Impronta genmica

Impronta genmica: una seal del origen parental

La impronta genmica es un proceso biolgico por el cual un gen o dominio
genmico se encuentra marcado bioqumicamente indicando su origen
parental. Las improntas genmicas pueden ser covalentes (por metilacin de
ADN) o no covalentes (por interacciones protena-ADN, ADN-ARN o
localizacin genmica en el espacio nuclear). El proceso de impronta requiere
una maquinaria enzimtica nuclear que mantiene estas marcas epigenticas a
lo largo del ciclo celular.
Cundo se establece la impronta parental?
La impronta parental se establece durante la gametognesis, en la que un
cromosoma de cada pareja de homlogos es segregado al espermatozoide o al
vulo; posteriormente, durante la embriognesis y el desarrollo a adulto, los
alelos de los genes improntados se mantienen en sus dos estados
epigenticos/"conformacionales": materno o paterno.
De esta manera, las improntas genmicas hacen de molde en su propia
replicacin, son heredables, y pueden ser identificadas mediante anlisis
molecular, sirviendo como marcadores del origen parental de las regiones
genmicas.
Consecuencia funcional: expresin gentica desequilibrada
Ms all de constituir un mero marcaje del origen parental de los alelos de un
mismo gen, la impronta genmica tienen la consecuencia funcional de reducir
la expresin gnica de una de las copias parentales, lo que tiene como
resultado la expresin desequilibrada de ambos alelos homlogos.
Como resultado de la impronta, se favorece la expresin de un determinado
alelo sobre el otro en funcin de su origen parental. Por ello, la impronta a
menudo se relaciona con el concepto de expresin monoallica de un
determinado alelo. Sin embargo esta exclusin allica es rara vez 100%
eficiente y generalmente se pueden encontrar que el alelo silenciado se puede
expresar dbilmente a varios niveles.
Fenotipo patolgico en animales knockout heterocigotos
No obstante, la expresin disminuida de uno de los alelos parentales no es
capaz de eliminar el fenotipo patolgico en los animales knockout
heterocigotos en los que el gen anulado se hereda del progenitor dominante en
cuanto a expresin. De manera similar, en las disomas uniparentales humanas
(UPD, uniparental disomy) que en la que estn implicados loci improntados,
la disminucin de la expresin de stos es generalmente causa del sndrome.
De hecho, una de las estrategias para identificar genes improntados se basa en
la correlacin entre el genotipo UPD y el fenotipo.
De esta manera, la expresin disminuida del alelo improntado parece
insuficiente biolgicamente para mantener el fenotipo normal, por lo que las
mutaciones de genes que sufren impronta son generalmente dominantes
cuando afectan al alelo expresado. La propia regulacin de la transcripcin no
parece suficiente como para aumentar la expresin del alelo silenciado y los
organismos no parecen tener mecanismos para sustituir la expresin del alelo
nulo expresado por el otro improntado.
Los genes improntados son funcionalmente haploides, lo que elimina las
ventajas de la diploida en estos loci.
Se estima que aproximadamente 1-2% de los genes humanos estn sometidos
a impronta segn su origen parental, aunque actualmente se conocen menos de
100 genes distintos en los cuales se ha demostrado la existencia de este
mecanismo de regulacin.
Enfermedades clnicas
Las enfermedades humanas y sndromes relacionados con alteraciones en loci
sujetos a impronta incluyen: enfermedad trofoblstica gestacional, teratomas,
sndrome de Beckwith-Wiedemann, sndrome de Prader-Willi,sndrome de
Angelman, sndrome de Silver-Russell, diabetes neonatal transitoria, defectos
sociocognitivos del sndrome de Turner, y mltiples neoplasias asociadas con
prdida de la impronta en loci oncognicos. La base de datos OMIM (Online
Mendelian Inheritance in Man) del NCBI (Centro Nacional de Informacin en
Biotecnologa de los EE. UU., National Center for Biotechnology
Information) contiene una relacin detallada de la mayor parte de los genes
sometidos a impronta y las enfermedades relacionadas.
Qu codifican los genes improntados?
A pesar de que la mayora de los genes improntados codifican para protenas,
otros lo hacen para transcritos de ARN no traducidos.
Otra categora de impronta parental, comparable a los casos bien
caracterizados de genes de expresin monoallica, son las improntas
parentales por metilacin repartidas a lo largo del genoma que no se han
demostrado funcionales o asociadas a genes especficos.
Quiz es un proceso ms generalizado
Teniendo en mente esta categora final, se debe subrayar la idea de que la
impronta genmica puede ser un proceso ms generalizado que un simple
mecanismo de silenciamiento de uno de los alelos de unos cuantos genes, y en
sentido amplio las marcas parentales no requieren estar asociadas a cromatina
transcripcionalmente activa.
Ms an, tras la estimacin de que unos 500 genes pueden estar sometidos a
impronta, se desconoce cuntas marcas de este tipo hay sobre el genoma y
cul es su patrn o periodicidad; los experimentos basados en un cribado
completo del genoma nos podrn revelar muchos de los dominios sometidos a
esta impronta asociados con unidades transcripcionales.
Mulas, burdganos y Platn
El mecanismo de la impronta ha arrojado mucha luz en el campo del
desarrollo y la biologa del cncer a nivel molecular, pero tambin a ayudado
a explicar ciertas observaciones biolgicas observadas durante siglos. Hace
tres mil aos ya se observ como el cruzamiento de una yegua con un burro
tena como descendiente una mula, mientras que el cruzamiento de un caballo
semental con una burra tena como descendiente un burdgano, animal con
orejas ms pequeas, una melena y cola ms espesa, y patas ms fuertes que la
mula; ello indica que hay una cierta influencia del sexo del progenitor en el
fenotipo. Probablemente los criadores ancestrales de burros no tenan
problemas con el propio concepto de impronta, sin embargo ms
recientemente este concepto tiene un aura iconoclasta, de ir contracorriente,
evidencia de la poderosa influencia de las ideas mendelianas. De hecho, el
fenmeno de la impronta ha sido clasificado dentro de la gentica no-
mendeliana ya que las leyes de Mendel representan una idea platnica del
comportamiento gentico. Sin embargo, los bilogos evolutivos recientes
agradecen la existencia de una influencia paterna o materna sobre el genoma,
ya que genera debate sobre las hipotticas presiones selectivas que han
conducido al mantenimiento de este proceso.

Traduccin : Jos Luis Vizmanos. Departamento de Gentica, Facultad

de Ciencias, Universidad de Navarra, Pamplona, Spain

INTRODUCCIN
Muchos son los aos transcurridos y los avances genticos realizados desde que fueron
postuladas las leyes de Mendel en las que la transmisin hereditaria dependa de factores
inmutables (genes), que en un 50% procedan de cada uno de los progenitores. Dicho de otra
forma, la creacin y desarrollo de un nuevo ser dependa inexcusablemente de la presencia del
ADN de ambos padres. El desafo de la gentica actual se ha centrado en intentar clarificar
aquellas situaciones en las que el mecanismo de herencia no sigue las leyes mendelianas. De
esta forma, surge el concepto de imprinting genmico como algo difcil de comprender y que
hace referencia a que un gen puede expresar de forma diferente segn se herede del padre o
de la madre (1).

El trmino imprinting fue utilizado por primera vez por el bilogo Lorenz para explicar cmo la
conducta animal se poda ver irremisiblemente alterada si se introducan modificaciones en
etapas crticas de la vida. La primera vez que dicho trmino se utiliz en el campo de la
gentica fue para referirse a genes como los del cromosoma X del varn, que se expresaban
tan slo a travs de uno de sus alelos cuando lo habitual es que lo hicieran a travs de sus dos
alelos, el uno de origen materno y el otro de procedencia paterna (2,3).

La hiptesis de que el mecanismo de imprinting genmico participa en la expresin de

algunas patologas reside en varios hechos experimentales:

El transplante de proncleos en cigotos de ratn. Cuando el cigoto resultante se formaba a

partir de dos proncleos de origen materno, se originaban embriones con crecimiento
adecuado pero con placenta pequea. Si, por el contrario, los dos proncleos procedan del
padre, los embriones engendrados eran pequeos pero con placentas grandes. Todo ello
evidencia que, mientras el ADN materno contribuye al desarrollo fetal, el paterno es ms
importante en la formacin de los tejidos extraembrionarios (4).

Estudio del fenotipo de trisomas humanas. La diferente contribucin al desarrollo del material
gentico materno y paterno tambin se evidencia en los cigotos triploides. Cuando 46
cromosomas son de origen paterno y 23 de origen materno, se producen fetos normales
aunque con microcefalia y con placentas grandes. Si los 46 cromosomas son de procedencia
materna y los 23 restantes de origen paterno, las placentas son pequeas y los fetos presentan
macrocefalia y retraso de crecimiento (1,4).

Anlisis de la expresin transgnica en ratones. Las experiencias han consistido en incorporar

un gen especfico y marcado en el material gentico del ratn y, posteriormente, observar su
transmisin a travs de sucesivas generaciones. Dicha transmisin tena lugar en tan slo el
25% de los casos y, cuando lo haca, siempre dependa del sexo del progenitor transmisor.
Cuando el ratn transgnico era macho transmita el gen a sus hijos machos y no lo haca a
sus cras hembras. La negatividad en la expresin del gen dependa del patrn de metilacin
del mismo que variaba de unas generaciones a otras (4).

En definitiva, nos encontramos ante un mecanismo de regulacin gentica que modula el

crecimiento, la conducta y la supervivencia de las especies. Adems, tiene lugar en etapas muy
precoces de la vida, incluso antes de la concepcin y puede borrarse al cabo de varias
generaciones (4).

El fenmeno del imprinting genmico podra interpretarse como la diferencia funcional

existente entre determinados genes maternos y paternos tras sufrir un marcaje diferente
durante la gametognesis. En algunas ocasiones, aunque no en todas, dicho marcaje
condicionara que los genes implicados no llegaran a expresarse y que permanecieran
inactivos. Dicha inactivacin se producira a travs de la metilacin de los residuos de citosina
en los dinucletidos de citosina-guanina. Sera como si los radicales metilo provocaran una
modificacin estructural de la cromatina que hiciera que los genes inactivados permanecieran
inaccesibles para la transmisin de informacin. Para algunos autores, el grado de metilacin
de los genes es inversamente proporcional a su capacidad de transcripcin o de transmisin de
informacin gentica (5,6). Durante la embriognesis, se produce una desmetilacin
generalizada del genoma heredado que a veces no es total, pudiendo contribuir a patologa
asociada (7). A parte de esta inactivacin gnica, probablemente existan otros mecanismo
que condicionen el fenmeno del imprinting.

Adems de los genes implicados en el imprinting, pueden existir tambin otros prximos a
ellos que regulan su desmetilacin o marcaje y que son susceptibles de sufrir mutaciones que
modifiquen tambin la transcripcin gnica (8-10).

Los genes que participan en el imprinting se sitan muy cerca unos de otros, constituyendo
regiones cromosmicas con escasa capacidad de recombinacin gentica durante la meiosis,
la cual, adems, vara segn el progenitor del que procedan (7).

Hasta el momento, se conocen en el humano tres regiones cromosmicas que participan en los
fenmenos de imprinting genmico: la q11-q13 del cromosoma 15, la p14-p15.5 del
cromosoma 11 y la q31-q34 del cromosoma 7. Desde un punto de vista clnico, las alteraciones
en el imprinting del cromosoma 15 dan lugar a los sndromes de Prader-Willoi y Angelman, las
del 11 al sndrome de Beckwith-Wiedemann y las del 7 a pacientes con retraso grave de
crecimiento intrauterino.

MECANISMOS DE ALTERACIN EN EL IMPRINTING GENOMICO

Tres son los tipos de alteraciones descritas en relacin con los genes que participan en el
imprinting genmico. A continuacin se explican algunas, aunque no todas, las hiptesis por
las que se producen y por qu condicionan una determinada expresin fenotpica:

Deleciones. Su explicacin vendra determinada por una supuesta inactivacin o desmetilacin

gnica. Se produciran por la prdida del alelo activo con lo que slo se poseera la informacin
relativa al gen marcado, que resultara ser inactivo para la transcripcin. Esta falta de
informacin gnica condicionar una expresin fenotpica. Se producira por errores durante la
meiosis consistentes en un entrecruzamiento desigual entre los dos alelos del gen de tal
manera que uno de ellos se pierde, siendo adems el activo (1,4).

Disomas uniparentales. Se produciran como consecuencia del rescate de una situacin

triploide (11,12). Como el cigoto triploide no es viable, se pierde una tercera parte de su
dotacin gentica. Es entonces cuando el embrin viable cuenta con un nmero normal de
cromosomas, pero con el riesgo de que las dos copias cromosmicas heredadas procedan de
un mismo progenitor. Se considerar isodisoma cuando los dos cromosomas son idnticos y
heterodisoma cuando los cromosomas heredados son la pareja homloga del mismo
progenitor (13).
Las disomas slo tendran traduccin clnica cuando se producen en cromosomas con genes
marcados que estn por duplicado pero que no seran activos para transmitir ninguna
informacin.
El estudio prenatal puede mostrar la existencia de un embrin diploide con unas vellosidades
corinicas triploides.

Mutaciones en el centro del imprinting. Se tratara de mutaciones puntuales del gen que
regulara la metilacin, la inactivacin o el marcaje de sus genes prximos. Estas mutaciones
impediran que se produjese la desmetilacin de genes que habitualmente son activos,
convirtindolos en inactivos. Por tanto, aunque el individuo heredara cada uno de los
cromosomas de un progenitor, la informacin del que debiera de ser el activo no existira y se
combinara con la del alelo marcado (no activo) del otro progenitor (4).

El imprinting genmico est implicado en la patogenia de sndromes, tumores e interviene

tambin en la expresin fenotpica de varias enfermedades (4).

SNDROME NEUROLGICOS E IMPRINTING GENOMICO

Sndrome de Prader-Willi
Se trata de un desorden neuroendocrino descrito por primera vez en 1956 por Prader, Labhart
y Willi (14). Su incidencia global se sita entre un 1/10.000 y un 1/25.000 recin nacidos vivos.
Clnicamente, presenta una evolucin clnica muy caracterstica. Se trata de recin nacidos de
ambos sexos en cuyo embarazo la percepcin de movimientos fetales se ha retrasado o no ha
existido. A menudo son productos de un parto difcil con presentaciones fetales anormales.
Durante los dos primeros aos de vida predomina la hipotona muscular que conlleva a
patologa respiratoria ms o menos grave, a un llanto dbil y a graves problemas en la
alimentacin; todo ello les origina hospitalizaciones frecuentes. Posteriormente, el tono
muscular de estos pacientes va mejorando, evidencindose entonces su sintomatologa clnica
ms florida, consistente en una obesidad progresiva que se acompaa de una actitud
compulsiva frente al alimento, retraso mental variable, trastornos en el aprendizaje y en la
articulacin del lenguaje y un hipogonadismo normalmente hipogonadotropo (15). Algunos
autores han querido describir un fenotipo conductual caracterstico en los que los trastornos
psiquitricos en la edad adulta son frecuentes (16,17). Una gran parte de ellos aaden a la
situacin clnica anterior una arquitectura del sueo alterada y anomalas en la convergencia
ocular (18). Los pacientes con sndrome de Prader Willi forman, pues, un grupo muy
heterogneo en el que los hallazgos clnicos ms caractersticos sugieren una base
hipotalmica, todava no bien precisada. Holm et al., en el ao 1981 y posteriormente en 1993,
han intentado establecer y puntuar la importancia y frecuencia de los d