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Sintesis Organica PDF
Sintesis Organica PDF
SNTESIS ORGNICA
I. INTRODUCCIN.
TEMA 1.
E. J. Corey: Plantea una actitud crtica. En la mayora de las sntesis llevadas a cabo con xito no
se especificaron o valoraron previamente todos los posibles intermedios y caminos alternativos. En
tales casos, el esquema general de sntesis sirve para indicar una cierta direccin, y se supone que los
resultados experimentales iluminarn los detalles suficientemente para guiar la sntesis a travs de la
regin de la incertidumbre .....
En consonancia con las ideas antes expuestas, Corey introduce la aplicacin de los
ordenadores al diseo de sntesis orgnicas complejas.
Las SNTESIS ORGNICAS que suponen una serie de procesos mentales muy complejos
pueden considerarse como ARTE y CIENCIA a la vez.
1. GENERALIDADES.
a) PROCESO REGIOSELECTIVO.
R
+ X-Y R-CHX-CH 2Y + R-CHY-CH 2X
H mayoritario
b) PROCESO REGIOESPECFICO.
R
+ X-Y R-CHX-CH 2Y
H
Este concepto se puede extender a otros procesos, como es el caso de los procesos de
cicloadicin 4+2:
OCH 3 OCH 3
CHO CHO
+
c) SNTESIS ESTEREOSELECTIVA.
H3C CH 3 Cl 2 Cl CH 3
H 3C H + ENANTIOMERO
Adicin anti
H H H Cl
d) SNTESIS ESTEREOESPECFICA.
A C
ESTEREOISOMEROS ESTEREOISOMEROS
B D
5
H3C CH 3 Cl 2 Cl CH 3
H3C H + ENANTIOMERO
Adicin anti
H H H Cl
H3C H Cl 2 Cl H
H3C CH 3
Adicin anti
H CH 3 H Cl
forma meso
OH OH OH
+
O O O
H H
O
O
OH OH OH
+
O O O
H H
Si partimos del racemato de dicha cetona obtendremos, del proceso de reduccin, ocho
posibles estereoismeros.
6
Una sntesis orgnica debe conducir a una cantidad sustancial de producto de la forma ms
econmica posible.
Objetivos:
a) Sntesis Totales: Son aquellas en las que se parte de reactivos ms o menos sencillos y que
en ltima instancia podran obtenerse a partir de sus elementos constituyentes.
b) Sntesis Parciales: Son aquellas que utilizan como productos de partida, o productos
intermedios, productos naturales que a su vez pueden obtenerse por procedimientos
sintticos o por degradacin de otros productos.
Durante la sntesis de la penicilina se lleg a obtener un derivado del cido peniciloico que
es muy difcil de preparar por lo que, una vez sintetizado, se obtuvo a partir de la penicilina
natural para completar la sntesis (Mtodo de Relay-Aproach o de Reposicin).
H H
S S
RHN RHN
C
HOOC N N
HH COOH COOH
O
R= C6 H5 OCH2 -C=O
7
A B C PRODUCTO FINAL
A
C
B
M
D
F
E
PRODUCTO FINAL
G
I
H
N
J
L
K
2) Por lo general pueden generarse un nmero muy grande de caminos posibles para la
sntesis de molculas complejas. Los productos de partida, para cualquiera de los caminos,
deben ser substancias fcilmente asequibles.
Los sintones pueden ser fragmentos tan pequeos como un protn o tan grandes como
una molcula compleja aunque por lo general son estructuras incompletas Ideales que
necesitan una posterior elaboracin mental.
4) Existen criterios definidos, aunque no absolutos, con los que juzgar los mritos o ventajas
de los posibles caminos alternativos:
a) Que la probabilidad de lograr el cambio deseado en cada uno de los pasos sea elevada y
de aqu la necesidad de minimizar las reacciones competitivas lo que supone la
introduccin de controles que excluyan las reacciones no deseadas.
b) Deben existir caminos alternativos para lograr el mismo efecto, sobre todo si alguno de
los pasos es aleatorio.
c) A ser posible, las operaciones qumicas de cada uno de los pasos individuales de la
secuencia sinttica deben ser reacciones de las cuales se conozca su mecanismo y alcance
aunque en algunos casos conviene intentar sntesis empleando nuevas reacciones si con
ello resulta una gran simplificacin o si no existe otra alternativa.
OH
O
H
HO H
N
H
H
N
CH 3 N
H
Morfina
Otro ejemplo es la sntesis del Longifoleno cuya estructura y comportamiento frente a
algunos cidos parecen desconcertantes:
HCl H
Cl
A B
Sin embargo estos resultados resultan comprensibles si, con la ayuda de los modelos
moleculares, nos damos cuenta de que en realidad se trata de un derivado del
biciclo[2.2.1]heptano:
HCl
Cl
A B
H Cl
E .........
F .........
G .........
H .........
Sin salirse de esta regla de oro, Corey considera que existen dos aproximaciones extremas
para la elaboracin de un plan de sntesis:
b) MTODO LOGSTICO.
CH 3 CH 3 H 3C
reaccin de
H 3C CH 2 N NO 2 + HCHO + (CH 3)2NH
CH 3 Mannich H 3C
NO 2
O
O -Iliden-,-butenolida
O OH
PATULINA
O O
O O HOOC
CHO
O OH HO HO CHO
HOCH2 C O HOCH2 H + O
CHO OHC
HCHO + H H
Aunque toda esta elaboracin exigi un anlisis lgico, el diseo del plan de sntesis
representa un ejemplo tpico de la aproximacin intermedia ya que se reconoci de entrada
en la molcula de Patulina, como unidad crtica e importante, una -iliden- -butenolida la
cual se relacion con un cido propargilidenactico pues este tipo de compuestos dan
fcilmente butenolidas si su configuracin es la adecuada. Con ello el punto de partida de la
sntesis qued en gran parte determinado y se eliminaron otras soluciones o caminos
alternativos.
I1 I2 I3 Ii
O
O
O OH
O COOH
O COOH O
O
CHO CHO O OH
HO HO
O
COOH OH
Con este proceso hemos generado tres posibles vas de sntesis para la Patulina y
posteriormente habra que evaluar los mritos, ventajas y probabilidades de cada uno de
ellos (nmero de pasos, asequibilidad de las sustancias de partida, posibilidad de empleo de
reacciones conocidas que transcurren con buenos rendimientos, etc.).
CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS.
Una simplificacin del problema estereoqumico puede consistir en eliminar todos los
centros de quiralidad y planear una sntesis del modo ms estereoselectivo posible, para lo
cual ha de tenerse en cuenta no slo la configuracin de cada centro quiral sino la influencia
de unos centros quirales sobre otros. Si esta influencia no existe (porque estn distantes) se
puede simplificar el problema partiendo de unidades estructurales que incluyan los centros
quirales con la configuracin adecuada.
R H 1
R H R H 1R H
+
ZHN COY H2N COX ZHN N COX
O H
R H 1R H
desproteccin
H 2N N COOH
O H
A veces es posible emplear grupos funcionales remotos como sintones control, como es el
caso de la ciclopropanacin de Simmons-Smith en la que un grupo hidroxi permite efectuar
la ciclopropanacin de modo estereoselectivo por coordinacin del grupo hidroxi con la
especie carbenoide:
I2CH 2/ Zn.Cu
ter
OH OH
CONSIDERACIONES DE SIMETRIA.
El reconocimiento de una simetra en la molcula puede ser de gran utilidad como es el caso
del escualeno:
C 15
C 15
Escualeno
15
Aunque en realidad su sntesis no se efectu por dimerizacin (C15 + C15) sino por
adicin de dos unidades C11 a una unidad central C8 (C11 + C8 + C11).
H
OH
H H
COOH
H
H
HO
HO H H
H H
(+)- -ONOCERINA
16
TEMA 2.
R-G + Nu R-Nu + G
En estos casos el grupo G tiene poca capacidad para actuar como grupo saliente. La
estrategia consiste en convertir al grupo G en un derivado de un heterociclo que sea poco
bsico y, en consecuencia, aumentar su capacidad para actuar como grupo saliente:
Nu
Het(1) + R-G Derivado-Het(1) R-Nu + Het(2)
La fuerza dirigente del proceso es la mayor estabilidad del sistema heterocclico final
frente al inicial.
CH 3 CH 3
N R1-OH/ base N NuH
Cl OR 1
S Ad-E S
BF 4 BF 4
CH 3
N
R1Nu + HBF4 + O
S
Et Et
1 1
R OH N R N
+ Cl O + O
2
R COOH O 2
R O
BF 4
Et Et 1R
1 R2
R OH N Ad N O
+ Cl O
2
R COOH O O Cl OH
BF 4
Et R1 Et
N O 1
R N
R2 -CO
O + O
O O O 2
R O
Ph
Ph N N
OH Cl N O
+ N N N
N N
R R
Ph
O N
H2/ Pd
+ N
N N
H
R
Ph Ph
Ph
NuH
Nu-CH 2-Ar +
Ph N Ph
CO 2
N N
R-COOH + N N +
N N N N
O H
O R
R1NH 2 N
R NHR 1
+
N
O
H
O OH
R + N N N N
N N N N
OH O
O COR
O O CO 2
N N N
N O
+ O N
N R N N
R
H O O
O R
Este procedimiento se utiliza en sntesis de pptidos.
O R1
H R1 O C C NHX
Ph3P/ Cl2CH 2 Ph3P H R2NH 2
+ N C COOH
H 25 C S N
N S S N X
H R1 NHR 2
+ Ph3P=O +
N C
H N S
X O
H
20
R1
O Cl O
ZHN C COOH O
PCl 5 H
N H N N
S S Cl 2CH 2/ 0 C S NHZ
O O O O O O R1
sacarina
R2
O
H2N C COOH R1 R2
H
ZHN C C N C COOH + N H
H H H S
O
O O
a.3.4) Esteres de 2-tiopiridina: Los esteres de 2-tiopiridina suponen una activacin del
grupo carboxi y esta activacin se usa en la preparacin de lactonas:
O
+ (CH 2)n-OH
N SH X N S
N S N S N S
H H
O (CH 2)n-OH O (CH 2)n-O O (CH 2)n
O
n= 5-14
xileno O
+ (CH 2)n
reflujo
N SH O
21
PROTECCIN A NIVEL ESTTICO: En la eleccin del grupo protector hay que tener en
cuenta las siguientes consideraciones:
Las reacciones ms importantes de este grupo son las debidas a su carcter nucleoflico y a
su carcter cido. La proteccin del grupo hidroxi hace desaparecer esta ltima. El grupo
hidroxi se puede proteger en forma de ter o de ester:
R-O-R 1
R-OH
RO-CO-R 1
22
La proteccin en forma de ter se usa para trabajar en condiciones bsicas, con hidruros
metlicos complejos, organometlicos o con nuclefilos en general. Para llevar a cabo la
proteccin en forma de ter no se usan grupos alquilos sencillos debido a la dificultad de
romper (desproteccin) la unin ter. Hay que hacer uso de teres que se puedan
desproteger fcilmente.
H 3O O
R-OH + H +
R-OH H
O OR O (CH 2)3CH 2OH
Los disolventes ms usados para efectuar la proteccin son cloroformo, teres y DMF y como
cidos se usan HCl o APTS.
CH 3 CH 3 H 3C
H H 3O
R-OH + RO OCH 3 R-OH + CH 3OH + O
OCH 3 CH 3 H 3C
H H
H H 3O
R-OH + RO OC 2H 5 R-OH + C 2H 5OH + O
OC 2H 5 CH 3 H 3C
23
b.1.4) Clorometilmetilter:
NaOEt
ROH + CH 3OCH 2Cl ROCH 2OCH 3
H3O
ROH + CH 3OH + HCHO
py HOAc ac.
R-OH + ClCPh3 RO-CPh3 R-OH + HOCPh3
reflujo
H H
N N
HO Ph3CO
N O N O
O CPh 3Cl/ py O
HO OH HO OH
b.1.6) Cloruro de bencilo o alilo. Los teres benclicos son estables en medio bsico, frente
a agentes oxidantes (peryodatos o tetraacetato de plomo) y en medio cido dbil:
Cl RO
NaEtO Kt BuO/ DMSO
R-OH +
H H isomerizacin
H3O
RO-CH=CH-CH 3 R-OH + CH 3CH 2CHO
b.1.7) Cloruros de trialquilsililo: Los sililteres son estables frente a algunos agentes
oxidantes (xido de Cr(VI), por ejemplo), frente a reductores suaves y en condiciones de
hidrogenolisis, pero se rompen en condiciones hidrolticas y con nuclefilos. Los
trialquilsililteres se preparan segn los procedimientos que se indican a continuacin y en
ocasiones su formacin se cataliza con trazas de imidazol:
n
DMF/ Imidazol (trazas) Bu 4NF/ THF
R-OH + t
Bu(CH 3)2SiCl ROSi(CH 3)2t Bu R-OH
Se usa sobre todo en procesos de oxidacin. Los alcoholes no impedidos se protegen como
esteres en condiciones normales y el ester elegido est en funcin de las condiciones para
llevar a cabo su desproteccin:
N O N
R-OH + RO +
N 1 N
R
1 H
R O
Ph O N Ph O
HCCl 3/ reflujo
O + O
HO N HO
HO O
Ph O
OCH 3 O OCH 3
Ph
78%
O O
HCCl 3/ py
R-OH + X3CCH 2O X3CCH 2O
Cl OR
X= Cl Br
X
Zn/ HOAc
R-OH + CO 2 + HX +
X
Los esteres de trihaloetilo son estables frente a cidos y frente a algunos agentes oxidantes
como el xido de cromo (VI), por ejemplo.
Si el grupo hidroxi est muy impedido se puede favorecer la acilacin de dos maneras:
O
R R 1OH
F3C-COOH + R-COOH O R-CO 2R 1 + F3CCOOH
F3C
O
o bien usando la DCC (diciclohexilcarbodiimida) para efectuar la esterificacin:
26
N C N + R-COOH N C N
H O R HO-R 1
DCC
O
R-COOR 1 + N C N
H O H
DCU
b.2.1) Como cetales o acetales cclicos: Los cetales y acetales cclicos son estables frente a
bases, nuclefilos, hidruros y oxidantes y se desprotegen por hidrlisis cida:
R R1
R R1 H3C H
+ O O O
HO OH H3C
H3C CH 3
R R1 H3C H R R1
+ O
HO OH H3C O O
H3C CH 3
R R1
1
R R
O O
HO OH N C N
N N
O O
o (EtO)2C=O
R R1 R R1
HO OH O O
O
27
R H anh. R
H3O
+ O O O O
1 1
HO OH R R
R R1
Si la desproteccin no se puede realizar en medio cido se puede proteger con:
b.3.1.2) Haloglicoles. Los cetales as formados son estables en condiciones neutras y alcalinas
y se pueden desproteger en condiciones reductoras:
R BrCH 2 O R R
H anh. Zn/ THF
O + BrCH 2-CHOH-CH 2OH O
1
R O R1 1
R
R R CH 3 Cr(II) R
Ac2O
N-OH N O O
1 1 1
R R O R
Ar CN Ar CN NaOH ac Ar
piperidina
O + O
R CN R CN 50 C R
Las propiedades del grupo amino que pueden interferir son: su carcter nuclefilo y su
carcter cido y bsico. La mayora de los grupos amino se protegen como amidas o como
carbamatos que se puedan romper en condiciones lo ms suaves posible:
py X3C
desproteccin
R-NH 2 + (X3C-CO) 2O O R-NH 2
X= F, Cl RHN
H3 C
TFA o HCl
R-NH 2 + CO 2 +
H3 C
O O
R-NH2 + Cl3 C-CH2 -O Cl3 C-CH2 -O
Cl NH-R
Cl
Zn/ HOAc
R-NH 2 + CO 2 +
Cl
O O
R-NH 2 + Ph-CH 2-O Ph-CH 2-O
Cl NH-R
HBr/ HOAc
R-NH 2 + Ph-CH2Br + CO2
H 2/ Pd
R-NH 2 + Ph-CH3 + CO2
O O
R-NH 2 + N CO 2Et N R
O O
O
H
NH 2-NH 2.H2O N
R-NH 2 +
N
H
O
O O
R-NH 2 + Ph Ph
Cl NH-R
O H 3O
NaOH ac
R R1-OH + RCOONa RCOOH
1
OR
O
H2/ cat.
R RCOOH + ArCH 3
OCH 2Ar
O
H 3O
R RCOOH + R 13C-OH
OCR 13
O
Zn/ HOAc ac.
R RCOOH + CH 2=CCl 2 + HCl
OCH 2CCl 3
Los esteres ms usados son los benclicos, los derivados de alcoholes terciarios y los
de trihaloetilo, puesto que son los que se desprotegen en condiciones ms suaves.
O HX X H 3O
R + R RCOOH
OH HY Y
b.5.2.1) Proteccin como 2-oxazolina: La construccin del sistema heterocclico se efecta por
reaccin con un aminoalcohol:
31
O H 2N N
H H 3O
R + R RCOOH
OH OH O
La reaccin de un cido carboxlico con una aziridina conduce a una acilaziridina que por
tratamiento posterior en medio cido proporciona el sistema heterocclico de 2-oxazolina que
constituye la proteccin del grupo carboxi. La desproteccin se lleva a cabo por hidrlisis
cida:
O O O H
+ H
R R R
N
OH H N N
H
O O
H3O
R R RCOOH
N N
b.5.2.2) Proteccin como 5-oxazolona: La proteccin se realiza con una -aminocido que
conduce a la formacin del anillo de oxazolona:
O O O
a) Cl2S=O H 3O
R + R RCOOH
b) Ac 2O
OH H 2N COOH N
H
O O O O O O
Cl2S=O Ac2O
R R R O R
OH Cl N N
H
H 2N COOH
32
Como dijimos anteriormente, la proteccin puede alterar la reactividad del grupo funcional
protegido cambiando la polaridad del grupo funcional (INVERSION DIPOLAR), por
ejemplo. Aunque el concepto de inversin dipolar es relativamente reciente, en realidad se
encuentra implcito en reacciones tan antiguas como la condensacin benzonica. El
intermedio carbaninico que interviene en esta reaccin es un equivalente sintetico del
benzolo con inversin de la polaridad:
O Ph Ph OH
CN
Ph Ph CN <> Ph C O
H HO O
c.1.1) Los teres y tioteres enlicos metalados son equivalentes sintticos de un carbonilo
nuclefilo:
OCH 3 SCH 3
o <> CH 3 C O
Li Li
Estos reactivos se preparan a partir del correspondiente ter o tioter enlico con un
organoltico y se comportan como nuclefilos. Se pueden utilizar para la sntesis de otros
compuestos carbonlicos o de compuestos -hidroxicarbonlicos:
R-X OCH 3 H 3C
H 3O
O
R R
OCH 3 t
BuLi OCH 3
H Li
H 3O
LiO HO
OCH 3 O
O
33
Las sales de litio de los teres enlicos ,-insaturados son equivalentes sintticos de
compuestos carbonlicos ,insaturados:
OCH 3 t OCH 3
BuLi
<>
H Li O
N R
1 1 <> 1
R N C + R Li R R C O
Li
y presentan unas aplicaciones sintticas similares a las del caso anterior:
R2-X N R O
1 H 3O 1
R R
2
R R2
N R
1
R
Li
O N R O
1 H 3O 1
R R
OH OH
B/disolv.
ROCH 2Cl + PPh3 ROCH 2-PPh3
1 H3O H CH 2R1
ROCH =CH-R
O
34
c.1.4) Las sales de litio del etiltiometiletilsulfxido son equivalentes de un grupo formilo
con inversin de la polaridad y se emplean para la sntesis de compuestos carbonlicos o de
compuestos 1,4-dicarbonlicos:
EtS EtS
LDA
Li <> H C O
Et S THF/ 20 C Et S
O O
EtS Et EtS Et Et
EtI a) LDA/ THF HgCl 2/ H3O
O
b) nBuBr n n
Et S H Et S Bu Bu
O O
EtS
Li
Et S
O
a) O
O
H
b) HgCl 2/ H3O O
c.1.5) Igual que en el caso anterior, las sales de litio del bis-feniltiometano son
equivalentes de un carbonilo nuclefilo y se pueden utilizar para efectuar la sntesis de
aldehdos o cetonas:
TFA ac.
CH 3CH 2CHO
OH
n PhS C (H)Ph
a) BuLi TFA ac. PhCH 2 Et
b) PhCHO
PhS Et O
Los equivalentes sintticos cclicos se estudiarn en un tema posterior.
35
Con estos equivalentes sintticos se pueden introducir restos vinlicos, arlicos o terciarios
por lo que se complementan con los equivalentes sintticos con inversin dipolar. Sus
aplicaciones sintticas se resumen en el esquema siguiente:
O O
a) RMgX/ HMPA
H C O <> R
N H b) H 3O H
CH 3
O a) RMgX O
CH 3 C O <> R
b) H 3O
N CH 3 CH 3
CH 3
N H3O reflujo O
RMgX N
H C O <> R
N N R H
O OMgX
O RMgX O
C=C C O <>
N N R
MgX
O
R1-X O a) NaBH4
b) H 3O H R
N R
R1
R1
36
TEMA 3.
a) Reacciones de adicin.
b) Reacciones de sustitucin.
c) Reacciones de cicloadicin.
e) Reacciones radiclicas.
a) REACCIONES DE ADICIN
b) REACCIONES DE SUSTITUCIN
1) Aniones enolato
2) Enaminas
3) -Tiocarbaniones
4) Carbaniones derivados de sistemas heterocclicos
37
+ B BH +
H Z Z Z
R-X
+
O O R O OR
C-alquilacin O-alquilacin
Es importante en este tipo de reacciones, tener en cuenta el pKa del compuesto orgnico y
el pKa del cido conjugado de la base. Los sustituyentes en posicin con relacin al
carbanin ejercen un efecto estabilizante segn la secuencia siguiente:
O
NO 2 > R > SO2R > CO 2R , C N > SOR > Ph >>> R
De esto se deduce que hay que elegir cuidadosamente la base y el disolvente (SH) para
obtener la mxima concentracin de anin enolato. As pues, las reacciones han de realizarse
en medios rigurosamente anhidros y el disolvente no debe de ser ms cido que el cido
conjugado de la base empleada.
ebullicin por lo que es fcil de eliminar. Adems no posee hidrgenos cidos y exalta la
reactividad de la base por su capacidad de solvatacin del contrain metlico.
Los disolventes polares aprticos (DMF, DMSO, HMPA) aceleran los procesos de alquilacin
lo cual se puede atribuir a que, en disolventes no polares, el anin enolato se encuentra como
par inico asociado o como agregado de pares inicos.
R O M R O M H R
R H R H O R
M
PAR IONICO
ASOCIADO AGREGADO DE PARES IONICOS
R O M R O HOR 1 1 R1
R
1
+ R OH + O M O
R H R H H H
Los disolventes polares aprticos solvatan en mayor extensin el catin destruyendo los
pares y agregados inicos:
H3C CH 3
S
O
R O M H3C R O
+ S O + M
R H H3C R H
O
S
H3C CH 3
40
a) NaEtO/ EtOH
CH 2(CO 2Et)2 PhCH 2-CH(CO 2Et)2
b) PhCH 2Cl
85%
O O
a) NaH
Ph Ph
CH(CH 3)2 b)
Br
88%
a) NaH/ THF
t b) nBuLi (1 eq) t
BuCH 2COOH Bu CH COOH
c) nBuBr
n
d) H3O Bu
85%
OE
O-alquilacin
O O
E
O
C-alquilacin E
O O
X I Br TsO EtSO
4 F3CSO 3
a) Los electrfilos duros atacan al centro duro del enolato que es el oxgeno.
b) Los electrfilos blandos atacan al centro blando del enolato que es el carbono.
Cuanto ms prximo sea el proceso de la SN a un mecanismo SN1 mayor ser la proporcin del
producto de O-alquilacin.
O O
H3C Tl MeI/ benceno H 3C
CH CO 2Et reflujo CH CO 2Et
H3C
100%
O O O
i
i
PrI/ benceno Pr HBr 48% i
CO 2Et Pr
reflujo CO 2Et reflujo
Tl 96%
Los disolventes polares prticos favorecen la formacin del producto de C-alquilacin debido a la
solvatacin del oxgeno por formacin de puentes de hidrgeno.
O
CH 3O Ph
MeI/DMSO Ph
+ Ph
Ph Ph
O Ph CH 3 Ph
50% 50%
Ph Ph
MeI/ t BuOH 4% 96%
O O O
H3C B H3C H3C
+
P.C.C. P.C.T.
43
kA [A]
=
kB [B]
[A]
K =
[B]
O O O
CH 3 B CH 3 CH 3
H3C H 2C H + H3C
H
CH 3 CH 3 CH 3
C.C. C.T.
H O H3 C O
H
CH 3I
O
B CH 3
O O
H
polialquilacin
CO 2Et CO 2Et
R + EtOH R + EtO
CO 2Et CO 2Et
O O O
CH 3 O OEt CH 3
NaEtO/ EtOH CO 2Et Na2B 4O 7/ Q
+
O OEt
O O O
CH 3 CH 3 CH 3
CH 3 CO 2Et CH 3
a) NaEtO/ EtOH HCl ac/ reflujo
b) MeI CO 2Et
O O O O
B
+ H H
OEt
O O O
a) NaEtO/ EtOH NaOH ac.
b) MeI H reflujo
CH 3 CH 3
Esta tcnica es muy til para introducir grupos metilo angulares en cetonas policclicas,
producindose la reaccin con el enolato menos estable que es el ms reactivo:
Na
O O O Na O O
H H
K
HCO 2Et/ NaEtO KNH 2/ NH3(l)
ter/ 0-25 C
H H H
O O
H 3C H 3C
CHO
MeI (1 eq) Cu(AcO) 2 ac H 3O NaOH ac
NH 3 (l) reflujo
H H
85%; 44% cis, 56% trans
46
EtOH
O O O
O O
H H
CHO
HCO 2Et H 3O
NaOMe/benceno
H H
O O
H H
CH-OH n
CH-S nBu
BuSH
APTS/benceno/
H reflujo-Dean-Stark H
O
H3C O
CHS nBu H 3C
a) Kt BuO KOH ac./ DEG
b) MeI/ t BuOH reflujo
H
H
78%, 50% de cada estereoismero
47
Por estos procedimientos se evita el uso de bases y con ello las reacciones secundarias de
condensacin aldlica y polialquilacin y se asegura la regioselectividad en una de las
posiciones . En este tipo de procedimientos se hace uso del hecho de que los enolatos
metlicos se equilibran fcilmente solamente en presencia de algn dador de protones como
un disolvente prtico o un exceso de cetona no ionizada. En consecuencia, si se puede
generar un enolato metlico determinado en un disolvente aprtico y en ausencia de cetona
no ionizada, el enolato retendr su estructura y su estereoqumica por perodos de al menos
varias horas. En la prctica el procedimiento se complica por el hecho de que la equilibracin
del enolato puede ocurrir una vez que se ha producido algo de cetona monoalquilada. Si la
velocidad de esta equilibracin es comparable a la de la alquilacin de enolato, se pueden
tener cantidades apreciables del producto de monoalquilacin ismero.
H CH 3 n
C 4H9I n
(C 4H9)2HC CH 3 dialquilacin (nC 4H9)2-HC CH 2-nC 4H9
n DME 0-25 C B= enolato
C 4H9 O O O
Li 55% 12%
equilibracin
(nC 4H9)2-CH n
n
C 4H9-H2C CH 2-nC 4H9
C 4H9I
CH 2
Li O O
6%
Esta complicacin puede evitarse por la eleccin correcta del metal en el anin enolato y
por el uso de agentes alquilantes en concentraciones relativamente elevadas para
incrementar la velocidad de alquilacin del enolato inicialmente formado. La velocidad de
equilibracin de los enolatos se retarda con cationes metlicos como el litio, calcio, cinc y
magnesio que tienden a formar enlaces covalentes, o pares inicos ntimos, con el anin
enolato. Aunque los enolatos de cinc y magnesio pueden usarse con agentes alquilantes muy
reactivos (yoduro de metilo por ejemplo), estos enolatos alcalino-trreos son relativamente
poco reactivos con agentes alquilantes a menos que se empleen disolventes muy polares
(HMPT, por ejemplo). Los enolatos de litio ofrecen el mejor compromiso para obtener
velocidades de reaccin razonables con agentes alquilantes y al mismo tiempo poseer
velocidades de equilibracin relativamente bajas.
48
CH 3 CH 3 CH 3
Li/ NH3(l) n
C 4H 9I/ NH3 (l)
O ter/ t BuOH O O
H n H
Li C 4H 9
H H
-H 2C Me 3SiCl/ H RM
+ RSiMe 3
O
OSiMe 3 OM
Me 3SiO LiO O
80%
CH 3 OCOCH 3 OCOCH 3
OCOCH 3 +
APTS (C.C.)
O
60% 40%
A B
OCOCH 3 OCOCH 3
Ac2O/ APTS
+
Cl 4C (C.T.)
>90% <10%
Los enolatos del proceso cinticamente controlado se separan por tratamiento con cido
peractico formndose ms rpidamente el epxido de B y el acetato de enol A se separa por
destilacin. Una vez obtenido el acetato de enol puro, el enolato de litio se prepara por
tratamiento con metillitio:
OCOCH 3 O
CH 3
a) MeLi (2.2 eq)/ DME
b) MeI/ DME
OLi
CH 3I
Li(CH 3)3CO +
La estrategia consiste en aumentar el carcter covalente del enolato para lograr los siguientes
objetivos: a) Favorecer la C-alquilacin; b) Evitar la polialquilacin y c) Evitar la
transenolizacin (equilibracin).
50
H
n 1
Bu3SnCl R R
n
OSn Bu3
2
R
H 2
R -X 1
1 R R
R R
O
OM (M= Li, MgX)
H
AlEt3 1
R R
OAlEt3 M
OSiMe 3 O
CH 3
MeLi MeI
H O NRR 1
1
C + RR NH + H2 O
O R R
C + RR1NH CH C N C C N OH
1 1
H HO R H R
"carbinolamina"
H2O + R
N
R1
O H R H
-H 2O destilacin
C + 2 RR NH 1
CH C N + RR1NH
H H N R1 N R1
1
R R R
"aminal"
NR2
R-CH2 R1 TiCl4
2 + 6 R2 NH 2 R-CH + 4 R2 NH2 Cl + TiO 2
1
O R
1 NR2
R-CH2 R
+ R2 NSiMe3 R-CH + Me3 SiOH
1
O R
CH 3I/ benceno
+ I
reflujo N N
N N H3C
CH 3
H3O H3O
O O
H CH 3
52
O N N
H3 C H3 C H3 C
APTS/ benceno
+ +
N reflujo
H
10% 90%
H 3C H H 3C H
CH 3-CH=CH-CH 2Br
C-alquilacin + Br
acetonitrilo/ reflujo H 3C N(CH 3)2
H 3C N(CH 3)2
H(CH 3)
Producto de N-alquilacin
CH 3 CH 3
H 3O
H 3C CH=N(CH 3)2 Br H 3C CH=O
C(CH 3)H-CH=CH 2 C(CH 3)H-CH=CH 2
Producto de C-alquilacin
53
O
t benceno/ reflujo BrMgEt/ THF
(CH 3)2-CH + BuNH 2 (CH 3)2CH-CH N-t Bu
dest. azeotrpica
H
a) PhCH 2Cl
(CH 3)2-C CHO
b) H 2O
H3C H CH 2Ph
t
Bu 80%
H3C N
MgBr CH 3
a) CH 3-CH=CH-CH 2Br
CH 3 CH=O
b) H 2O CH 2-CH=CH-CH 3
71%
Adems de los derivados halogenados se pueden usar como electrfilos olefinas activadas:
N O
H 3C H 3C CN
H 3O
+ CH 2=CH-CN
65%
3) Aplicaciones sintticas.
O H2N Ph N Ph
LiNiPr2
+ H H
THF/ -20 C
O O
CH3 CH3
enantiomricamente pura
O
N Ph H
a) R-X
Li R
H
b) H3O
O
R-X CH3
54
O O O
H2O oxidacin
+ C C C C C
O
N HO
comp. 1,4-dicar-
bonlico
O
H2O
+ O C C
N HO
alternativa a la conden-
sacin aldlica
ALQUILACIN DE -TIOCARBANIONES.
El azufre posee orbitales d vacos por lo que puede actuar como cido de Lewis estabilizando
una carga negativa en posicin :
H
base R-X
S C S S
R H
reduccin
S C R C
Este proceso est favorecido por la presencia de otros grupos que puedan estabilizar la
carga negativa (Z=S o C=C):
base
S CH 2 Z S CH Z
55
Cl
Li
n PhS
PhS BuLi
THF/ -78 C
SPh
Li/ EtNH2
PhS
HO
O
H n
BuLi/ THF Li Ad1,2 HBF 4
SPh 0 C SPh O
Br Br
O Li
a) O O
SPh Br2/ Cl4C a) NaMeO/ MeOH
b) H BF 4 b) H 2O
56
CO 2CH 3
n
Bu3SnH
CHBr 2
CO 2CH 3
Los carbaniones derivados de gem-ditianos obtenidos por los procedimientos que se indican
a continuacin:
SH O S R n
BuLi S R
HCl (g)
+ R seco
H H THF/ -78 C Li
SH S S
SH OCH 3 BF 3 S H n
BuLi S H
+
SH OCH 3 H hexano/ -30 C Li
S S
S H Cl(CH 2)3I S H Cl n S Li Cl
BuLi
S H2O/ HgCl 2
O
S
57
O
S CH3 S
CH3 Cl CH3 H2 O/ HgCl2 H3 C CH3
Y Y R-X Y NaBH 4
X X X
R
Y H3O O
R
X H
H R
abre un amplio abanico de posibilidades sintticas, especialmente en la obtencin de
compuestos carbonlicos.
H2SO 4 ac R
COOH (alternativa a la sntesis malnica)
1
R
O
R
N
NaBH 4 O H 3O R
R1 CHO
R 1
N R
H R1
O O R-Br O R1-Br
CO 2Et CO 2Et CO 2Et
N N N
H R
O RMgX O R1-X O
N N R N R
1
MgX R
a) NaBH 4 OHC
R
b) H 3O R1
25-75%
59
O RM O H3O R CH 3
R
N CH 3 M = Li, MgX N CH O
3
CH 3 CH 3
Ph
R OEt
H H
HO
NH ClH
H2N OH R O Ph NaH/ MeI R O Ph
(1S,2S)-1-fenil-2-amino H H
R-CH 2-C(OEt) 3 -1,3-propanodiol N N
OH OMe
OMe OMe
CH3 O
H3C O Ph H3C O Ph H Ph
n
n
BuLi BuI/ -78 C
H H H n
Bu H
N THF/ -78 C N N
Li
OMe O OMe
Me
CH3 Ph
H3O H
COOH + H
n H
Bu OH
(S)-(+)-2-metilhexanoico H2N OMe
n
a)LDA/ nBuI/ -78 C H 3O Bu COOH
b)LDA/ MeI/ -78 C CH 3
H
O Ph (R)-(-); pureza ptica: 70-75%
H 3C
H
N
OMe
a) Rendimiento del producto pticamente activo: 22-84 %; b) Pureza ptica: 70-80 %; c) Fcil
separacin del producto quiral y del precursor quiral del compuesto heterocclico.
R O Ph R O Ph
K1 R 1-X
H H H H
N N
Li O R1-X Li O
R O Me Me
Ph
H
N
OMe
H O H O Ph
Ph
K2 R 1-X
R H R H
N N
Li O R 1-X Li O
Me Me
ILUROS DE AZUFRE.
Los iluros de sulfonio y sulfoxonio han desplazado a los carbenos como agentes de
transferencia de grupos metileno. Los siguientes ejemplos son ilustrativos de sus aplicaciones
sintticas:
O
R 2S CH 2 O
N
N
O
R 2S CH 2
O
O O
Ad1,4 Ad1,2
La reaccin se produce a travs del siguiente mecanismo:
O SN i O H
Ad N
R 2S CH 2 + O CH 2 SR 2
H
La reaccin transcurre como en el caso de los iluros de fsforo por ataque al centro
electroflico para dar una especie betanica, pero debido a que el azufre no tiene una alta
62
afinidad por el oxgeno el intermedio evoluciona por ataque del oxianin al carbono con
formacin del epxido y desplazamiento de sulfuro de metilo o de dimetilsulfxido.
Reactividad comparada de los iluros de sulfonio y oxosulfonio: Los iluros de sulfonio son
ms reactivos que los de oxosulfonio frente a iminas:
Ph
N H
Me 2S CH 2
Ph
91%
H
N Ph
Ph
Ph
N H
Ph
R2S CH 2 44%
Los iluros de sulfonio atacan a los derivados de ciclohexanona formando epxidos con un
nuevo enlace carbono-carbono axial mientras que con los anlogos de oxosulfonio el epxido
se forma con un enlace ecuatorial carbono-carbono. Estos resultados se pueden explicar
teniendo en cuenta que en el caso de los iluros de oxosulfonio la formacin del intermedio
zwitterinico es reversible formndose as el intermedio ms estable:
Me 2S CH 2 t O
Bu
ataque axial
H
O
t
Bu
H
O
ataque ecuat. t
Bu
R 2S CH 2 H
O
63
Ph O
Me 2S CH 2
Ad1,2 Ph
Ph
O
Ph
Ad1,4
Ph
Ph
R 2S CH 2
O
O 95%
64
TEMA 5.
Reaccin de Wurtz
Reaccion de Grignard
Estas reacciones no tienen inters sinttico por lo que se han diseado otros
procedimientos que evitan estos inconvenientes.
En 1967 Corey introdujo los complejos de -alilnquel(I) que se pueden obtener como se
ilustra con el ejemplo siguiente:
R benceno seco Br
+ Ni(CO)4 R Ni Ni R
Br reflujo
Br
organometlico y cualquier otro reactivo a excepcin de haluros allicos a menos que el resto
allico sea idntico al del compuesto organometlico. Los derivados halogenados ms
recomendables son los yodados. A continuacin se muestra la aplicacin general de estos
reactivos y algunos ejemplos concretos:
Br R
1 1
2 R -I + R Ni Ni R 2 R
Br
1 eq. CH3
I
Br
+ H3C Ni 2 2
2 eq 2
1 eq. 98%
CH3
Br
Br
+ H3C Ni 2
2
Br
CH3
85%
Br
R-X + CH3O Ni OCH3
2 2 R
2 eq
2
1 eq.
H3O O
R
CH3
OH
H3C
Br
+ H3C Ni 2 2 OH
2
I 1 eq.
88%
2 eq
66
Estos reactivos son compatibles con grupos hidroxi y con grupos carbonilo a bajas
temperaturas. A temperaturas ms altas se produce la adicin al carbonilo:
OH CH3
Br O DMF/ 50 C
H3C Ni 2 + Ph Ph
H 24h
2 85%
Br
Ni 2 + R1 I R1 +
R1
2
Prod. Principal Prod. secundario
H 3C R
Br DMF/ 25 C C(R)CH 3
I + Ni 2
2
40% Z
CH 3 60% E
R = (CH 2)2 CH C
CH 3
Cu 2Cl 2/ O2
R C C H R C C C C R
Cu(AcO) 2/ py
La reaccin transcurre con elevados rendimientos y las condiciones en que se lleva a cabo
son compatibles con la mayora de los grupos funcionales ms comunes.
Cu 2Cl 2/ O2
HOOC CH CH (CH 2)2 C C H
H2O/ NH 4Cl
100%
Cu(AcO) 2/ py
HC C (CH 2)2 O C (CH 2)8 C CH C C (CH 2)2 O C (CH 2)8 C C
O O
80%
Cu B
R H R H R Cu
Cu
R R R
2
Cu Cu
R C C C C R
+
Cu(AcO) 2/ py
R C C H + R' C C H R C C C C R'
+
R' C C C C R'
68
Cu + / base
R C C H + Br C C R' R C C C C R'
Cu 2Cl 2/ H2O
HOOC-CH 2 C C H + Br C C C 6H 5 HOOC-CH 2 C C C C C 6H 5
EtNH 2/ 20 C
82%
La reaccin transcurre a travs del siguiente mecanismo:
Cu + / base Br C C R'
R C C H R C C Cu R C C C C R' + Cu 2Br2
b) ORGANOCUPRATOS DE LITIO.
Los dialquilcupratos de litio (R2CuLi), sintetizados por los procedimientos que se indican
ms abajo, permiten la formacin de enlaces carbono-carbono por reaccin con un electrfilo
adecuado (derivado halogenado, por ejemplo):
Los dialquilcupratos de litio son ms estables y reactivos que los acetiluros de Cu(I) que
son intermedios de la reaccin de Glasser.
Este procedimiento se utiliza para sintetizar los organocupratos de litio con grupos alquilo
secundarios y terciarios que no se podan obtener por el procedimiento anterior:
69
Este procedimiento es ms laborioso y difcil que los anteriores ya que supone el manejo de
alquiluros de Cu(I) que deben de ser preparados previamente, sin embargo presenta la
ventaja de estar exentos de sales de litio.
En general se puede afirmar que los dialquilcupratos de litio preparados por los
procedimientos 1 y 2 son ms reactivos ya que el yoduro de litio ejerce una catlisis
electrfila.
ter THF
"R2CuLi" + R1-X R-R 1
25 C
(Rdto. elevado)
n n
C10 H21 I + "(CH3)2 CuLi" C11 H24
90%
n n
C8H7 I + "(CH2=CH)2 CuLi.Pn Bu3 " C8H7 -CH=CH2
95%
Las condiciones de reaccin son compatibles con los grupos carbonilo, a excepcin de los
aldehdos, no conjugados:
70
O > -90 C
R + "R12CuLi" R1 CHOH
H
R
Br H ter / THF H Ph
CH 2CH 3 + "Ph2CuLi" CH 2CH 3
H3C reflujo H3C
SN 2?
H3 C H
Cl H H
O H O
CuLi
O H3 C 2 O
ter etlico/ -25 C
n
"nBu2CuLi" + n
C 3H7 CHBr Bu CH- nC 3H7
CH 3 CH 3
12%
n
"s Bu2CuLi" + C 5H11Br n
C 5H11 CH CH 2CH 3
CH 3
93%
ter THF
"R2CuLi" + X-R1 R-R 1 + RCu + XLi
25 C
slamente se utiliza la mitad del dialquilcuprato de litio, se han desarrollado otros reactivos
YCuRLi en los que el enlace Y-Cu es fuerte y solamente se transfiere el resto R. Los
ejemplos siguientes son ilustrativos de la naturaleza que puede tener Y:
HMPA R1-I
a) CH 3(CH 2)2 C C Cu + RLi (CH 3(CH 2)2 C C CuR) Li R-R 1
-75 C
R1-I
b) (CN) 2Cu 2 + RLi (CN-Cu-R) Li R-R 1
Hasta el momento solo hemos visto la reactividad de los dialquilcupratos de litio con
derivados halogenados. Sin embargo otros grupos funcionales pueden comportarse como
electrfilos con esta clase de reactivos:
O R
1 THF/ -78 C
R + "R 2CuLi" C O
1
Cl R
O Ph
(PhSCu-R) Li + Ph THF/ -60 C C O
Cl R
O OH
+ "(CH 3)2CuLi" ter etlico +
0 C OH
89% 4%
Con epxidos ,-no saturados se produce la Ad1,4 para dar el alcohol trans-allico con
rendimientos y estereoselectividad muy elevados:
O
+ "(CH 3)2CuLi" ter etlico
CH 2OH
-10 C
97%, 92% E
lo cual resulta muy til para la introduccin de unidades trans-C5 en la sntesis de diferentes
productos naturales.
O O O
"Ph2CuLi"
+
ter etlico
Ph Ph
CH 3 CH 3 CH 3
Prod. principal Prod. secundari
73
CN
ter etlico R CN
+ "R2CuLi"
CO 2Et -20 C CO 2Et
R: CH 3; Rdto.: 75%
R: HC=CH 2; Rdto.: 70%
R COOH
n n
C 7H15 C 7H15
"(CH 3)2CuLi" CO 2CH 3 "(CH 3)2CuLi" CO 2CH 3
THF/ -78 C H3C Cu O 2 I2/ -78 C H3C CH 3
100%
estereoselectiva
n
C 7H15 CO 2CH 3
n
C 7H15
"(CH 3)2CuLi" CO 2CH 3
H3O
THF/ -78 C H3C H
95%; 99.8% Z
74
TEMA 6.
B
C C XH C C
E1,2
H X
Regioselectividad.
b) El doble enlace menos sustituido (Regla de Hoffmann). Esto ocurre cuando el grupo X es
+
NR3 o SR2. A continuacin se muestran algunos ejemplos de eliminaciones 1,2
+
regioselectivas:
75
NaEtO/EtOH
CH 3-CH 2-CH-CH 3 CH 3-CH=CH-CH 3 + CH3-CH 2-CH=CH 2
Br 81% 19%
NaEtO/EtOH
CH 3-CH 2-CH-CH 3 CH 3-CH=CH-CH 3 + CH3-CH 2-CH=CH 2
NMe 3 2% 98%
H A
NMe 3 + HA + NMe 3
Ph
Ph
H
CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3
B
CH 3-C-CH 2-C Cl CH 3-C-CH 2-C=CH 2 + CH 3-C-CH=C(CH 3)2
CH 3 CH 3 CH 3 CH 3
81% 19%
En los casos en que la eliminacin ocurra por un mecanismo unimolecular hay que tener
en cuenta la posibilidad de que se produzca la transposicin de esqueleto:
76
PCl 5
+
HO
B
por lo que en sistemas cclicos la regioselectividad puede venir afectada por la consecucin
de la conformacin adecuada.
ELIMINACIONES PIROLTICAS.
Q
RCOOH +
H O
O
R
Q O
HS +
SCH 3
H O
S
SCH 3 S=C=O + CH 3SH
Q
HONR 2 +
H NR 2
O
4) Pirlisis de sulfxidos:
Q
R-SOH +
H S R
O
5) Pirlisis de selenxidos:
Q
R-SeOH +
H Se R
O
1) Pirlisis de esteres.
La reaccin se suele efectuar por calentamiento entre 300 y 500 C. Con los esteres voltiles
que sean suficientemente estables la reaccin puede efectuarse por calentamiento directo,
aunque en la mayora de los casos se efecta pasando una corriente del ester en atmsfera de
nitrgeno y calentando a la temperatura dentro del intervalo antes indicado. Las reacciones
de este tipo suelen transcurrir con buenos rendimientos ya que no se suelen formar
78
CH 2OAc
500 C
N2
CH 2OAc
Con acetatos de alcoholes secundarios se obtienen mezclas de productos por lo que baja el
rendimiento.
En estos casos la reaccin transcurre ms suavemente (100-200 C) con lo que se evitan los
inconvenientes anteriores.
O-CO-CH 3 2/3
Estereoqumica
85-150 C
CH 3-C H2-CH-C H3 CH 3-CH=CH-CH 3 + CH3-CH 2-CH=CH 2
NMe 2 33% (12% Z; 21% E) 67%
CH 3-CH=CH-(CH 2)2-CH 3
250 C 50% (16% Z; 34% E)
CH 3-C H2-CH-C H2-CH 2-CH 3
O-CS-SCH 3
CH 3-CH 2-CH=CH-CH 2-CH 3
50% (17% Z; 33% E)
Si el reactivo es quiral el resultado estereoqumico viene impuesto por el curso suprafacial
del proceso:
79
Ph Ph Ph
85-150 C
CH 3-CH-CH-CH 3 CH 3-C=CH-CH 3 + CH3-CH-CH=CH 2
NMe 2
Prod. principal Prod. secundario
O
treo 4% E + 89% Z
4) Pirlisis de sulfxidos.
O O
CH3 S Ph H S Ph
Ph Ph H
80 C
H Ph H
H
Ph H 3C Ph H 3C Ph
Aplicaciones sintticas.
O
Q C15H31CH = CH2
C15H31CH 2CH2-S-CH3
DMSO
80%
O O O
B
-CH 2-CH 2 CH 2-CH -CH=CH
Br
pudindose obtener el compuesto deseado con buenos rendimientos. La obtencin de un
componente de la miel de las abejas constituye un ejemplo:
O
O O
CO 2CH 3 H LDA
CO 2CH 3
HO 1 eq.
OH
Li
CH 3SSCH O O a) NaIO4 O
3
CO 2CH 3 CO 2CH 3
b) 120 C
SCH 3 c) H3O
c) Se puede realizar en presencia de otros grupos funcionales que se pueden alterar por la va
clsica (dobles enlaces que se pueden bromar, por ejemplo).
5) Pirlisis de selenxidos.
Posee las mismas caractersticas que la pirlisis de sulfxidos pero la reaccin transcurre
en condiciones an ms suaves (temperatura ambiente o ms baja). Los selenxidos se
preparan por oxidacin de los correspondientes selenuros:
H2O 2/THF
R Se R1 R Se R1
O
81
Aplicaciones sintticas:
H CH 3
80%
En estas eliminaciones siempre predomina el estereoismero E. En la formacin de dobles
enlaces tri- y tetrasustituidos se obtienen mezclas de estereoismeros a menos que se separen
los estereoismeros eritro y treo antes de la eliminacin.
Ph
a) LDA/THF/ -78 C O Se Ph
Ph Se Ph CH 3 H
O H
b) Br CH 3
H 3C CH 3
Ph
CH 2Cl 2/ reflujo
H3C CH 3
SePh
a) LDA/THF/ -78 C
CO 2CH 3 CO 2CH 3
b) PhSeSePh
NaIO4 CO 2CH 3
Los sulfxidos allicos se encuentran en equilibrio con los sulfenatos a travs de una
transposicin sigmatrpica [2,3]. El tratamiento de la mezcla en equilibrio con un tifilo
[P(OMe)3, por ejemplo] produce la transformacin irreversible del sulfenato en el alcohol
allico con el consiguiente desplazamiento del equilibrio y la formacin del alcohol allico con
elevados rendimientos:
OSR P(OMe) 3 OH
O
S MeOH/ 25 C
R
Aplicaciones sintticas:
OSPh
O O
S a) LDA/THF/ -60 C
S
Ph b) CH 3I Ph
CH 3 CH 3
OH
P(OMe) 3
MeOH/ 25 C
CH 3
74%
COOH
Pb (AcO) 4
COOH O 2/ py/ 67 C
La reaccin transcurre a travs del siguiente mecanismo aunque en algunos casos transcurre
por un mecanismo radiclico:
O
COOH
Pb (AcO) 4 O Pb(OAc) 3
+ O Pb (OAc) 3
COOH COOH
COOH O
-CO 2
-H
COOH
84
Ph COOH Ph
Ph COOH Ph
COOH
electrolisis
py Et 3N
COOH
COOH
Pb (AcO) 4/ benceno
Cu(AcO) 2/ reflujo
77%
-AcOH Iniciacin
R-COOH + Pb(OAc) 4 R-CO 2Pb(AcO) 3 R + CO 2 + Pb(OAc) 3
AcO + CuAcO + R -H
R + Cu(AcO) 2 alqueno
DESCOMPOSICIN DE p-TOLUENSULFONILHIDRAZONAS.
R R a) CH 3Li (2 eq) 1
O + NH 2-NHTs N-NHTs R C C R
b) H 2O
H H
R1 R1
t
Bu CH 3Li (2 eq) t
N-NHTs Bu C CH 2
CH 3 hexano/ 70-90 C
H
100%
25%
CH 3Li
H H
CH 3Li
C C N-NHTs C C N N Ts Li
N
N
Li H2O SH 2
N2 +
H
86
TEMA 7.
OEt
S
OEt P(OEt)3
+ CO 2 + S P(OEt)3
Cl O O reflujo
HO OH S
Cl S
P(OEt)3
1
R H H H H
R
1
HO OH R R
eritro Z
1 1
H R H R H
R
HO OH H R
treo E
Este mtodo se usa especialmente para obtener cicloolefinas con tensiones anulares
acusadas y para convertir una olefina Z en su estereoismero E a travs del glicol obtenido,
a su vez, por un proceso de hidroxilacin antarafacial:
OH O P(OMe) 3
S
OH O 100-130 C
Z-cicloocteno
E-cicloocteno
75%, 99% E
87
R2
R2
Q
1
1 [3,3] R O R3
R O R3
R1 R2
R1
O
O O R3
2 1
R R3 R
R3 2
R
Aplicaciones sintticas.
EtO-CH=CH 2 320 C
CHO
Q suave O
CH 2OH Hg(AcO) 2
85%
88
2) Esteres ,-insaturados
CH 3C (OMe) 3 -MeOH
100 C/ tolueno
HO O MeO
H+ O
H3C (OMe) 2
"ortoester mixto" "cetal de cetena"
CO 2CH 3 CH 2OH
Q
LiAlH4
MeO O OH
73%, 95% E feromona de la
mariposa reina
3) Acidos ,-insaturados:
CH 3 CH 3
C 6H13 C 6H13
a) LDA/ THF/ -78 C
O b) (CH 3)3SiCl O
O OSi(CH 3)3
CH 3 CH 3
C 6H13 C 6H13
70 C HOAc/ H 2O
O
COOH
OSi(CH 3)3
(80%, > 98% E)
89
OH
220 C
OH O
90%
OH
O
190 C
OH 90% O
COCl
O
CH 2OH a) LDA/ THF/ -78 C
O b) (CH 3)3SiCl
Geraniol
a) 20-40 C
O b) ICH 3/K2CO 3 O
CO 2CH 3
(CH 3)3SiO CH 3O
156 C/ DMF
CO 2CH 3
Transposicin
de Cope
Farnesato de metilo
S C 8H17 S
a) nBuLi/ THF/ -78 C
b) C 8H17Br
reflujo/CaCO 3
57%, 100% E
1) Generalidades.
3
R R1 R1 1
R R3
O + R P R3P R3P O +
4 3 2 2
R R R 2
R R4
Esta reaccin es compatible con otros grupos funcionales: OH, RO, R2N, ArNO2, C=C, C+C
(estos dos ltimos pueden ser conjugados o no).
R1 R1
3
R R1 Ad N R3P R3P
O + R2 R2
R3P R3
4
R R2 O O R3
R4 R4
"betana"
Dihidrooxafosfetano
Intermedio ET?
1
E R R3
R 3P O +
2
R R4
La fuerza dirigente del proceso es la gran estabilidad termodinmica del enlace P-O. En
funcin de la naturaleza de los reactivos, la etapa determinante de la reaccin puede ser la
91
primera (AdN) o la segunda (eliminacin). Puesto que en muchos casos R=Ph la velocidad de
la reaccin vendr influenciada por la naturaleza de R1 y R2.
La reaccin de Wittig hay que realizarla en ausencia de oxgeno y de agua ya que ambos
producen la descomposicin del iluro de fsforo:
O2 Ph3P-CHPh
Ph3P-CHPh Ph3P=O + PhCHO Ph-CH=CH-Ph
a) No estabilizados: En este caso los grupos unidos al carbono (R1 y R2) son grupos alquilo y
estos iluros reaccionan bien con aldehdos y cetonas.
b) Estabilizados: En este otro caso el/los grupos unidos al carbono estabilizan la carga
negativa con lo que disminuye su reactividad por lo que la reaccin con cetonas va mucho
peor que con aldehdos.
CH 3-CH=CH-CHO
CH 3-CH=CH-CH=CH-CO 2Et
benceno/ 80%
H
R3P
CO 2Et
benceno/
Iluro estabilizado
CHCO 2Et
O 25%
X
base/ disolv Ph3P-CR 1R2
Ph3P + R1R2CH-X Ph3P-CHR 1R2
92
1) nBuLi/Et2O, THF o DME. Este sistema presenta la desventaja de que los organolticos
reaccionan con esteres, cetonas, aldehdos y nitrilos.
2) LiRO o NaRO/ROH. Los alcxidos de sodio y litio son compatibles con los grupos
funcionales mencionados anteriormente.
3) Na+ CH3SOCH2-/DMSO.
1) Fosfonatos
O Et
O O Na
2) -Oxofosfonatos:
O O
THF
THPO CO 2Et + LiCH 2-P-(OCH 3)2 THPO P
-70 C (OCH 3)2
O
O O
NaH THPO P Na
(OCH 3)2
H
Ph3P
Ph
H H
H Ph Ph
25%
O
Ph
eritro
PhCHO + Ph3P-CHPh
Iluro estabilizado H
Ph3P
Ph
H Ph
Ph Ph H
75%
O
H
treo
Con iluros estabilizados la reaccin est sujeta a control termodinmico y debido a que la formacin
de las betanas es reversible la proporcin de las olefinas obtenidas vendr determinada por la velocidad
de descomposicin de las betanas. La betana treo se descompone ms rpidamente (menor Eact. ya
que los ET son parecidos a productos) que la eritro, por lo que se obtendr mayor proporcin de la
olefina E.
lenta
betana eritro olefina Z
prod. secundario
PhCHO + Ph3P-CHPh
Iluro estabilizado
menos lenta
betana treo olefina E
prod. principal
94
Con iluros no estabilizados la reaccin est sujeta a control cintico y no hay equilibracin entre
las betanas por lo que predomina la olefina que se forma a partir de la betana eritro, es decir, la olefina
Z. El hecho de que la betana eritro se forme ms rapidamente es debido a que las reacciones de iluros
no estabilizados con compuestos carbonlicos es un proceso concertado [2+2] y, en estos procesos, el
ET con mayor acumulacin de dobles enlaces es el de ms baja energa:
rpida
betana eritro olefina Z
pida prod. principal
r
PhCHO + Ph3P-CHCH 3
Iluro no estabilizado
me
no
sr rpida
p
ida betana treo olefina E
prod. secundario
5) Procesos trans-estereoselectivos.
Se llevan a cabo por equilibracin previa del racemato de las betanas con fenillitio:
C 5H 11CHO PhLi
Ph3P CH-CH 3 Ph3P CH CH-C 5H11 X
THF/ -30 C
X Li CH 3 OLi
eritro + treo
X
Ph3P OLi Ph3P X OLi a) 1 eq HCl/ ter H 3C H
Li H CH 3 H b) t BuOH/ K t BuO
CH 3 C 5H11 Li C 5H 11 H C 5H11
eritro treo
70%, 99% E
Ph3P OLi
H
CH 3 C 5H 11
6) Aplicaciones sintticas.
H H
Ph3P
+ O
4 estereoismeros
Un proceso alternativo para obtener un unico ismero del dieno se ilustra con el ejemplo
siguiente:
H
a) nBuLi/ Et2O/ -78 C O TFA
Ph2 P CH 2-CH 3 O
Ph2 P
O O
CH 3
O
O n
a) BuLi separacin de
Ph2 P
Ph2 P
b) CH 3CHO CH 3 racematos
CH 3
CH 3 c) H2O HO,H
(racemato) (2 racematos diastereomricos)
O R CH
3
P
Ph2 NaH
H -Ph2PO 2H CH 3
HO CH 3
H CH 3
eritro
E
O R CH
3
P
Ph2 NaH
CH 3 -Ph2PO 2H CH 3
HO H
CH 3 H
treo
Z
R
96
CH 3
a) PhCHO OH
Ph C CH P (NMe 2)2
b) H 2O H CH O
3
-hidroxifosfonamida
eritro >> treo
Ph H
benceno/ reflujo
diasteremero treo
H CH 3
98% trans
Ph CH 3
benceno/ reflujo
diasteremero eritro
H H
100% cis
REACCION DE PETERSON.
El silicio posee orbitales 3d vacos con los que puede estabilizar carbaniones en posicin .
Estos -sililcarbaniones reaccionan fcilmente con compuestos carbonlicos formando
litioderivados de -hidroxisilanos que por eliminacin del grupo trimetilsililoxi rinden
olefinas con buenos rendimientos:
C 6H5
O C 6H5 C 6H5
n
BuLi C 6H5
(CH 3)3SiCH 2C 6H5 (CH 3)3SiCH C 6H5 C 6H5 H
ter/pentano OLi Si(CH 3)3
Li
0 35 C
H 3O
(C 6H5)2C=CH-C 6H5 + (CH 3)3SiOLi (CH 3)3Si-O-Si(CH 3)3
hexametildisiloxano
La fuerza dirigente del proceso es la formacin de los enlaces Si-O muy estables y la
elaboracin es ms sencilla que la reaccin de Wittig ya que el hexametildisiloxano es voltil.
H7C 3 H
KH/ THF
eliminacin
H C 3H7
sin
96%, 95% E
(H 3C )3Si OH
H7C 3 H
H C 3H7
diasteremero treo
BF 3 OEt2 H7C 3 C 3H7
(H 3C )3Si H7C 3 H
H7C 3
Cl 2CH 2 H OH H H
eliminacin anti
99%, 94% Z
H H O H OH
MCPBA ter/ -78 C Me 3Si
H
Me 3Si C 3H 7 (C 3H7)2CuLi
Me 3Si C 3H 7 H7C 3 C 3H 7
Z-alquenilsilano diasteremero eritro
H H
KH/ THF
C 3H 7 C 3H 7
Z
H C 3H 7 O H OH
MCPBA C 3H 7 ter/ -78 C Me 3Si
C 3H7
Me 3Si (C 3H 7)2CuLi H 7C 3 H
Me 3Si H
E-alquenilsilano diasteremero treo
H C 3H 7
KH/ THF
H 7C 3 H
E
Los alquenilsilanos se pueden obtener a partir de alquinos por los procedimientos que se
indican a continuacin:
HSiMe 3 H SiMe 3
H2PtCl 6 R H
R C C H
R R2 R R2 R R2
Li (2 eq.) Me 3SiCl
1 1 1
R X (halgeno) R Li R SiMe 3
99
R R1
[H]
R R1
H H
pero los etilenos tri- y tetrasustituidos estereoisomricamente puros son mucho ms dificiles
de obtener. A continuacin se indican los procedimientos para la sntesis estereoselectivas de
etilenos tri- y tetrasustituidos:
O R1 HO R1 4
R R1
R2 R 4MgBr R2
4
R 3
3
R Cl R 3 Cl R R2
En esta reaccin la adicin del magnesiano es muy estereoselectiva y tiene lugar por el lado
menos impedido del carbonilo conduciendo predominantemente a la clorhidrina en que el
grupo entrante est en disposicin anti con respecto al grupo ms voluminoso de la -
clorocetona de partida:
HO H Et H
NaI CH 3 SnCl 2/ Cl3PO
HOAc/ NaOAc Et piridina
CH 3 I H 3C CH 3
81%
100
R H "(CH 3)2CuLi" R H
a) LiAlH4/NaMeO/THF
R CH 2OH
b) I 2/ -78 C I CH 2OH H3C CH 2OH
H H
H Al
O H
LiAlH4/NaMeO/THF
R CH 2OH R R
H2Al O
R H
a) I2/ -78 C R H "(CH 3)2CuLi" R H
H2Al b) H 2O
O I CH 2OH H3C CH 2OH
La obtencin del otro estereoismero se puede llevar a cabo por un proceso similar:
R AlH 2
LiAlH4/AlCl 3/THF
R CH 2OH
H CH 2OAlH 3
Li
R CH 3
a) I2/ -78 C "(CH 3)2CuLi"
b) H 2O
H CH 2OH
-78 C *
0 C * *
Los alquenilcupratos de litio son particularmente efectivos en esta reaccin dando los
esteres 2,4-dienoicos correspondientes. La estereoqumica de los grupos alquenilo se
conserva casi por completo en estas reacciones:
a) H CO 2Et
H 3C Br a) Li (2 eq)/ ter H 3C CuLi
ter/ -10 C
2 CO 2Et
H H b) Cu 2I2 H H b) MeOH/ -78 C CH 3
(Ad. supra)
77%, 95% E,Z
a) CH 2=CHCu
THF/ -78 C
H CO 2CH 3 CO 2CH 3
b) MeOH/ -78 C
85%
i H 9C 4 H a) I2/ -78 C H 9C 4 H
Bu2AlH/ heptano
H9C 4 H b) H 3O
(Ad. supra)
H AliBu2 H I
74%, 100% trans
H9C 4 H I2 H 9C 4 H H 9C 4 H
I
H AliBu2 H AlI Bu2 H Al-iBu2
I
I I
+
H9C 4 H
+ I-AliBu2
H I
(C 6H11)2BH C 4H 9 I H9C 4 I
actico
H9C 4 I
25 C propinico
H B(C 6H11)2 H H
95%, 99% Z
Estos dos procesos son complementarios desde el punto de vista estereoqumico y a partir
del yodoalqueno se puede obtener el alqueno por tratamiento con un compuesto
organometlico de cobre.
O
a) B H H9C 4 H I2/ NaOH H9C 4 H
O
H9C 4 H
b) H 2O H B(OH) 2 ter/ 0 C H I
89%, >99% trans
C 4H 9 H NaOH C 4H 9 H I2 C 4H9 H
H B(OH) 2 H B(OH) 3 H I
89%, >99% E
El reemplazamiento del grupo B(OH)2 por yodo procede con retencin de la configuracin
pero el tratamiento alternativo con bromo seguido por tratamiento con una base transcurre
con inversin de configuracin obtenindose el correspondiente Z-1-bromoalqueno:
b) NaMeO/ MeOH
H B(OH) 2 H H
85%, 99% Z
Br H Br Br
B(OH) 2 H
H9C 4 H 9C 4
H Br H B(OH) 2
104
TEMA 8.
SNTESIS DE COMPUESTOS CICLICOS.
SNTESIS DE CICLOPROPANOS.
a) Estructura y generacin de carbenos.
R
R R R
R R R R
carbeno singlete
de mas baja energa
carbenos singlete excitados
R
R
R R
carbenos triplete
Los carbenos se pueden generar por diferentes procedimientos, algunos de los cuales se
recogen a continuacin:
h N2 + RCH
a) R-CH-N 2
Kt BuO
b) EtO 2C-CHN 2 N2 + EtO2C-CH EtO2C-CH 2Cl
c) Cl3CH B HB + Cl 3C Cl + Cl2C
R1Li -BrLi
d) RCHBr 2 BrR1 + "RCHBrLi" R-CH
105
Las especies carbenoides son menos reactivas que los carbenos y, en consecuencia, ms
regioselectivas.
NaMeO
C N-NH-Ts C N-N-Ts Na C N2
H diglime/ 150 C H H
CH + N2
R CH-N 2 R CH
+ N2
O O
insercin en H3C
H3C
75%
(CH 3)2CHN 2 (CH 3)2CH-CH
CH 3
insercin en
25%
Esta reaccin tiene inters cuando se trabaja con sistemas policclicos en los que la
geometra induce la preferencia de una reaccin sobre la otra:
106
O N-NHTs NaMeO
diglime/ 150 C
H3C CH 3 Ph Ph
CH 3 CH 3
Ph2CBr 2 Ph2C
H3C CH 3 Br Br
Br2C CH 3 CH 3
Br3CH
1
R R1 1
R R1
H R
H R
R H
R H
H
H R R C CR12
+ R1 2 C
R H C triplete singlete
H
R
R1 R1 R1 R1
H R H H
+
R H R R
CH 3
H3C CH 3 H 3C CH 3 H3C
base
72%
O
O CH 2N2 O Cu 2Cl 2
CH 2 CH-(CH 2)3 CH 2 CH-(CH 2)3
Cl CH-N 2 80 C
O
N2HC O
Cu 2SO 4
dioxano/ reflujo
20%
c) Reaccin de Simmons-Smith.
CH 3 H
Et2Zn H CH 3
+ CH 3CHI 2 H + H
H H
1.5 1
66%
IZn I
1 3 Zn-I
R R CH2 -ZnI2
1
R R3
+
2 1 3
R R4 I R R 2
R R4
2 4
R R
I2CH 2/ Zn.Cu
ter
OH OH
H
CH 3
OH CH 3CHI 2/ Et2Zn
i OH
H Pr2O/ reflujo
H
45%
109
SNTESIS DE CICLOBUTANOS.
CH 3
H3C CH 3
(a,s)
+ CH 3
C reflujo
O
O
77%
Cl O H3C
Et3N
H3C C O CH 3
H Cl Cl
Cl
O
60%
H H
+
C
OEt EtO O
O
30%
a.2) Cicloadicin [2+2] de alquenos a alenos o fluoralquenos: Estos procesos se producen
a travs de un intermedio dirradiclico. A continuacin se indican algunos ejemplos de estos
procesos:
F CH 3
F F H CH 3 200 C
+ F
F F F
F
45%
H H
C 200 C
+
H CN CN
H H
110
F F F F
475 C
+ + F
F F F F
F F F
70% (6/4 )
H NR 2
H NMe 2 H Y R 2N Y
+ R
CHY
R H R H H R R
R H
Me 2N CN
H NMe 2 H CN
+
H3C
H3C CH 3 H CN
CH 3 CN
73%
N NO 2
H N NO 2
+
CH 3CH 2 H Ph CH 3CH 2 Ph
100%
RO CN
RO H NC CN
+ CN
H CH 3 CN
NC CN H3C NC
111
1 3
h CI
T S
C C C C C C C C
h/ sens.
+ +
CN
CN
h
+
O O
62%
h
+
O O
50%
Los alquinos tambin pueden dar esta reaccin. Los alquenos no simtricos pueden dar
dos modos de adicin diferentes y los factores que gobiernan la regioselectividad no estn
claros:
X
h
+ +
X X
O O O
O O
H H (CH 2)6CO 2CH 3
(CH 2)6CO 2CH 3 h COC 5H11
+
H11C 5 Cl
O H Cl
35%
Las enonas acclicas y las de anillos grandes no dan esta reaccin pues el proceso
predominante es la isomerizacin Z-E.
113
ANELACION DE ROBINSON.
Es un proceso que consiste en una adicin de Michael seguida de una condensacin aldlica
intramolecular. A continuacin se dan algunos ejemplos de anelacin de Robinson:
Me CO 2CH 3
CO 2CH 3 I
N
Et2
O
O NaMeO/ MeOH O O
benceno/ MeOH/ 25 C
90%
O
114
N O O
+ dioxano/ H 2O/
+
O
55% 10%
Li SiMe
3
SiMe 3
THF/ -78 a 0 C NaMeO/ MeOH
+
O
OLi CH 3 O
O
Li
SiMe 3
+ Me 3SiOH
O O
80%
REACCION DE DIELS-ALDER.
a) Generalidades.
Sin embargo, hay algunos casos en los que los intermedios zwitterinicos estan tan
estabilizados que la reaccin puede transcurrir por pasos. Esto ocurre principalmente en
aquellos casos en los que interviene un heterodieno o un heterofilodieno. A continuacin se
indican dos ejemplos en los que la reaccin de Diels-Alder transcurre en un proceso por
etapas:
CN
CN CN
+ CN
CN CN NR2
R2N
NR2
En este otro caso el aducto Diels-Alder est en equilibrio con el zwitterin que se puede
atrapar con tetracianoetileno.
Me2N
+ O
Me2N O
Me2N O
preferentemente para producir compuestos cclicos de cuatro eslabones que son estables en
las condiciones de reaccin.
La mayora de las reacciones de Diels-Alder se producen por interaccin del HOMO del
dieno y el LUMO del filodieno:
cisoide transoide
118
t
Ph Bu
; >
t
Ph Bu
(no reacciona)
R R
H H
Los efectos estricos estn en funcin de la estereoisomera de los dobles enlaces y por ello
se encuentran las siguientes secuencias de reactividad:
H CH 3 H CH 3
CH 3 H CH 3 H
< <<
H H CH 3 H
H H H CH 3
CH 3 CH 3 CN CH 3
CH 3
H
H3C H3C CN
H
La utilidad de la reaccin de Diels-Alder radica en su estereoselectividad elevada, su
regioselectividad y versatilidad (empleo de heterodienos o heterofilodienos en la sntesis de
heterociclos).
119
b) Regioselectividad.
R R R
X X
+ +
X
PP (1,2) PS (1,3)
Si el volmen de los sustituyentes aumenta, tambin lo hace la proporcin del ismero 1,3
as como cuando los grupos sustituyentes del filodieno y del dieno poseen cargas del mismo
signo.
R X R R X
+ +
X
PP (1,4) PS (1,3)
Esta orientacin est determinada por los coeficientes de los orbitales de los tomos
reactivos. El tomo con el mayor coeficiente en el filodieno interacciona preferentemente con
el tomo del dieno que posea mayor coeficiente ya que esto conduce a un solapamiento ms
efectivo de los orbitales HOMO y LUMO. As en la reaccin del 2-fenilbutadieno con el
acrilato de metilo la interaccin (a) est favorecida sobre la (b). De hecho el aducto 1-4 (80%)
se forma en mucha mayor proporcin que el aducto 1,3 (20%).
CH 3 CH 3 CH 3 CHO
+ +
CHO CHO
c) Estereoselectividad.
Regla de adicin endo. La adicin se produce en la orientacin en la cual hay una mxima
acumulacin de dobles enlaces lo cual corresponde a un control cintico del proceso:
H
O O
H
O
O
O
O Aducto endo
O
O
H
H O
O O
Aducto exo, < 1.5%
O
Normalmente el aducto endo es el producto nico o mayoritario. Si la reaccin se efecta
en condiciones de control termodinmico, el producto principal es el aducto exo procedente
121
HOMO
LUMO
O
X
+ +
X COOH
COOH
COOH X
X % endo %exo
H 75 25
CH3 35 65
CH2CH3 0 100
C6H5 60 40
122
CO 2CH 3
CO 2CH 3
+ +
CO 2CH 3
CO 2CH 3 CO 2CH 3
CO 2CH 3
Aducto endo Aducto exo
CH 3O 2C CO 2CH 3
+
CO 2CH 3
CO 2CH 3
R R
R1 R1
R R
+
R1
R1
R R
2
R R2
+
R3 R3
R1 R1
123
Algunas reacciones Diels-Alder estn notablemente aceleradas por cidos de Lewis (AlCl3,
SnCl4, BF3, etc.).
O
O
O
O
+ O
O sin catalizador
4800 horas 95%
AlCl 3/Cl2CH 2
90 segundos 100%
La coordinacin del cido de Lewis con los electrones no enlazantes del sustituyente del
filodieno, rebaja la energa de los orbitales frontera del filodieno con lo que disminuye la
diferencia energtica entre el HOMO del dieno y el LUMO del filodieno. Esto favorece la
interaccin entre ambos orbitales y disminuye la energa del estado de transicin
producindose como resultado una aceleracin de la reaccin. Veamos como ejemplo la
reaccin del butadieno con el acrilato de metilo:
3 3
2 LUMO
' 2 LUMO
1
' 1
2 HOMO 2 HOMO
CH 3 CH 3 CH 3 COCH 3
+ CH 3
+
COCH 3
O
+ +
H COOH
COOH
COOH H
endo exo
e) Filodienos y heterofilodienos.
a) Etilnico (R2C=CR2)
b) Acetilnico (RC+CR)
N O S
N N O O (singlete) N O
(CN)2C=C(CN)2 43 106
(CN)2C=CH(CN) 48 104
H2C=CH(CN) 1.04
(EtO2C)HC=CHCO2Et (E) 74
O O
CH 3 CH 3
Nitrobenceno
+
CH 3 CH 3
O O
Los filodienos con sustituyentes dadores de electrones son menos reactivos aunque
pueden reaccionar forzando las condiciones:
180 C/ 12 h
+
OCOCH 3 OCOCH 3
6%
180 C/ 12 h
+
OCOCH 3
OCOCH 3
100%
126
150-200 C H 3O
+
O OR 400 C OHC CHO
O OR
R R
H3O R
+
O NH 2 O NH 2 OHC CHO
No hay seguridad de que estas dos ltimas reacciones sean concertadas pudiendo
transcurrir por un mecanismo inico por etapas.
Los heterofilodienos han sido menos utilizados aunque se han descrito diferentes sntesis
de sistemas heterocclicos por esta va:
OEt OEt
O 180 C O
+
H H
O 150 C O
+
H CCl 3 CCl 3
H H
NH N -HCl N
+ CH 3
Cl CH 3
Cl
O EtOH/ 0 C O
+
N N
C 6H5 C 6H5
95%
127
h/ sensibilizador O
+ O2
O
H
h/ sensibilizador O
+ O2
O
H
f) Dienos y heterodienos.
N N N N
N N
O O O O P
Polienos conjugados.
Los trienos conjugados pueden dar uno o dos aductos en funcin de la estereoisomera de
los dobles enlaces:
128
CH 3
CH 3
O O O CH 3
+ O O + O
O O O
E,E-1,3,5
-heptatrieno
O CH 3 O
CH 3
+ O O
O O
Z,E-1,3,5-heptatrieno
De modo anlogo, los tetraenos en los que los sustituyentes no impidan la conformacin
cisoide se comportan como bis-dienos:
C 2H 5 C 2H5 O
O O
O
+ O O
O O
Hidrocarburos aromticos:
CF 3
CF 3
250 C CF 3 - (H H)
+
CF 3
CF 3 CF 3
129
Dienos cclicos.
+ Trmeros, tetrmeros.....etc
CHO
CHO
+ CHO + CH 2 CH 2
Heterodienos.
C 3H 7 C 3H7
20 C
+
CH 3 O N C 5H11 CH 3 O N C 5H11
H H
C 3H7
H3O
CHO
CH 3 O
130
CH 3 H3C O
190 C
O
H
70%
Me H
Me
OH Me H Me
280 C OH
Me decalina-t BuOH Me
H
Me Me
N O
H
H N
CO 2Et
H H O
CO 2Et
65%
131
BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA.
Diseo de sntesis orgnica. Introduccin programada al mtodo del sintn. S. Warren, Ed.
Alhambra.
Advanced Organic Chemistry (Vols A y B). F. A. Carey y R. J. Sundberg, Ed. Plenum Press.
Advanced Organic Chemistry. Reactions, mechanism and structure. J. March, Ed. Mc Graw-Hill.
Some modern methods of Organic Synthesis. W. Carruthers, Ed. Cambridge University Press.