NEOPLASIAS: Molecular

(Robbins)

EPIDEMIOLOGA DEL CA

INCIDENCIA: Los tumores ms frecuentes en los hombres son el de prstata, pulmn y colorrectales. En la
mujer los ms frecuentes son los de mama, pulmn, colon y recto. Los CA de pulmn, mama, prstata,
colon y recto constituyen ms del 50% de los diagnsticos y muertes por CA. Es notable el aumento de
carcinoma de pulmn en ambos sexos (por el tabaco). El CA de mama en las mujeres tiene una mayor
incidencia pero debido a las diferencias de curacin con el CA de pulmn, este ltimo es la principal causa de
muerte. La disminucin de la muerte por CA de cuello de tero se atribuye a un mejor diagnostico (PAP) y
mayor n de curaciones. La disminucin de los CA de estomago se atribuye a la disminucin de carcingenos
con la dieta o cambios de hbitos dietticos. Las muertes por CA heptico han aumentado en los ltimos
aos (hepatitis B). Pueden definirse algunos grupos de riesgo de ciertos CA entre ciertas razas. En los
ltimos aos se vio una sustancial disminucin de la mortalidad por CA en la ltima dcada de los
afroamericanos entre otros ej.

FACTORES GEOGRFICOS Y AMBIENTALES: La tasa de mortalidad por CA de estomago es mucho mayor en Asia
(Japn, Corea) que en Amrica (EEUU, Argentina), en cambio la tasa de mortalidad por CA de pulmn es
mucho mayor en EEUU q en Japn y en Blgica es mayor q en EEUU. La mayora de las diferencias
geogrficas son consecuencia de las influencias ambientales y culturales ms q una predisposicin gentica.
Factores q se hallan en el ambiente, en el lugar de trabajo, en los alimentos, en los hbitos personales. En
Japn beben las bebidas muy calientes, los yanquis fuman mucho ms que los japoneses. Muchos frmacos
y los rayos UV tienen capacidad carcinognica y estos pueden encontrarse en el estilo de vida y en la
exposicin personal (los tenistas y guardavidas tienen ms melanoma que el resto de la poblacin). El
alcohol incrementa el riesgo de CA orofaringeo, laringe y esfago, y la cirrosis puede producir
hepatocarcinoma. El tabaquismo: CA de boca, faringe, laringe, esfago, pncreas, vejiga y CA de pulmn. El
riesgo de CA de cuello est ligado a la edad de la primera relacin sexual y al n de parejas sexuales.

EDAD: la mayora de los tumores ocurren en los ltimos aos de vida (> o = a 55 aos). Es la principal
causa de muerte en mujeres de 40 a 79 aos y en hombres de 60 a 79 aos. Cada grupo tiene cierta
predileccin a ciertos tumores. La leucemia aguda, linfomas y las neoplasias del SNC son las ms frecuentes
dentro de los menores de 15 aos. Las neoplasias comunes de la lactancia e infancia son el neuroblastoma,
tumor d Wilms, retinoblastoma, leucemias agudas y rabdomiosarcoma. Adolescentes: linfoma de Hodgkin y
osteosarcoma primario.

PREDISPOSICIN GENTICA AL CA: para un gran nmero de CA adems de influencias ambientales tambin
existe predisposicin hereditaria. Por ej el CA de pulmn se relaciona claramente con el tabaquismo pero se
ha visto q existe una incidencia del mismo mayor en parientes no fumadores de los pacientes con CA de
pulmn. Menos del 10% de los pacientes con CA ha heredado mutaciones q predisponen al mismo y la
frecuencia es incluso menor para ciertos tipos de tumores. Existen genes q se asocian con la causa de
ciertos tumores (gen RB y el retinoblastoma, entre otros).

a) Sndromes cancerosos heredados de forma autonmica dominante : habitualmente la mutacin

heredada es una mutacin puntual q ocurre en un solo alelo de un gen supresor tumoral. El
defecto en el 2 alelo ocurre en las clulas somticas generalmente como consecuencia de una
eliminacin o una recombinacin cromosmica. Por ejemplo el retinoblastoma: los portadores de una
mutacin en el gen de supresin tumoral RB tienen un riesgo mucho mayor de desarrollar el tumor,
habitualmente bilateral. La poliposis adenomatosa familiar es otro ejemplo. Los individuos q heredan la
mutacin del gen supresor tumoral de la poliposis adenomatosa del colon (APC) tienen al nacimiento o
poco despus numerosos adenomas polipoideos del colon y prcticamente todos desarrollan CA de
colon. Caractersticas de estos sndromes:
Los tumores afectan zonas y tejidos especficos aunque pueden afectar a ms de una zona.
Los tumores de este grupo con frecuencia se asocian con un marcador fenotpico especfico. Por ej
puede haber mltiples tumores benignos en el tej afectado como ocurre en la poliposis familiar del
colon. A veces existen anormalidades q no se transforman (por ej las mancha de caf con leche de
la neurofibromatosis tipo 1).
Como en todas las afectaciones autosmicas dominantes, ocurren con una penetrancia y
expresividad variables.
 b) Sndromes de reparacin de ADN defectuoso: un grupo de procesos que predisponen al CA se
caracterizan por defectos en la reparacin del ADN con la resultante inestabilidad del mismo. Por lo
general estos trastornos tienen un patrn de herencia autosmico recesivo. Algunos ejemplos son:
Xeroderma pigmentosum
Ataxia telangiectasia
Sndrome de Bloom
Todas son enfermedades raras caracterizadas por inestabilidad gentica.

c) CA Familiares: adems de los sndromes heredados de susceptibilidad al CA, este puede darse en
ciertas familias sin un patrn de transmisin definido. Los rasgos q caracterizan los CA familiares
incluyen la edad precoz de comienzo, los tumores q surgen en dos o ms parientes prximos del caso
problema y a veces tumores mltiples y bilaterales . Estos CA no se asocian con marcadores fenotpicos
especficos y su patrn de transmisin no es claro. En general los hermanos tienen un riesgo de entre 2
a 3 veces mayor q los individuos no relacionados. Es probable q la susceptibilidad familiar dependa de
muchos alelos de penetrancia baja contribuyendo cada uno solamente a un pequeo aumento en el
riesgo del desarrollo del tumor. Se ha visto q en el 10-20% de las pacientes con CA de mama u ovario
tienen un pariente de primer o segundo grado con uno de estos tumores, vindose mutaciones en
genes definidos q incrementan la incidencia pero adems son necesarios cambios en otros genes, alelos
de susceptibilidad de penetrancia baja.

d) Interacciones entre factores genticos y no genticos: las neoplasias malignas pueden ser de
origen ambiental pero la falta de historia familiar no descarta un componente hereditario y estos
factores adquiridos como los hereditarios interactan. Y adems dentro del componente gentico se
debe destacar la interaccin de mltiples genes constituyentes de la predisposicin. Incluso en tumores
con un componente gentico bien definido el riesgo de desarrollar el tumor puede estar influido por
factores no genticos.

TRANSTORNOS PREDISPONENTES NO HEREDITARIOS : la replicacin celular est implicada en la transformacin

neoplsica, entonces las proliferaciones regenerativas, hiperplsicas y displsicas son un suelo frtil para el
origen de un CA (ciertas formas de hiperplasia de endometrio con CA de endometrio, la displasia de cuello
uterino y CA del cuello, etc.). La metaplasia y displasia de la mucosa bronquial en fumadores es un
antecedente de carcinoma broncognico. La mayora de los carcinomas hepatocelulares se originan de
cirrosis. La metaplasia del esfago de Barret en las personas con reflujo gastroesofgico y el CA de
esfago
a) Inflamacin crnica y CA: existe cierta relacin entre enfermedades inflamatorias crnicas (cirrosis)
y ciertos CA. La inflamacin crnica pueden dar lugar a la produccin de citoquinas q estimulan el
crecimiento de clulas transformadas. En algunos casos la inflamacin cronica puede aumentar el n de
clulas madre q sufren los efectos de los mutgenos. La inflamacin cronica adems puede favorecer la
inestabilidad genmica mediante la produccin de ciertas formas reactivas del O2, favoreciendo la
transformacin neoplsica.
b) Procesos precancerosos: algunos trastornos no-CA como la gastritis crnica atrfica de la anemia
perniciosa, la queratosis solar de la piel, la colitis ulcerosa crnica y la leucoplasia vellosa de la cavidad
oral, la vulva y el pene , tienen una asociacin tan bien definida con el CA q se han denominado
procesos precancerosos (OJO, en la mayora de estas lesiones no surgen neoplasias malignas pero
tienen un mayor riesgo). Ciertas neoplasias benignas tambin son procesos precancerosos por (el
adenoma velloso del colon). Si bien la mayora de las neoplasias benignas no se malignizan, existen
algunos casos en q s lo hacen (leiomiosarcoma q comienza como leiomioma). Cada una de las
neoplasias benignas se asocian con algn tipo de riesgo q van desde prcticamente nulo hasta
frecuente.

BASES MOLECULARES DEL CA

Los principios fundamentales a saber son:

1. El dao gentico no letal es el ncleo de la carcinognesis: tal mutacin puede adquirirse por
factores ambientales (qumicos, radiacin, virus) o pueden heredarse. OJO, no todas las mutaciones
son inducidas ambientalmente, algunas pueden ser espontneas.
2. Un tumor est formado por la expansin clonal de una nica clula precursora q ha sufrido
dao gentico (los tumores son monoclonales). Es fcil establecer la clonalidad analizando la
expresin de un determinado alelo en toda la poblacin de clulas.
3. Cuatro clases de genes reguladores normales (los protooncogenes, los genes supresores de
crecimiento tumoral, los genes q regulan la apoptosis, y los genes implicados en la reparacin
del ADN) son las dianas principales de dao gentico.
4. Los genes de reparacin del ADN afectan a la proliferacin o supervivencia celular indirectamente
influyendo sobre la capacidad del organismo de reparar el dao no letal en otros genes incluyendo los
protooncogenes, los genes supresores de tumores y los genes q regulan la apoptosis.
5. La carcinognesis es un proceso de pasos sucesivos a nivel fenotpico y genotpico. Un CA tiene
varios atributos fenotpicos tales como crecimiento excesivo, la capacidad de invasin local, y la
capacidad de producir metstasis. Estas caractersticas se adquieren de manera escalonada, fenmeno
llamado progresin tumoral. La progresin es el resultado de la acumulacin de lesiones genticas, algo
que no se ve en los tumores benignos.

ALTERACIONES ESENCIALES PARA LA TRANSFORMACIN MALIGNA: a lo largo de la historia se fueron

identificando genes relacionados con ciertos CA y cada uno de ellos tiene una funcin especfica, cuya
desregulacin contribuye al origen y progresin de una neoplasia. Consideremos a los genes relacionados
con el CA en el contexto de 7 cambios fundamentales en la fisiologa celular q juntos determinan el fenotipo
neoplsico:
Autosuficiencia en las seales de crecimiento: los CA tienen la capacidad de proliferar sin
estmulo externo, crecen por ellos mismos, nadie los regula.
Falta de sensibilidad a las seales inhibidoras de crecimiento: los CA pueden no responder a las
molculas inhibidoras de la proliferacin de (como el TGF beta y a los inhibidores directos de las cinasas
dependientes de ciclina).
Evasin de la apoptosis: como consecuencia de la inactivacin del p53 u otro cambio.
Defectos en la reparacin del ADN: los tumores pueden dejar de reparar el dao en el ADN
producido por carcingenos.
Potencial replicativo ilimitado: asociado con el mantenimiento y longitud del telmero.
Angiognesis mantenida: los tumores no son capaces de crecer sin un buen aporte vascular, q es
inducido por ellos mismos por varios factores (el ms importante el VEGF).
Capacidad de invadir y metastatizar.
En todos los CA se ven mutaciones en los genes q regulan estos rasgos celulares, pero las vas genticas q
se usan son diversas.

EL CICLO CELULAR NORMAL: las clulas en reposo estn en el estadio G0 del ciclo celular (CC) y necesitan
entrar en el estadio G1 a fin de llevar a cabo la replicacin. La progresin ordenada a travs de las diversas
fases del CC est compuesta por las ciclinas y las cinasas dependientes de ciclinas (CDK) y por sus
inhibidores. Las CDK (enzimas que fosforilan) dirigen el CC por la fosforilacin de protenas crticas q se
requieren para la progresin de las clulas a la fase siguiente del ciclo. Estas protenas se hallan en todo
momento del CC pero inactivas y slo se activan por fosforilacin por parte de las ciclinas q nicamente se
sintetizan durante fases especficas del CC. Despus de activar a las CDK, los niveles de ciclinas disminuyen.
Las ciclinas D, E, A y B aparecen secuencialmente durante el CC.
Ciclina D y fosforilacion RB: la ciclina D aparece a mitad de G1 pero deja de detectarse en la fase S.
Se une y activa a CDK4 formando el complejo ciclina D-CDK4 y fosforilan a la protena de
susceptibilidad al retinoblastoma (RB) lo q es un interruptor molecular ON-OFF para el CC. RB no-
fosforilado impide q las clulas se repliquen unindose al factor de transcripcin 2 (E2F) porq la
fosforilacin libera a este factor para q progrese la replicacin. Cuando las clulas en G0 se estimulan
por factores de crecimiento incrementan las ciclinas D y E dando lugar a la formacin de los complejos
ciclina D-CDK4 y E-CDK2 en el punto de restriccin G1/S produciendo la fosforilacion de RB. Rb
hiperfosforilada se disocia del complejo con el E2F, lo q es esencial para la progresin de la fase S.
Durante la fase M se regenera la forma hipofosforilada de RB.
Progresin del CC ms all del punto de restriccin G1/S: la progresin ulterior hasta la fase S y
la iniciacin de la replicacin del ADN implica la formacin de un complejo activo entre la ciclina E y
CDK2. El E2F activado aumenta la trascripcin de la ciclina E y de polimerasas para la replicacin del
ADN. El siguiente punto de decisin en el ciclo es la transicin entre G2/M q se inicia por la
transcripcin de una ciclina A mediada por el E2F q forma el complejo ciclina A-CDK2 q regula los
acontecimientos de la profase mittica. El principal mediador q impulsa a la clula ms all de la
profase mittica es el complejo ciclina B-CDK1, q se activa por una fosfatasa (enzima que
desfosforila). La activacin de este complejo produce la rotura de la cubierta nuclear e inicia la mitosis.
Los complejos de la ciclina A y B regulan ciertos acontecimientos de la transicin de G2/M como
condensacin de la cromatina, separacin de centrmeros, etc. La salida de la mitosis requiere de la
inactivacin del complejo ciclina B-CDK1. Las clulas recin divididas pueden reiniciar G1 y volver a
dividirse o regresar a G0.
 Inhibidores del ciclo cel: la actividad de los complejos ciclina-CDK est estrechamente regulada por
los inhibidores llamados inhibidores de CDK. Existen dos clases principales: las familias Cip/Kip
(contiene a p21, p27 y p57) y las INK4/ARF. Estos inhibidores funcionan como supresores tumorales
y suelen estar alterados en los tumores. La activacin de p21 est regulada por p53, un gen supresor
de tumores q est mutado en muchos CA humanos. El papel principal de p53 es de vigilancia
activando puestos de control q retrasan o paran el CC o produce la apoptosis de la clula daada.
Puntos de control del CC: .existen dos principalmente:
Transicin G1/S: La fase S es el punto sin retorno en el CC y antes de q la misma se comprometa
irreversiblemente a dividirse existe este punto q verifica el dao a nivel del ADN. Si hay dao en el
mismo se detiene el ciclo y se pone en marcha toda la maquinaria cel para repararlo. Si el dao es
irreversible se activan vas apoptticas.
Transicin G2/M: este punto vigila q la replicacin del ADN se c6omplete y controla si la clula
puede iniciar mitosis y q las cromtides hermanas se dividan este punto de control es importante
para las clulas expuestas a la radiacin ya q las q han sufrido dao por esto detienen el ciclo en
G2.
Para funcionar adecuadamente, los puntos de control requieren de sensores del dao del ADN,
transductores de seal y molculas efectoras. En el primer punto, es la p53 q induce al inhibidor del CC p21.
El defecto en los componentes en el punto de control del CC es una causa importante de inestabilidad
gentica en las clulas cancerosas.

AUTOSUFICIENCIA EN LAS SEALES DE CRECIMIENTO: ONCOGENES

Los genes q facilitan el crecimiento celular autnomo en los CA se llaman oncogenes y sus contrapartidas
son los protooncogenes, q son reguladores normales de la proliferacin y diferenciacin celular. Los
oncogenes en cambio favorecen el crecimiento celular sin seales mitgenas en el medio. Sus productos
son las oncoprotenas y estn desprovistas de los elementos reguladores normales. Su produccin en los
CA se hace constitutiva, o sea, sin necesidad de factores de crecimiento ni ningn estimulo externo. En
condiciones normales, la proliferacin celular se resuelve en los siguientes pasos:
La unin de un factor de crecimiento a su receptor especfico.
Activacin transitoria y limitada del receptor, quien activa a protenas transductoras.
Transmisin de la seal transducida a travs del citosol hasta el ncleo via 2 mensajeros o
mediante molculas de transduccin de seales.
Induccin y activacin de reguladores nucleares q inician la transcripcin del ADN.
Entrada y progresin de la clula en el CC dando lugar finalmente a la mitosis.

1. Protooncogenes, oncogenes y oncoprotenas: inicialmente fueron descubiertos en su forma

oncognica dentro del genoma de los retrovirus de transformacin aguda. Estos retrovirus producen la
induccin rpida de tumores en animales. Sin embargo, en la mayora de los casos, los CA humanos no
son causados por la infeccin por retrovirus. La conclusin de diversos experimentos en ratones
demostr q estos tumores contenan oncogenes. Una de las primeras secuencias oncognicas
detectadas en humanos fue una forma mutada del protooncogen RAS. En los ltimos aos se han
identificado muchos protooncogenes (la mayora no tienen una contrapartida vrica). Los
protooncogenes tienen diversas funciones, participando en el crecimiento celular y proliferacin. Las
protenas codificadas por ellos pueden funcionar como ligandos y receptores de factores de
crecimiento, como transductores de seal, como factores de transcripcin y otros componentes del CC.
Las oncoprotenas codificadas por los oncogenes realizan funciones similares a las normales pero
dado q se expresan constitutivamente dotan a la clula de autosuficiencia en el crecimiento. Para
resumir: los protooncogenes pueden convertirse en oncogenes celulares (c-oncs) q estn implicados
en el desarrollo del tumor.
2. Factores de crecimiento: muchos CA desarrollan autosuficiencia en el crecimiento adquiriendo la
capacidad de sintetizar los mismos factores de crecimiento (GF) a los q responde . El protooncogen SIS
q codifica para la cadena beta del GF derivado de plaquetas (PDGF) se produce en exceso en varios
CA. Adems suelen expresar una mayor cantidad de receptores para el GF. De todas formas el gen q
codifica para los GF no es el mutado usualmente sino q mas habitualmente los productos del oncogen
RAS producen una hiperexpresin de los genes de GFs, forzando as a la secrecin de una gran
cantidad de los mismos (por ej TGF beta). Otro ejemplo aparte del SIS es el GF hepatocitario y su
receptor c-MET q estn sobreexpresados en CA foliculares de tiroides y existen muchsimos ej de la
participacin de estos genes.
3. Receptores del factores de crecimiento (RGF): se han encontrado varios oncogenes q codifican
para RGF. Los RGF son generalmente del tipo tirosina-quinasa q se activan transitoriamente tras la
estimulacin del receptor, producindose su dimerizacin y fosforilacin de la tirosina y luego de varios
 sustratos dentro de la cascada. Las versiones oncognicas de estos RGF se asocian con la
dimerizacin constitutiva y la activacin sin unirse al GF, por lo q suministran seales mitognicas
continuas a las clulas. Los RGF en los tumores humanos se activan por diferentes vas q incluyen
mutaciones, reordenamientos del gen y sobreexpresin. Ejemplo: el protooncogen RET codifica para un
RGF para el GF neurotrfico derivado de clulas gliales, y favorece la supervivencia celular durante el
desarrollo neural. ste se expresa normalmente en las clulas neuroendcrinas (clulas C
parafoliculares de la tiroides, mdula suprarrenal, etc.) y las mutaciones puntuales heredadas de este
protooncogen se asocian con el carcinoma medular de la tiroides familiar. OJO, bastante ms comn q
la mutacin de protooncogenes es la sobreexpresin de la forma normal de RGF.
4. Protenas transductoras de seal: se han encontrado varios ejemplos de oncoprotenas que imitan
la funcin de las protenas normales transductoras de seal en el citoplasma. Muchas de ellas estn
localizadas estratgicamente en la cara interna de la membrana plasmtica donde reciben seales del
exterior y las transmiten al ncleo. El ej ms estudiado de una oncoprotena trasductora de seal es la
familia RAS de las protenas fijadoras de guanintrifosfato (GTP) (Protena G).
5. El oncogen RAS: La mutacin puntual de los genes de la familia RAS es la anomala aislada ms
frecuente de los oncogenes dominantes en los tumores humanos . Se han identificado varias mutaciones
distintas de RAS, y todas ellas reducen la actividad GTPasa de las protenas RAS. La frecuencia
de mutaciones en RAS vara segn el CA (90% en adenocarcinomas pancreticos, 50% de los CA de
colon, endometrio y tiroides, 30% de los adenoCA pulmonares). Las mutaciones de RAS son
infrecuentes en CA de mama y cuello. Las protenas RAS normales estn en la cara interna de la
membrana plasmtica y oscilan entre una forma activa transitoria de seal y una forma inactiva. En el
estado inactivo, fija GDP, pero cuando las clulas se estimulan por GFs, RAS se activa cambiando GDP
por GTP. RAS activada acta sobre la va MAP quinasa q dirigen factores de transcripcin nuclear y de
tal modo favorece la mitosis. El estadio activado de la protena RAS es transitorio porque posee
actividad de GTPasa intrnseca q hidroliza el GTP en GDP volviendo a su estado inactivo. El ciclo
ordenado de RAS depende de dos reacciones:
- Intercambio nucleotidico GDP por GTP q activa a la protena RAS.
- Hidrlisis del GTP q la inactiva.
Ambos procesos estn regulados enzimticamente. La actividad GTPasa de RAS normal se acelera
drsticamente por las protenas activadoras de la GTPasa (GAP), quienes se unen a la RAS activa y
aumentan mucho su actividad de GTPasa dando lugar a la finalizacin de la transduccin de la seal
rpidamente. La respuesta a esta accin de freno de las protenas GAP parece fallar cuando existen
mutaciones del gen RAS. Las protenas RAS mutadas fijan GAP pero su actividad GTPasa no aumenta. De
aqu q las protenas mutadas queden atrapadas en su forma activa produciendo la activacin patolgica de
vas de sealizacin mitognicas.
6. Alteracin en las tirosina-quinasas no receptoras: estas protenas forman parte de varias vas de
sealizacin intracelelulares. Con la notable excepcin del c-ABL, rara vez se activan en los tumores
humanos. El producto del protooncogen ABL se halla usualmente inhibido en ciertos CA como la
leucemia mieloide crnica. Este gen est translocado a otro cromosoma donde se fusiona con el gen
BCR. Como consecuencia de la fusin, el c-ABL pierde una regin q controla su actividad tirosina
quinasa, as pues la protena BCR-ABL tiene una actividad tirosina-quinasa potente y constitutiva.
7. Factores de transcripcin (FT): las vas de transduccin de seales producen reguladores
trasncripcionales q penetran en el ncleo y actan sobre varios genes respondedores. Estos genes
hacen q progrese el CC. Los FT contienen secuencias q les permiten unirse especficamente al ADN o
dimerizarse para hacerlo a sitios especficos para activar o inhibir la transcripcin de genes. Por lo tanto,
no sorprende q mutaciones q afectan a los genes q codifican para FT nucleares se asocien con
transformacin neoplasica. Muchas oncoprotenas como MYC, MYB y JUN y los oncogenes FOS se
encuentran en el ncleo de clulas neoplsicas. El MYC es el ms habitualmente afectado en tumores
humanos. El protooncogen MYC se expresa en todas las clulas eucariotas y pertenece a los genes de
respuesta inmediata cuando la clula recibe una seal para dividirse. Se une a secuencias de ADN
especficas y es un activador potente de la transcripcin de ornitina descarboxilasa y ciclina D2
(implicadas en la mitosis).
8. Ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas: al ser protenas q regulan el CC, su trasformacin
podra inducir la formacin de una neoplasia. Estas mutaciones estn muy presentes en los CA
humanos, particularmente los q afectan la expresin de las ciclina D y las CDK4.

INSENSIBILIDAD A LAS SEALES INHIBIDORAS DE CRECIMIENTO : GENES DE SUPRESIN TUMORAL

El fallo en la inhibicin del crecimiento es una de las alteraciones fundamentales en el proceso de la

carcinognesis. Las protenas q frenan la proliferacin celular son los productos de los genes supresores
tumorales (aunque la funcin de estos genes es regular el crecimiento celular por lo q el nombre no es del
todo correcto). Estos genes fueron descubiertos mediante la investigacin de enfermedades como el
retinoblastoma, un tumor q afecta a lactantes y nios y de los cuales el 60% son de origen espordico y
el 40% restante se hereda. Para explicar estas dos formas del tumor fue propuesta la hiptesis de los
dos impactos: en los casos hereditarios, un cambio gentico en un alelo (primer impacto) se hereda de
un progenitor afectado y por lo tanto est presente en todas las clulas somticas del cuerpo, mientras q
una 2 mutacin (2 impacto) en el otro alelo, ocurre en una de las muchas clulas en la retina q portan la
primera mutacin. En los casos espordicos ambas mutaciones (impactos) ocurren somticamente dentro de
una nica clula de la retina cuya progenie forma el tumor.
Retinoblastoma y la hiptesis de los dos impactos en la oncognesis: lo descripto anteriormente fue
extensamente corroborado y hoy puede establecerse q:
Las mutaciones requeridas para producir retinoblastoma implican al gen RB.
Los dos alelos normales del locus RB deben inactivarse (dos impactos) para el desarrollo del
tumor. En los casos familiares los nios heredan un alelo mutado y al otro lo adquieren mediante
una mutacin somtica en los retinoblastos.
Los pacientes con retinoblastoma familiar tambin tienen un riesgo muy aumentado de originar
osteosarcoma y algunos otros sarcomas de tejidos blandos. Adems se ha visto la inactivacin del
locus RB en otros tumores diversos.
Por lo tanto el CA se desarrolla cuando la clula se hace homocigota para el alelo mutado, o sea cuando la
clula pierde heterocigosidad del gen RB normal. El gen RB representa un paradigma de varios otros genes
q actan de manera similar (por ej en el tumor de Wilms, el hepatoblastoma y el rabdomiosarcoma). Los
productos proteicos de los genes supresores tumorales estn implicados en el control del CC, la regulacin
de la apoptosis y muchas otras vas crticas relacionadas con la supervivencia y crecimiento de la clula.
Pueden funcionar como FTs, inhibidores del CC, molculas de transduccin de seal, receptores de
superficie celular y reguladores de la respuesta al dao del ADN. Se incluyen:

1. Gen RB: la protena RB es el producto de este gen y constituye una fosfoprotena nuclear q
desempea un papel clave en la regulacin del CC. RB existe en un estado hipofosforilado activo en
las clulas en G0 y en una estado hiperfosforilado inactivo en la transicin G1/S. Si RB est
ausente o se descontrola su capacidad de regular al FT 2 (E2F), los frenos moleculares del CC se aflojan
y las clulas prosiguen a la fase S seguido de mitosis. Las mutaciones en este gen se localizan en el
lugar de unin con E2F. Cuatro reguladores clave del CC (p16INK4, ciclina D, CDK4 y RB) estn
desregulados en la mayora de los CA humanos. En clulas q albergan mutaciones en algunos de estos
genes, la funcin RB est alterada aunque no sea el RB el mutado. Otras vas de regulacin del
crecimiento celular tambin convergen en RB:
El TGF beta induce la inhibicin de la proliferacin celular.
Las protenas transformadoras de varios ADN vricos oncognicos de animales y humanos parecen
actuar neutralizando las actividades inhibidoras del crecimiento de RB. La protena RB esta
funcionalmente reprimida por la unin de una protena vrica. Por ej., el HPV se fija al bolsillo RB
impidiendo su unin con E2F aumentando el riesgo de carcinoma de cuello uterino.
El gen de supresin tumoral p53 ejerce sus efectos inhibidores del crecimiento mediante la
estimulacin de la sntesis del inhibidor de CDK, p21.

2. p53: el guardin del genoma: ms de la mitad de los tumores humanos contienen mutaciones
en el gen p53. La prdida homocigoto del mismo puede ocurrir en prcticamente todos los
tumores. En la mayora de los casos las mutaciones se adquieren en clulas somticas (o sea q no se
heredan en la lnea germinal). Ms raramente se hereda un alelo mutado lo q predispone an ms a
la mutacin del segundo alelo y un mayor riesgo de CA. Los individuos q poseen un alelo mutado
tienen el sndrome de Li Fraumeni q presentan una probabilidad muy aumentada de padecer
tumores malignos antes de los 50 aos de edad y el espectro de tumores q pueden tener es muy
variable. La p53 acta como un polica molecular q evita la propagacin de clulas genticamente
daadas. Es una protena de unin al ADN localizada en el ncleo q controla la expresin de
diversos genes. Generalmente las mutaciones ocurren a nivel del sitio de unin al ADN. Lo mismo q
para RB, ciertos virus ADN pueden unirse a p53 y favorecer su degradacin. Las funciones ms
importantes de p53 son la detencin del CC y la iniciacin de la apoptosis en respuesta al
dao del ADN (se requiere para frenar el CC si el ADN ha sufrido dao por radiacin, rayos UV o
agentes qumicos, cambios en el potencial redox, hipoxia y otras situaciones q no daan directamente
al ADN). Los niveles de p53 aumentan como consecuencia del dao del ADN. A su vez tambin
participa en la reparacin del ADN favoreciendo la transcripcin de ciertos genes. Si el dao celular se
repara, p53 activa su propia degradacin; en cambio, si no puede repararse el dao, induce a la
apoptosis con BAX. Para resumir, p53 conecta el dao celular con la reparacin del ADN, la
detencin del CC y la apoptosis. En respuesta al dao del ADN queda fosforilada por genes q
 perciben el dao y estn implicados en la reparacin del ADN. La p53 ayuda a la reparacin del ADN
produciendo la detencin en G1 e induciendo a los genes de reparacin del mismo. Con la prdida
homocigoto de p53, el dao en el ADN queda sin reparar, las mutaciones se hacen fijas en las clulas
en divisin y se desemboca a la transformacin neoplsica. La capacidad de p53 de producir la
apoptosis es usada en la quimioterapia y radioterapia q inducen mutaciones en el ADN. Por lo tanto
aquellos tumores q conserven la funcin de p53 van a responder mejor a la teraputica. El gen p53 es
un miembro importante de toda una familia en donde tambin encontramos al gen p73 q codifica para
una protena homloga en un 60% a la p53 y puede producir tambin detencin del CC y
desencadenar la apoptosis.

3. Va APC/beta catenina: La inhibicin de seales promotoras del crecimiento es una zona en la cual
tambin actuan los genes de supresin tumoral. Los productos de los genes APC y NF 1 entran en
esta categora y su mutacin produce ciertos tumores benignos q son precursores de carcinomas. APC
es un componente en las vas de seales WNT q tienen un papel fundamental en el control del destino
celular, adhesin y polaridad celular durante el desarrollo embrionario. Una funcin importante de APC
es inhibir la beta catenina. En ausencia de sealizacin WNT, APC produce la degradacin de beta
catenina impidiendo su acumulacin en el citoplasma. La inactivacin de APC hace q se incrementen
los niveles de catenina a nivel citoplasmtico q se transloca al ncleo y la clula se comporta como si
estuviese en la va WNT continuamente. En el ncleo la catenina estimula la mitosis. La importancia
de esta va tambin se ve en CA de colon donde existen mutaciones en la catenina q no puede unirse
al APC normal y migra al ncleo.

4. Otros genes q funcionan como supresores tumorales: entre ellos encontramos:

El locus INK4a/ARF: las mutaciones en este locus se ha encontrado en melanomas familiares. En
los tumores espordicos de adenocarcinomas pancreticos y carcinomas escamosos de esfagos y
en tumores de vejiga, etc., se ve la mutacin de p16INK4a. Los alelos mutados de este gen han
perdido la capacidad de bloquear la actividad del complejo ciclina D CDK4 y evitar la fosforilacion de
RB durante el CC.
Va TGF beta: el gen q codifica para el receptor de este factor est inactivado en muchos tumores
de colon y en CA gstricos.
Gen NF-1: los individuos q heredan un alelo mutado de este gen generan muchos neurofibromas
benignos como resultado de la inactivacin del 2 alelo del gen. Este trastorno se conoce como
neurofibromatosis tipo I. la neurofibrina (el producto del gen) regula la transduccin de seales
a travs de una protena RAS. La neurofibrina es miembro de la familia activadoras de la GTPasa q
facilita el estado inactivo de RAS.
Gen NF-2: las mutaciones de este gen producen neurofibromatosis tipo II. Estos pacientes
desarrollan schwannomas bilaterales benignos del nervio acstico. El producto del gen se llama
merlin q se une a la actina y a CD44 (protenas transmembrana implicadas en las interacciones
clula-matriz), las clulas q carecen de merlin no son capaces de establecer uniones estables
intercelulares ni son sensibles a las seales de detencin del crecimiento generadas por el contacto
intercelular.
VHL: se asocia con CA hereditarios de clulas renales, feocromocitomas, angioma de la retina,
quistes renales, etc.
PTEN: gen frecuentemente delecionado en muchos CA, sobre todo endometrio y en los
glioblastomas. La actividad del PTEN produce detencin del ciclo y apoptosis por lo q su prdida
producira reingreso de las clulas al CC.
WT-1: se asocia con desarrollo de tumor de Wilms. Se han visto formas hereditarias y
espordicas de este tumor y en ambas se ha observado una mutacin trasncripcional del locus WT-
1. Esta protena es un activador trasncripcional de los genes implicados en la diferenciacin renal y
gonadal.
Cadherinas: conforman una familia de glucoprotenas q actan como adhesivos entre las clulas
epiteliales. La prdida de las mismas puede favorecer a un fenotipo maligno permitiendo la
disgregacin fcil de las clulas q pueden invadir localmente y metastatizar.
KLF6: codifica para un FT q tiene muchos genes diana incluyendo el TGF beta y sus receptores.
Este gen esta mutado en varios CA de prstata.
Patched (PTCH): es un gen supresor tumoral q codifica para una protena de membrana q
funciona como receptor de una familia de protenas llamadas Hedgehog q regula varios genes como
TGF beta y PDGF R. Las mutaciones en este gen son responsables del sndrome de Gorlin, una
afeccin hereditaria q produce carcinoma basocelular.

EVASIN DE LA APOPTOSIS
La supervivencia de las clulas tambin se halla regulada por genes q facilitan o inhiben la apoptosis. Ergo,
la acumulacin de clulas neoplsicas puede ocurrir no solamente por activacin de oncogenes o la
inactivacin de genes supresores tumorales, sino tambin por mutaciones en los genes q regulan la
apoptosis. El BCL-2 es el gen ms importante en esta categora. La eliminacin del control normal dado por
BCL-2 da lugar al aumento de la transcripcin y sobreexpresin de la protena BCL-2. BCL-2 protege a las
clulas de la apoptosis por la va mitocondrial. En los linfomas de linfocitos B de tipo folicular y como
consecuencia de la translocacin del gen BCL-2 hacia el locus de la Ig, se genera una acumulacin continua
de linfocitos B lo q origina una linfadenopata e infiltracin de la mdula sea. Como estos linfomas se
producen ms q nada por una apoptosis disminuida, suelen ser de crecimiento lento. Otros dos genes
tambin estn conectados con la apoptosis: p53 y MYC (los mecanismos de muerte inducidos por estos dos
genes confluye en la va de BCL-2). p53 aumenta la trascripcin de genes proapoptticos tales como BAX.
Los genes MYC y BCL-2 estimulan la gnesis tumoral: MYC estimula la proliferacin y BCL-2 evita la muerte
celular.

DEFECTOS EN LA REPARACIN DEL ADN E INESTABILIDAD GENMICA

Los humanos se hallan continuamente expuestos en el ambiente a sustancias carcinognicas (rayos UV, luz
solar, carcingenos de la dieta, etc.), pero el desarrollo de un CA por los mismos es raro ya q las clulas
cuentan con mecanismos que reparan el ADN daado, evitando as las mutaciones . Adems de los factores
ambientales, las clulas en divisin tambin son ms propensas a generar mutaciones durante la replicacin.
Si tales errores no se reparan se puede caer en la trasformacin neoplsica, sobre todo cuando los genes q
se encargan de reparar al ADN se hallan mutados. Los nacidos con tales mutaciones heredadas en protenas
de la reparacin del ADN tienen un riesgo muy aumentado de desarrollar CA. Estos trastornos se conocen
como sndromes de inestabilidad genmica. Los propios genes de reparacin del ADN no son
oncognicos pero sus anomalas permiten mutaciones en otros genes durante el proceso de de la mitosis
normal. La inestabilidad genmica se produce cuando se pierden las dos copias de estos genes. Se pueden
presentar tres tipos de defectos en la reparacin del ADN:
1. Reparacin del emparejamiento: Sndrome hereditario del CA no polipoide: este trastorno
se caracteriza por carcinomas familiares de colon (ms q nada ciego y colon proximal). Cuando una
cadena de ADN est replicndose, los genes de reparacin del emparejamiento actan arreglando
emparejamientos errneos entre las bases nitrogenadas. Las clulas q tienen este tipo de defectos
tienen un fenotipo de error replicativo: con los errores de emparejamiento existen contracciones y
expansiones de estas repeticiones en las clulas tumorales (ya q los errores se van acumulando),
creando alelos q no se encuentran en las clulas normales. Esto puede documentarse con el examen
de secuencias microsatlite en el ADN de la clula tumoral (los microsatlites son repeticiones en
tndem q se ven en el genoma). La inestabilidad de los mismos es tpica de estos tipos de errores.
Existen varios genes implicados en esta patologa q pueden alterarse. Cada individuo afectado
hereda una copia defectuosa y adquiere el 2 impacto en las clulas epiteliales del colon. Los
pacientes con esta patologa (HNPCC), evolucionan hacia el CA de colon a una edad temprana
(menor de 50 aos).
2. Reparacin de la escisin nucleotdica: Xeroderma pigmentosum: estos pacientes tienen un
riesgo aumentado para desarrollar un tipo de CA de piel cuando se exponen a los rayos UV solares.
La luz UV produce la unin cruzada de los residuos de piridina evitando as la replicacin normal del
ADN. Este tipo de dao se repara con el mecanismo de reparacin de la escisin nucleotdica (REN)
donde se hallan implicados varias protenas y genes, y su prdida da lugar a la enfermedad.
3. Reparacin de la recombinacin: Enfermedades hereditarias con defectos en la
reparacin del ADN por recombinacin homloga: dentro de estos encontramos un grupo de
trastornos autosmicos recesivos como la ataxia telangiectasia, el sndrome de Bloom y la anemia
de Fanconi, q se caracterizan por hipersensibilidad a diversos agentes q daan el ADN, tales como
radiacin, o agentes q enlazan cruzadamente al ADN. Existe una mayor predisposicin al CA,
sntomas neurolgicos (AT), anemia (AF) y defectos del desarrollo (SB). Los pacientes con SB tienen
una mayor predisposicin a muchos CA. Los pacientes con AT tienen afectacin y prdida de las
clulas de Purkinje del cerebelo lo q conduce a ataxia cerebelosa y maduracin y proliferacin
defectuosa de linfocitos q da lugar a inmunodeficiencia y mucha susceptibilidad a neoplasias
linfoides. Esta enfermedad se produce por un dficit en la funcin de la protena ATM q detecta
roturas de la doble cadena de ADN producidas por radiacin o RLO produciendo la fosforilacin de
p53 y por lo tanto la detencin del CC.

Genes BRCA-1 y BRCA-2: son dos genes asociados con la aparicin de CA de mama y otros. Individuos q
heredan mutaciones en estos genes tienen una mayor susceptibilidad a q se produzca CA de mama
hereditario. Adems puede verse tambin un incremento del riesgo de CA de ovario y de CA de mama en el
hombre, prstata y colon, melanomas y tumores pancreticos. Las funciones de estos dos genes no est
completamente definida. Se cree q sus productos proteicos estn implicados en la regulacin de la
trascripcin y participan en el proceso de reparacin del ADN por recombinacin homloga. Por ej los genes
BRCA pueden estar mutados tanto en los CA de mama como en la anemia de Fanconi, enfermedades
completamente diferentes q tienen en comn la inestabilidad gentica producida por deficiencias en los
genes de reparacin del ADN por recombinacin homloga.

POTENCIAL REPLICATIVO ILIMITADO: LA TELOMERASA

Las clulas normales, tras un n limitado de divisiones, se detienen en un estado terminal sin divisin
conocido como senescencia replicativa, debido a q con cada divisin hay un acortamiento de los
telmeros (extremos de los cromosomas). Una vez q los telmeros se han acortado hasta cierto punto, se
activan seales de detencin del CC o apoptosis mediante p53. En las clulas germinales esto se evita por la
funcin continua de una enzima llamada telomerasa. Las clulas del CA suelen encontrar una manera de
evitar el acortamiento telomrico para poder seguir replicndose inmortalmente. Un mecanismo por el q
pueden hacerlo es mediante la reactivacin de la telomerasa q no se halla en la mayora de las clulas
somticas normales. As la actividad de la telomerasa y el mantenimiento de la longitud del telmero son
esenciales para mantener el potencial replicativo ilimitado de las clulas tumorales.

DISREGULACIN DE LOS GENES ASOCIADOS AL CA

A. Cambios cromosmicos: en ciertas neoplasias las anomalas cariotpicas son comunes y no al azar,
ya q se han identificado anomalas cromosmicas especficas en la mayora de las leucemias y linfomas
y en tumores no hematopoyticos. Adems pueden perderse o ganarse cromosomas enteros. Estos
cambios cromosmicos pueden ocurrir tanto en fases tardas como iniciales del CA. Ciertas anomalas
son lo suficientemente especficas como para considerarse diagnsticas y en algunos casos son
predictivas del curso clnico del tumor. Adems tambin son tiles para detectar oncogenes y genes
supresores. Dos tipos de reordenamientos cromosmicos son capaces de activar protooncogenes: las
translocasiones y las inversiones. Las translocasiones q son ms frecuentes pueden activarlos de dos
maneras: en los tumores linfoides las translocasiones dan lugar a la sobreexpresin de protooncogenes
al separarlos de elementos reguladores.
En muchos tumores hematopoyticos, las translocasiones permiten q secuencias normales no
relacionadas de dos cromosomas diferentes se recombinen y formen genes hbridos q codifican para
protenas promotoras del crecimiento. El mejor ej de esto es el linfoma B de Burkitt: son tumores
producidos por translocasiones del gen MYC en alguno de los tres cromosomas portadores de genes de
Ig. En el locus normal del gen la protena MYC nicamente se expresa en ciertas situaciones del CC. En
la mayora de los casos la translocacin produce prdida o mutaciones de la secuencia reguladora del
gen MYC por lo q comienza a expresarse constitutivamente a niveles altos produciendo los linfomas de
Burkitt.. El cromosoma Philadelphia caracterstico de la leucemia mieloide crnica y de un subgrupo
de leucemias linfoblsticas agudas es un ej de un oncogen formado por la fusin de 2 genes separados:
una translocacin recproca entre el cromosoma 9 y 22 recoloca una porcin truncada del protooncogen
c-ABL del cromosoma 9 al BCR del cromosoma 22. Esto codifica para una protena quimrica con
actividad de tirosina-quinasa constitutiva q inhibe la apoptosis, disminuye el requerimiento de factores
de crecimiento, se une a los componentes del citoesqueleto, disminuye la adhesin celular y activa
muchas vas incluyendo RAS.
B. Amplificacin de genes: la activacin de protooncogenes asociada a la sobreexpresin de sus
productos puede dar lugar a la reduplicacin y amplificacin de sus secuencias de ADN. Tal
amplificacin puede producir varias copias de un protooncogen en la clula tumoral. Se ven dos
patrones de amplificacin: mltiples estructuras parecidas a cromosomas pequeas llamadas
diminutas dobles (dms) y regiones de tincin homognea (HSR) (estas ltimas derivan de la
reunin de genes amplificados en nuevos cromosomas). Los casos ms interesantes de amplificaciones
implican al gen MYC en el neuroblastoma y al ERB B2 en los CA de mama, as como tambin la ciclina
D1 en CA de mama, de cabeza y cuello y otros carcinomas escamosos.
C. Cambios epigenticos: se ha visto q ciertos genes supresores tumorales pueden inactivarse no por
cambios estructurales sino porque el gen esta silenciado por la hipermetilacin de secuencias
promotoras sin cambios en la secuencia basal del ADN y tales cambios parecen mantenerse tras las
divisiones celulares. Se han detectado metilaciones en varios genes supresores tumorales en varios CA.
La metilacion tambin participa en el fenmeno llamado impresin genmica por el cual el alelo
materno o paterno de un gen o cromosoma est modificado por metilacin y queda inactivado. El
 fenmeno inverso, la desmetilacin, q conduce a la expresin biallica, tambin puede ocurrir en las
clulas tumorales.
D. Perfiles moleculares de las clulas cancerosas: la determinacin de los niveles de ARN por
anlisis con micromatriz tiene mucha aplicacin y este mtodo hoy da se usa para medir la expresin
de ARN de prcticamente todos los genes conocidos. Los perfiles de expresin obtenidos por anlisis
con matrices de ADN se llaman firmas de expresin gnica o perfiles moleculares. Se ha visto q
diferentes subtipos de CA de mama pueden identificarse por sus perfiles moleculares y q incluso
pueden ayudar a predecir el curso.

BASES MOLECULARES DE MLTIPLES ETAPAS DE LA CARCINOGNESIS

La nocin de q los tumores malignos surgen de una secuencia prolongada de acontecimientos viene apoyada
por estudios epidemiolgicos, experimentales y moleculares. Surgi de q los tumores y su gnesis podan
dividirse en distintas etapas, promoviendo en un principio 2: iniciacin y promocin. El estudio de los
oncogenes y genes supresores de tumores ha proporcionado una base molecular firme para el concepto de
mltiples etapas de la carcinognesis:
Diferentes experimentos revelaron q ningn oncogen por s slo puede transformar completamente a
las clulas no inmortalizadas in vitro pero q tales clulas generalmente pueden trasformarse por
combinacin de oncogenes.
La mayora de los CA q se han analizado revelan alteraciones genticas mltiples q implican la
activacin de varios oncogenes y la prdida de dos o mas genes supresores. Se necesita de cada una
de estas alteraciones q representan un paso crucial en la progresin desde una clula normal a un
tumor maligno. Un ej de adquisicin de un fenotipo maligno se ve en el CA de colon: 1 se produce una
hiperplasia epitelial del colon, luego una displasia epitelial seguida de la formacin de adenomas q se
van haciendo cada vez mayores y luego sufren transformacin neoplsica.
Dado q para la formacin de tumores malignos es necesario la mutacin de muchos genes adems debe
sealarse q debe existir un orden especfico de las mutaciones.

Genes vigilantes y cuidadores: los oncogenes y genes supresores controlan directamente el crecimiento
tumoral funcionando como aceleradores y frenos de la proliferacin, por lo q se conocen como genes
vigilantes, ya q regulan la entrada de la clula a la va tumorignica. Ej de estos tipos de genes son los
genes supresores tumorales asociados a sndromes de susceptibilidad al CA ya comentados. Los genes q no
controlan directamente el crecimiento tumoral pero q afectan la estabilidad del genoma se llaman genes
cuidadores. Dentro de estos estn los genes de reparacin del emparejamiento y otros supuestos genes
de reparacin del ADN. La inactivacin de estos genes promueve directamente la iniciacin del tumor. La
prdida de los genes cuidadores da lugar a un incremento en las mutaciones de otros genes incluyendo los
genes vigilantes. As pues en los individuos q tienen una mutacin de un alelo de un gen cuidador en la lnea
germinal se requieren mutaciones subsiguientes en las clulas somticas adems de la inactivacin del alelo
normal del gen cuidador para iniciar el CA. En comparacin los q heredan una copia defectuosa de un gen
vigilante requieren solamente un acontecimiento somtico adicional para la iniciacin del CA.

Fenotipo mutador: los defectos en la reparacin del ADN son acontecimientos iniciales para la gnesis
tumoral y se ha propuesto q las clulas cancerosas con estos defectos presentan un fenotipo mutador, o sea
q son anormalmente susceptibles a mutaciones adicionales.

Progresin y heterogeneidad tumoral: se sabe bien q durante cierto tiempo muchos tumores se hacen
ms agresivos y ms malignos. Este fenmeno se llama progresin tumoral. La angiognesis y cambios
del estroma del tumor son componentes de la progresin tumoral. Entonces el aumento de la malignidad de
un tumor se adquiere de manera progresivamente creciente. Este fenmeno se caracteriza por la aparicin
secuencial de subpoblaciones celulares q difieren en varios atributos fenotpicos tales como capacidad
invasiva, velocidad de crecimiento, capacidad metastsica, cariotipo, capacidad de respuesta hormonal y
susceptibilidad ante frmacos antineoplsicos. As pues a pesar de q la mayora de los tumores malignos son
de origen monoclonal en el momento en q se hacen clnicamente evidentes, sus clulas constituyentes son
extremadamente heterogneas. Esta heterogeneidad es el resultado de mutaciones mltiples q se acumulan
en diferentes clulas generando subclones. Sin embargo la progresin tumoral tambin depende del
microambiente del tumor y est influida por los cambios en el estroma y en la angiognesis. Las clulas
transformadas son genticamente inestables como consecuencia de la prdida de genes y mutaciones. Esto
hace q las clulas tumorales tiendan a una mayor velocidad de mutaciones al azar, espontneas durante la
expansin clonal donde algunas de estas mutaciones pueden ser letales y otras estimular el crecimiento. En
resumen un tumor en crecimiento tiende a enriquecerse con aquellos subclones q superan las dificultades y
son hbiles para la supervivencia, el crecimiento, la invasin y la metstasis. La generacin de
heterogeneidad celular comienza mucho antes de q el mismo tumor sea clnicamente evidente.

AGENTES CARCINGENOS Y SUS INTERACCIONES CELULARES

Muchos agentes producen dao gentico e inducen la transformacin neoplsica de las clulas y varios
pueden actuar conjuntamente en la gnesis:

CARCINOGNESIS QUMICA

Se han demostrado q cientos de agentes qumicos transforman a las clulas. Algunos de los ms potentes se
han extrado de combustibles fsiles o son productos de combustiones incompletas, incluyndose productos
industriales, plantas y microbios como as tambin frmacos.
Etapas implicadas en la carcinognesis qumica: vamos algunos conceptos acerca de la iniciacin y
progresin del CA producido por agentes qumicos:
La iniciacin es el resultado de la exposicin de las clulas a una dosis suficiente del agente
carcingeno (iniciador); una clula iniciada est alterada hacindola potencialmente capaz de dar
lugar a un tumor. Sin embargo la iniciacin por s sola no es suficiente para desarrollar el tumor.
La iniciacin produce dao permanente en el ADN (mutaciones). Por lo tanto son irreversibles y
tienen memoria. Por lo q pueden establecerse tumores tras la aplicacin de un promotor tiempo
despus de producida la iniciacin.
Los promotores pueden inducir tumores en las clulas iniciadas pero por s mismos no son
tumorignicos. A diferencia de los efectos de los iniciadores, los cambios celulares resultantes de la
aplicacin de promotores no afectan directamente al ADN y son reversibles. Los promotores
aumentan la proliferacin de las clulas iniciadas q puede contribuir al desarrollo de mutaciones
adicionales en stas.

Iniciacin de la carcinognesis qumica

Los agentes qumicos q inician la carcinognesis incluyen productos muy diversos naturales y sintticos.
Pertenecen a una de dos categoras:
1. Compuestos q actan directamente y q no requieren trasformacin qumica para su
capacidad carcingena.
2. Compuestos de actuacin indirecta (procarcingenos) q requieren la conversin metablica
para producir carcingenos finales.
Qu caractersticas tienen? Son electrfilos altamente reactivos (tienen tomos deficientes en electrones) q
pueden reaccionar con sitios nucleoflicos (ricos en electrones). Esto produce aductos covalentes entre el
carcingeno y un nucletido de ADN (o ARN, protenas) produciendo dao.
Activacin metablica de los carcingenos: excepto unos pocos agentes alquilantes de accin
directa, la mayora de los carcingenos requieren de una activacin metablica para convertirse en
metabolitos carcinognicos. Otras vas pueden conducir a su inactivacin. As la potencia carcingena
de un producto est determinada no solamente por la reactividad inherente de su derivado electrfilo
sino tambin por el equilibrio entre la activacin metablica y reacciones de inactivacin. La mayora de
los carcingenos conocidos se metabolizan por el sistema de monooxigenasas dependientes de
CYP450 q es un sistema enzimtico muy polimrfico q difiere entre los individuos (la susceptibilidad a
la carcinognesis est regulada por este polimorfismo). No todas las variaciones en la activacin o
desintoxicacin de carcingenos estn genticamente determinadas. La edad, sexo y estado nutricional
tambin lo determinan.
Dianas moleculares de los carcingenos qumicos: El ADN es la principal diana de los agentes
qumicos pero no hay una alteracin aislada o especfica q pueda asociarse con la iniciacin de la
carcinognesis. Sin embargo la interaccin de cada carcingeno qumico con el ADN no es
completamente al azar y debe subrayarse q muchas veces se produce dao pero no la iniciacin de un
CA como consecuencia de la presencia de enzimas reparadoras de ADN cuando los mecanismos de
reparacin se hallan intactos. La presencia de ciertos tipos de dao de ADN en tumores humanos
pueden ser claves para ver su causa. Las mutaciones de RAS y p53 son particularmente frecuentes en
tumores como consecuencia de agentes qumicos. As parece q cada carcingeno produce una huella
dactilar sobre el ADN q puede asociar factores qumicos con sus efectos mutacionales, por lo q estas
huellas dactilares pueden proporcionar la informacin de quien est produciendo el tumor.
Clula iniciada: entonces las alteraciones en el ADN no reparadas son el primer paso en el proceso de
iniciacin de un tumor. Para q el cambio sea heredable el molde de ADN daado debe replicarse. As
pues para q ocurra la iniciacin las clulas alteradas por un carcingeno deben sufrir al menos un ciclo
de proliferacin de tal manera q el cambio en el ADN se haga fijo o permanente. En los tejidos
 normalmente quiscentes el estmulo de proliferacin puede ser dado por el mismo agente qumico porq
muchas clulas mueren debido a los productos txicos del mismo carcingeno, estimulando as la
regeneracin de las clulas supervivientes.

Promocin de la carcinognesis qumica

La capacidad carcinognica de algunos agentes qumicos est aumentada por la administracin subsiguiente
de promotores (q por s mismos no son tumorignicos), lo q da lugar a la proliferacin y expansin clonal de
las clulas iniciadas, mutadas. Las clulas iniciadas responden a los promotores de manera distinta q las
normales por lo q se expanden selectivamente. Tales clulas tienen una menor necesidad de factores de
crecimiento y pueden responder menos a las seales inhibitorias de proliferacin. El clon inicial de clulas
mutadas sufre mutaciones adicionales dando lugar a un tumor maligno. El concepto de q la proliferacin
celular mantenida aumenta el riesgo de mutagnesis y por ello de transformacin neoplsica tambin es
aplicable a la carcinognesis humana: la hiperplasia patolgica del endometrio es un ej.

Carcingenos qumicos, Cules son?

Agentes alquilantes de accin directa: son carcingenos dbiles. Muchos agentes teraputicos
entran en esta categora. Se usan como frmacos antineoplsicos pero se ha visto q pueden inducir
neoplasias linfoides, leucemia y otros. Otros son tambin inmunosupresores usados en trastornos
autoinmunes. Parecen ejercer sus efectos teraputicos (as como tambin mutagnicos) daando el
ADN.
Hidrocarburos aromticos policclicos: carcingenos muy potentes q requieren de activacin
metablica y pueden inducir tumores muy variados, como CA de piel, sarcomas, CA locales
dependiendo de donde se los administre. Estos se producen por la combustin del tabaco al fumar
cigarrillos y se asocian al desarrollo de CA de pulmn y vejiga.
Aminas aromticas y colorantes azoicos: la capacidad carcinognica de estos compuestos se
ejerce en el hgado donde se forma el carcingeno final por el citocromo p450. Los colorantes azoicos
se desarrollan en algunos alimentos y son controlados federalmente en EEUU.
Carcingenos naturales: producidos por plantas y microorganismos. Uno muy peligroso es la
alfatoxina B1 (producida por el hongo Aspergillus flavus) productora de CA heptico.
Nitrosaminas y amidas: estos carcingenos tienen inters ya q podran tener alguna participacin en
la gnesis de tumores en el tracto gastrointestinal, sobre todo tumores gstricos.
Agentes miscelneos: la exposicin natural al asbesto (amianto) se ha asociado con mayores
neoplasias broncognicas, mesoteliomas y tumores gastrointestinales. El tabaquismo incrementa el
riesgo de CA broncognico. El cloruro de vinilo produce hemangiosarcoma heptico. El cromo, el
nquel y otros metales cuando se volatilizan e inhalan en atmsferas industriales favorecer al CA de
pulmn. Ciertos insecticidas tambin podran producir algunos CA. El arsnico lo mismo (HACRE).
Promotores de la carcinognesis qumica: la promocin puede ocurrir por exposicin a agentes
exgenos como humo de cigarrillo o infecciones virales o por promotores endgenos como
hormonas y sales biliares. La ingesta de cantidades elevadas de grasas en los alimentos se asocia
con mayor incidencia de CA de colon. El consumo de alcohol tambin incrementa el riesgo de CA de
boca, faringe y laringe actuando como agente promotor.

CARCINOGNESIS POR RADIACIN

La energa radiante (ya sea rayos UV o luz solar, como radiacin ionizante y con partculas) pueden
trasformar prcticamente todos los tipos de clulas e inducir la formacin de neoplasias. Aunque la
contribucin de la radiacin en la produccin de CA en el mundo sea baja, la latencia de la energa radiante
y su efecto acumulativo hacen q los perodos de observacin sean muy largos por lo q se desconoce su
plena contribucin. Adems los posibles efectos aditivos o sinrgicos de la radiacin con otros agentes
carcinognicos aade otra dimensin al cuadro.
Rayos UV: inducen una incidencia aumentada de carcinoma escamoso, carcinoma basocelular y
de melanoma. El grado de riesgo depende del tipo de rayo UV, la intensdad de la exposicin y la
cantidad de absorcin por la melanina protectora de la piel. Los europeos q tienen la piel ms clara y se
exponen al sol tienen un mayor riesgo de CA. Los rayos UV tienen diferentes efectos sobre las clulas:
inhibicin de la mitosis, inactivacin de enzimas, induccin de mutaciones y en dosis suficientes la
muerte. Los rayos UV se dividen en tres rangos de longitud de onda: UVA, UVB, UVC. La capacidad
carcinognica de la luz UVB se atribuye a la formacin de dmeros de piridina en el ADN. Este tipo de
dao se repara con el sistema de escisin nucleotdica (REN). Con el exceso de exposicin al sol la va
REN puede sobrepasarse por lo q el dao en el ADN puede no repararse. La importancia de esta va se
ilustra en la enfermedad xeroderma pigmentosum (caracterizada por fotosensibilidad extrema, un
 riesgo enorme a CA cutneo en la piel expuesta al sol y la aparicin de tumores se produce por la
incapacidad celular de reparar el dao en el ADN por mutaciones en diversos genes implicados en el
REN). La luz UVB tambin produce mutaciones en oncogenes y genes supresores tumorales como p53 y
RAS.
Radiacin ionizante: las radiaciones electromagnticas como rayos X, gamma y radiaciones en
forma de partculas como partculas alfa, beta, protones, neutrones, etc., son carcingenas. Por ej
tras las bombas atmicas hubo primero una gran incidencia de leucemias y post aumento la incidencia
de CA de rganos slidos. Incluso se ha documentado q la radiacin teraputica es carcingena. En
humanos existe una jerarqua de la vulnerabilidad de los diferentes tejidos a los CA por radiacin. Los
ms frecuentes son las leucemias (excepto la leucemia linftica crnica), sigue el CA de tiroides, de
mama, pulmn y glndulas salivales. A pesar de esto no se debe olvidar q cualquier clula puede
transformarse en cancerosa por exposicin suficiente a energa radiante.

CARCINOGNESIS MICROBIANA

Virus ARN oncognicos: los retrovirus animales transforman a las clulas por dos mecanismos.
Algunos llamados virus de transformacin aguda contienen un oncogen viral transformante. Otros
llamados virus de transformacin lenta no contienen el v-onc sino q el ADN proviral se encuentra
siempre cerca de un protooncogen en cual bajo la influencia de un potente promotor viral se
sobreexpresa mutado o no, esto se denomina mutagnesis insercional.
HTLV-1: el virus 1 de la leucemia humana de clulas T se relaciona con una forma de
leucemia/linfoma endmica en ciertas partes de Japn y del Caribe. Al igual q el HIV tiene tropismo por las
clulas CD4 por lo q el conjunto de linfocitos T es el blanco de transformacin neoplsica. La leucemia se
desarrolla solo en el 3-5% de los pacientes infectados tras un periodo de 40-60 aos. Adems de la
leucemia este virus se asocia con un trastorno neurolgico llamado paraparesia espstica del trpico. El
mecanismo molecular de la transformacin no est claro en su totalidad. A diferencia de los retrovirus de
transformacin aguda, El HTLV-1 no contiene v-onc pero a diferencia de los retrovirus de transformacin
lenta no se ha observado q su genoma se inserte cerca de un protooncogen. Al parecer la actividad
transformadora se encontrara en el gen viral TAX q codifica para una protena capaz de activar la
transcripcin de varios genes de la clula husped incluyendo los q codifican para la IL2 y su R la IL-2 y su
receptor actuaran como un sistema autcrino de proliferacin y estas poblaciones de linfocitos T
proliferantes tienen mayor riesgo de sufrir mutaciones y con el tiempo de transformarse en clulas
neoplsicas. Las clulas neoplsicas ya se replican independientemente de la IL-2 y contienen anomalas
moleculares y cromosmicas.

Virus ADN oncognicos: varios de estos virus se han asociado con CA en animales de laboratorio.
Entre los implicados en CA humano encontramos principalmente 4: el virus del papiloma humano
(HPV), el virus de Epstein-Barr (VEB), el virus de la hepatitis B (VHB) y el virus herpes del
sarcoma de Kaposi (VHSK). Existen puntos generales en la transformacin por los virus ADN:
Los genomas de los virus ADN se integran y forman asociacin estable con el genoma de la clula
husped.
El virus es incapaz de completar su ciclo de replicacin porq los genes vricos esenciales para
completarla se interrumpen durante la interaccin del ADN vrico. As pues el virus puede
permanecer en estado latente durante aos.
Los genes vricos q se transcriben al principio del ciclo vital del virus, son importantes para la
transformacin y se expresan en las clulas transformadas.

Virus del papiloma humano (HPV ): implicado en la produccin de varios tipos de CA, en particular
carcinoma de clulas escamosas del cuello uterino y de la regin ano-genital. La secuencia de ADN de
los HPV 16 y 18 se hallan implicados en aproximadamente el 85% de los casos de CA de cuello y en su
supuesto precursor (la displasia grave y el carcinoma in situ). Las verrugas genitales con bajo grado
de malignidad (condilomas) se relacionan con los HPV 6 y 11. El potencial oncognico del virus se puede
relacionar con produccin de dos genes virales tempranos: E6 y E7. E7 se une a la protena RB y desplaza a
los factores de transcripcin unidos a esta. E6 se une al producto de la p53 aumentando su degradacin va
ubiquitina. Por lo tanto la infeccin con HPV de alto riesgo simula la prdida de los 2 importantes genes de
supresin tumoral. Sin embargo la sola infeccin con HPV no es suficiente para el desarrollo del CA.

Virus Epstein-Barr (VEB): se ha implicado en la patogenia de al menos 4 tumores en humanos: linfoma

de Burkitt, linfomas de clulas B en individuos inmunocomprometidos, algunos casos de linfoma de
Hodgkin y CA nasofarngeo. El linfoma de Burkitt es un tumor de linfocitos B endmico de ciertas partes
de frica. En estas zonas endmicas las clulas tumorales son portadoras del genoma del VEB en casi todos
los pacientes. El VEB muestra un fuerte tropismo por las clulas B y las infecta obligndolas a proliferar. En
individuos inmunocompetentes esta proliferacin se controla de manera correcta por el sistema inmune. En
dichas regiones, el paludismo concomitante y otras infecciones q producen dao en el sistema inmune
permiten la proliferacin de los linfocitos B. Liberadas de la inmunorregulacin, las clulas estn en mayor
peligro de adquirir mutaciones como la trasnlocacin 8-14 q activa al oncogen MYC y es un rasgo
consistente del tumor. La activacin de c-MYC causa un mayor descontrol del crecimiento y prepara el
escenario para un mayor dao gentico q con el tiempo produce la transformacin neoplasica.
Este virus adems de infectar linfocitos B tambin infecta clulas orofarngeas. Ingresa a las mismas
mediante la molcula CD21 q se expresa ampliamente en los linfocitos y establece una infeccin latente
inmortalizando y obligando a dividirse a las clulas B. El carcinoma nasofarngeo es el otro tumor q se asocia
con VEB y es endmico del sur de China, frica y poblacin esquimal de Inuit del rtico.

Virus de la hepatitis B (HBV): los estudios epidemiolgicos q vinculan a la infeccin por HBV con
carcinoma hepatocelular son fuertes pero el papel del virus en la produccin del tumor no es claro.
Prcticamente en todos los casos el genoma del virus se halla integrado al de la clula husped. El genoma
viral no produce ninguna oncoprotena por lo q la mutagnesis estara relacionada con un mecanismo de
insercin. En la mayora de los tumores tampoco existe un patrn de integracin cerca de un protooncogen.
El efecto oncognico de HBV parece ser multifactorial. Primero HBV causa lesin crnica de los hepatocitos
acompaada de regeneracin, predisponiendo a las clulas a posibles mutaciones causadas por agentes
ambientales. Segundo un elemento regulador codificado por HBV llamado protena HbX altera el control
normal del crecimiento de las clulas hepticas infectadas por activacin transcripcional de varios genes de
factores de crecimiento de la clula husped. La HbX parece q se une tambin a p53 e interfiere con su
actividad supresoras del crecimiento. El virus de la hepatitis C parece estar asociado tambin al tumores
hepatocelular.

Helicobacter pylori: existen muchas evidencias q asocian a la infeccin por esta bacteria con carcinomas
gstricos y linfomas de estomago. En un 20- 30 % de las infecciones por H pylori las personas
desarrollan lceras gstricas as como tambin carcinomas y linfomas. Las cepas productoras de enfermedad
poseen una isla de patogenicidad q contiene al gen CagA y un sistema secretor q inyecta a la protena CagA
en las clulas del husped. Otro gen asociado a virulencia es el gen VacA q codifica para una toxina q
produce apoptosis. La infeccin se asocia con adenocarcinoma gastrico a travs de una secuencia q implica:
gastritis crnica atrofia multifocal con secrecin disminuida de jugo gstrico metaplasia
intestinal displasia carcinoma. Los linfomas gstricos surgen en el MALT.

DEFENSA DEL HUSPED CONTRA TUMORES: INMUNIDAD TUMORAL

Los tumores pueden ser reconocidos por el sistema inmune del husped y puede ser un mecanismo positivo
para eliminarlos. De hecho existe un mecanismo de vigilancia inmunolgica q es una funcin normal del
sistema inmune: vigilar al cuerpo respecto a la aparicin de clulas malignas y destruirlas. El hecho de q los
CA existan en individuos inmunocompetentes sugiere q el sistema inmune es imperfecto y q con frecuencia
no puede controlar los tumores de crecimiento rpido, sin embargo el hecho de q ese tumor haya escapado
al sistema inmune no significa q otros tumores no hayan sido abortados. El sistema de vigilancia
inmunolgica no solamente vigila al cuerpo y lo protege de las clulas malignas sino tambin q tiene un
efecto de seleccin de variantes tumorales. Estas variantes tienen una menor inmunogenicidad por lo q
pueden escapar al sistema inmune. Se denomina inmuno-edicin del CA a los mecanismos protectores del
sistema inmune.
Ag tumorales: los Ag tumorales q suscitan una respuesta inmune se han estudiado mucho y en un
principio pueden clasificarse en 2 categoras: Ag especficos del tumor q estn presentes solo en las clulas
tumorales y los Ag asociados al tumor q estn presentes en las clulas tumorales y en algunas normales.
Pero esta clasificacin es imperfecta y hoy por hoy se clasifican segn su estructura molecular y origen. Los
linfocitos citotxicos (LCT) son el mecanismo inmune mas importante en defensa contra el tumor q
reconocen a los Ag tumorales asociados a las molculas de clase I del HLA.
Productos de oncogenes mutados y genes supresores tumorales: la transformacin
neoplasica es el resultado de una alteracin gentica q puede producir la expresin de Ag tumorales
en la superficie de las clulas q son reconocidos por el sistema inmune. Los productos de oncogenes
y GST son sintetizados en el citoplasma y pueden ser presentados por m de clase I del CMH. Estas
tambin pueden ser presentadas por m de clase II cuando las clulas tumorales muertas son
fagocitadas por las CPA. Por lo q algunos pacientes tienen linfocitos T CD4 y CD8 capaces de
reconocer Ag propios del tumor como p53 y RAS.
Productos de otros genes mutados: a causa de la inestabilidad gentica de las clulas tumorales
muchos genes diferentes pueden mutar en ellas, incluyendo genes cuyos productos no estn
 relacionados con el tumor y q no tienen funcin conocida. Los productos de estos genes son Ag
tumorales potenciales. Estas protenas celulares mutadas se expresan por m de clase I y son ms
comunes en CA de humanos inducidos por radiacin ms q por CA espontneos.
Protenas celulares sobreexpresadas o expresadas aberrantemente: los Ag tumorales
pueden ser protenas celulares producidas normales q se expresan anormalmente en las clulas
tumorales y suscitan respuestas inmunitarias. Esto se ve por ej en los melanomas donde uno de los
Ag expresados es una tirosinasa (enzima implicada en la sntesis de melanina) y los linfocitos T la
reconocen como extraa por estar producida en mayores cantidades q lo normal. Otros Ag
tumorales pueden derivarse de genes q no se expresan en los tejidos normales o q se expresan
solamente al principio del desarrollo y cuya regulacin est alterada como consecuencia de la
transformacin neoplasica. Las funciones de estas protenas pueden ser desconocidas. Muchos virus
estn asociados a CA por lo q estos pueden producir protenas extraas q son reconocidas por el
sistema inmune. Los ms potentes de estos Ag son los producidos por virus ADN oncognicos como
el VEB y HPV.
Ag oncofetales: son protenas q se expresan en grandes concentraciones en las clulas tumorales
y en las clulas durante el desarrollo pero no en tejidos adultos donde estn silenciados y se
desreprimen con la transformacin neoplasica. Se ha visto q estos Ag tambin se expresan en
ciertas situaciones inflamatorias y en ciertos tejidos normales por lo q no se sabe bien si inducen
una respuesta inmune antitumoral.
Glucolpidos y glucoprotenas de la superficie celular alterada: la mayora de los tumores
expresan estas molculas nombradas en niveles mayores de lo normal o como formas alteradas q
pueden ser marcadores diagnsticos y dianas del tratamiento con Ac especficos dirigidos contra
ellos. Entre los glucolpidos se hallan los gangliosidos, Ag de grupos sanguneos y mucinas.
Ag de diferenciacin especficos del tipo celular: los tumores expresan Ag q estn
normalmente en las clulas originarias. Estos Ag se llaman Ag de diferenciacin porq son especficos
de linajes particulares o de estadios de diferenciacin de diversos tipos cel. Estos pueden ser diana
de la inmunoterapia. Estos Ag no suscitan respuestas inmunes en el husped.

Mecanismos efectores antitumorales: aunque se han visto implicados tanto mecanismos celulares como
humorales, las principales defensas inmunitarias contra los tumores son los LCT:
Linfocitos T citotxicos (CTL): desempean un papel protector contra neoplasias asociadas a
virus y se ha demostrado en sangre e infiltrados tumorales de los pacientes con CA.
Clulas NK: son capaces de destruir a las cel tumorales sin una sensibilizacin previa. Muchos
tumores inhiben la expresin de m de clase I para escapar a la accin de los CTL pero las cel NK
puede reconocer a estar clulas.
Macrfagos: pueden destruir clulas tumorales por mecanismos similares a los q usan para
destruir microbios por ej mediante la produccin de especies reactivas del oxgeno.
Ac: el husped de un tumor produce Ac contra diversos Ag tumorales y estos pueden destruir a las
clulas tumorales activando el complemento o mediante CCDA.

Vigilancia inmunolgica: el argumento ms fuerte de la existencia de una vigilancia inmunolgica es el

incremento en la incidencia de CA en individuos inmunocomprometidos. La mayora pero no todas de estas
neoplasias, son linfomas inmunoblsticos de cel B. El sndrome linfoproliferativo ligado al X (un
trastorno q produce inmunodeficiencia) es producido por mutaciones del gen q codifica para una protena
adaptadora llamada SAP q participa en las vas de sealizacin de los linfocitos. Los nios con esta
enfermedad y como consecuencia de una infeccin por VEB desarrollan una forma grave de mononucleosis
infecciosa y desarrollan linfomas de cel B. En los huspedes inmunocompetentes las clulas tumorales deben
desarrollar mecanismos para escapar del sistema inmune como:
Crecimiento selectivo de variantes negativas para Ag: durante la progresin de los tumores pueden
eliminarse subclones altamente inmungenos.
Prdida de expresin de molculas del sistema HLA de clase I.
Falta de co-estimulacin: para la activacin de las clulas T se requieren de dos seales. Si no
existen seales de co-estimulacin como ocurre en la gran mayora de los tumores los mismos se
vuelven anrgicos o puede desencadenarse su apoptosis.
Inmunosupresin: muchos agentes oncognicos como agentes qumicos o radiacin suprimen las
respuestas inmunolgicas y los productos de ciertos tumores tambin pueden producir
inmunosupresin por ej TGF beta.
Enmascaramiento antignico: los Ag tumorales pueden estar enmascarados por la presencia de un
glicoclix con cido silico como las clulas normales.
Apoptosis de los CTL: algunos melanomas y carcinomas hepatocelulares expresan FASL por lo q
podran destruir a los linfocitos T q tienen FAS.
En los ltimos tiempos se ha visto q en algunos casos el sistema inmune podra llegar a favorecer el
desarrollo de una neoplasia es posible q linfocitos y macrfagos activados produzcan factor de crecimiento
para las clulas tumorales o enzimas tales como metaloproteasas q aumentan la invasin tumoral.

FIN
(Por fin, no?)

Luciano Vitulli (Ayudante de Ctedra, Patologa I, UBA)