular-fosfolpidos era
conocido como tromboplastina).

El factor tisular es una lipoprotena sintetizada en el endotelio de los vasos

sanguneos de todos los tejidos, aunque es especialmente abundante en
pulmn, cerebro y placenta. El factor tisular se encuentra normalmente
"secuestrado" en el interior de las clulas endoteliales y es secretado en
respuesta a una lesin, o bajo el efecto de algunas citoquinas tales como el
Factor de Necrosis Tumoral (TNF), InterLeucina 1 (IL-1); o por endotoxinas
bacterianas.

La va extrnseca es muy rpida, se cumple en apenas unos segundos y

comprende dos pasos; mientras que la intrnseca insume varios minutos.
El principal rol de la va del factor tisular es la de generar una "rfaga de
trombina", un proceso por el cual la trombina, -el ms importante constituyente
de la cascada de coagulacin en trminos de los papeles en las vas de
retroalimentacin que desempea- se libera rpidamente. El FVIIa circula en una
concentracin mucho mayor a la de cualquier otro factor de coagulacin
activado. El proceso incluye los siguientes pasos:8

Va de activacin por contacto (intrnseca)

Recibe este nombre debido a que antiguamente se pensaba que la sangre era
capaz de coagular "intrnsecamente" por esta va sin necesidad de contar con la
ayuda de factores externos. Actualmente se sabe que esto no es exactamente
as. De hecho la va extrnseca es la que realmente inicia el proceso y la va
intrnseca sirve como mecanismo de amplificacin y red de seguridad del
proceso hemosttico, adems de que parece desempear un cierto papel en los
mecanismos inflamatorio y de inmunidad innata.

El proceso de coagulacin en esta va se desencadena cuando la sangre entra

en contacto con una superficie "extraa", es decir, diferente al endotelio vascular.
En el caso de una lesin vascular, la membrana basal del endotelio o las fibras
colgenas del tejido conectivo, proporcionan el punto de iniciacin. En general
las superficies polianinicas (cargadas negativamente) pueden cumplir el mismo
papel, tanto materiales orgnicos como la celulosa, o no orgnicos como el
vidrio, el caoln o algunas resinas pueden actuar como desencadenantes de la
reaccin.
Va final comn

Representacin del mecanismo de activacin de la trombina.

Llegando al punto en que se activa el factor X, ambas vas confluyen en la

llamada va comn. La va comn termina con la conversin de fibringeno en
fibrina, y el posterior entrecruzamiento de la misma estabilizando el cogulo.

A grandes rasgos implica dos pasos, en primer trmino el FXa acta sobre la
protrombina convirtindola en trombina; en segundo trmino la trombina activa
acta sobre el fibringeno convirtindolo en fibrina, y sobre el factor XIII
convirtindolo en FXIIIa. La fibrina polimeriza espontneamente formando
enlaces laxos de tipo electrostticos y puente hidrgeno entre sus monmeros.
El FXIIIa estabiliza el cogulo generando enlaces covalentes entre los
monmeros de fibrina.

La trombina (tambin llamada factor IIa) es una proteasa generada por la ruptura
de la cadena proteica de la proenzima protrombina (factor II), una glicoprotena
constituida por 582 aminocidos y con 12 puentes disulfuro intracatenarios.

La trombina se activa luego de que la proteasa FXa hidroliza dos uniones

peptdicas de la protrombina. El FXa produce en primer trmino la escisin de un
fragmento de 32 KDa de la regin N-terminal de la cadena, cortndola sobre una
unin arginina-treonina.