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132 Revisin Revista Sndrome de Down 22: 132-142, 2005

La atencin temprana en el sndrome de Down:

bases neurobiolgicas
Jess Flrez

RESUMEN
Las propiedades plsticas del cerebro contribuyen de manera decisiva a: promover su desa-
rrollo y mantener su funcin a todo lo largo de nuestra existencia; ser modulado y modifi-
cado por las influencias ambientales; recibir, almacenar y evocar la informacin; compensar
o corregir, en grado variable, la prdida ocasionada por una lesin. La plasticidad es, por
tanto, la propiedad que permite que la gentica sea corregida y rectificada por la expe-
riencia vital de cada individuo. Esta propiedad, sin embargo, tiene unos lmites que estn
impuestos, en condiciones normales, por la propia naturaleza del sistema nervioso, y en con-
diciones patolgicas, por el grado, la naturaleza y la extensin de la lesin que haya pade-
cido. El sndrome de Down implica una nueva realidad. Es un cerebro mediatizado por unas
alteraciones de origen gnico que constrien su pleno desarrollo y funcin. Por su difusa pre-
sencia a lo largo y a lo ancho de las estructuras cerebrales, quedan afectados en mayor o
menor grado variados sistemas implicados en funciones distintas: lo motrico, lo sensorial,
lo verbal, determinados aspectos relacionados con lo cognitivo y con lo adaptativo. La aten-
cin temprana aplicada a los nios con sndrome de Down tiene el objetivo de aprovechar
las neuroplasticidad para activar y promover las estructuras que han nacido o que se han
de desarrollar de un modo deficiente. Pero el experto en atencin temprana ha de atender
al individuo en su conjunto, tratando de conseguir el desarrollo ms equilibrado posible.
Debe saber que la plasticidad funciona pero que tiene un lmite, y que es contraproducen-
te tratar de superarlo a costa de un desequilibrio en el desarrollo de toda la propia perso-
na en su conjunto, y de la unidad en la que esa persona se encuentra: la familia. Debe saber
que el exceso de estmulos, o el desorden en su aplicacin, provocan confusin en los siste-
mas. Por ltimo, en el sndrome de Down no slo hay problemas biolgicos en las etapas de
formacin y desarrollo del cerebro: los sigue habiendo a lo largo de la vida. Por eso, ya no
slo hablamos de atencin temprana sino de atencin permanente.

La plasticidad del sistema llo, o cambios ambientales en el ambiente,

nervioso central
Concepto, formas y expresin
Todo el concepto y la estrategia de la atencin
temprana se basa en una propiedad funda-
mental de los seres humanos: la plasticidad de
su sistema nervioso que denominaremos neu-
roplasticidad.
J. Flrez es catedrti- La neuroplasticidad se define como la capa-
co de Farmacologa en
cidad que tiene el sistema nervioso para res-
la Universidad de
Cantabria, Santander,
ponder y, sobre todo, para adaptarse a las
Espaa. Correo-e: flo- modificaciones que sobrevienen en su entorno,
rezj@unican.es sean cambios intrnsecos a su propio desarro-
incluidos los que poseen un carcter agresivo.
Como sistema dispuesto y preparado para reci-
bir toda la informacin sensorial, procesarla e
integrarla, y como sistema capaz de generar
respuestas y ejecutar funciones, la plasticidad
del sistema nervioso le permite adaptarse a las
circunstancias que varan en uno u otro senti-
do. La neuroplasticidad del cerebro, pues, se
mide por su capacidad adaptativa, es decir, su
capacidad para modificar su propia estructura,
organizacin y funcionamiento.
Tanto durante el desarrollo como durante el
envejecimiento se producen cambios en la
organizacin del sistema nervioso central
(SNC). Adems, maniobras con particular exi-
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gencia (como puede ser el ejercicio continuado,
la prctica intensa, o las necesidades propias
del da a da) provocan modificaciones en el
SNC que influyen en el aprendizaje y en la
memoria.
Tambin los sucesos traumticos que lesio-
nan el SNC y se acompaan de deprivacin o
desaferenciacin sensorial inducen cambios
plsticos en su rea correspondiente, y en la de
otras reas corticales, que pueden adoptar las
siguientes formas: (1) La adaptacin de un rea
homloga (p. ej., en el hemisferio contralateral).
(2) La asignacin de otra rea de funcin dis-
tinta: sustitucin transmodal. (3) La expansin
del rea cerebral. (4) La nueva asignacin com-
pensatoria de procesos neurocognitivos (p. ej.,
recordar trayectorias mediante verbalizacin).
La capacidad adaptativa propia de la neuro-
plasticidad puede expresarse a niveles mlti-
ples, desde los ms bsicos y fundamentales
hasta los ms globales:
- genes y su transcripcin
- modificacin de molculas
- sinapsis
- neuronas
- redes y sistemas neuronales
- el SNC en su conjunto
El anlisis de la plasticidad puede realizarse
en cada uno de estos niveles si se utilizan las
tcnicas correspondientes. Pero en ltimo tr-
mino, lo que nos interesar ser comprobar la
consecuencia funcional de esos cambios adap-
tativos: cmo se desarrolla la funcin servida
por una determinada rea o sistema neural del
cerebro.
En trminos generales, se suele diferenciar
la plasticidad fisiolgica de la plasticidad mor-
folgica. La plasticidad fisiolgica refleja los
cambios ocasionados en las propiedades de las
respuestas de las neuronas y sus conexiones.
La plasticidad anatmica implica cambios en la
estructura de la neurona y el neuropilo: nmero
de neuronas, tamao de sus arborizaciones,
nmero de sinapsis, etc. Obviamente, ambos
tipos de plasticidad no son contrapuestos: pue-
den aparecer conjuntamente o pueden hacerlo
de forma separada; es decir, puede demostrar-
se la plasticidad fisiolgica (p. ej., como aumen-
to de la eficacia sinptica) sin que se demues-
tre plasticidad anatmica (p. ej., no hay cambio
alguno estructural).
Huelga decir que neuroplasticidad muestra
su doble cara, en cuanto que la adaptacin, el
cambio en la funcin o en la estructura, apare-
ce tanto en sentido positivo como negativo.
Cabe hablar de un patrn temporal en la
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sucesin de cambios que observamos como
respuesta de las estructuras nerviosas ante un
suceso estimulante. Inicialmente, puede ser un
simple fenmeno fisiolgico (p. ej., mayor
nmero de molculas transmisoras liberadas
en una sinapsis, mayor nmero de descargas
de la neurona). Pero si el estmulo persiste y la
activacin se consolida, aparecen ya cambios
estructurales que refuerzan los anteriores (p.
ej., mayor nmero de sinapsis). Esto permite
distinguir, en funcin del tiempo transcurrido,
entre:
- cambios rpidos o inmediatos (segundos a
horas)
- cambios retardados o diferidos (das a
meses)
Los inmediatos son fundamentalmente de
tipo fisiolgico; los retardados son principal-
mente anatmicos: brotes sinpticos nuevos,
desarrollo de ramificaciones, etc.
En definitiva, el trmino de plasticidad neu-
ronal va ntimamente asociado al de cambio en
el estado funcional de la neurona (fisiolgico,
morfolgico). Desde ese punto de vista, podra-
mos establecer un anlisis comparado entre
los cambios que observamos en una neurona
conforme se va desarrollando en las fases pro-
pias del desarrollo cerebral, y los cambios que
observamos cuando la neurona recibe una
influencia que la invita a sufrir una modifica-
cin. Y hay una situacin muy particular que es
la que en esta ocasin ms nos concierne:
Qu ocurre cuando una neurona en fase de
desarrollo empieza a recibir influencias espec-
ficas en forma de bombardeo especializado?
El desarrollo
A lo largo del desarrollo del cerebro humano, su
crecimiento comprende dos grandes procesos:
- crecimiento
- desarrollo
El crecimiento consiste en el aumento del
nmero de clulas -tanto neuronas como neu-
rogla- hasta alcanzar el nmero propio de la
especie. Esto se consigue mediante procesos
de divisin celular que origina la multiplicacin
de las neuronas. Es un fenmeno de hiperpla-
sia que est determinado bsicamente por la
dotacin gentica del individuo. Pero el desa-
rrollo exige tambin que las neuronas vayan
convirtindose, adems, en unidades maduras
y funcionantes, lo que implica crecer y dotarse
de sus constituyentes fundamentales -prote-
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nas y lpidos- en cantidad suficiente para con-
seguir el desarrollo de todos los componentes y
estructuras celulares: la hipertrofia; los dos
fenmenos esenciales van a ser:
- la formacin de sinapsis o sinaptognesis
- la mielinizacin
1. El desarrollo sinptico
Una vez transformado el neuroblasto en neuro-
na, sta aumenta de tamao y lo hace a base
de incrementar el cuerpo neuronal y el tamao
y la longitud de los procesos celulares: las den-
dritas y el axon o cilindroeje. Sobreviene un
aumento de la arborizacin dendrtica y de la
densidad axnica. Los axones crecen y se alar-
gan hasta que encuentran sus membranas
diana en donde formarn las sinapsis. La mem-
brana diana puede estar en el soma celular, en
la dendrita o en el axon de otra neurona dentro
del SNC, o en otro tipo de clula fuera del SNC
(msculo, clula glandular). El aumento de la
densidad axnica va seguida de un aumento en
el nmero de sinapsis.
La actividad sinptica se inicia cuando la
terminacin presinptica adquiere la capacidad
de segregar su neurotransmisor al llegar el est-
mulo, de modo que este neurotransmisor libe-
rado puede ejercer su efecto excitador o inhibi-
dor sobre la membrana postsinptica.
La mayora de las sinapsis estructurales del
cerebro se forman en la fase ms temprana de
la vida: en los primeros dos aos despus del
nacimiento. El proceso es complejo, ya que no
basta con que el axon se prolongue; hace falta
que contacte con su clula diana y establezca
la sinapsis. Ello significa que el axon ha de
"abrirse camino" merced a su cono de creci-
miento, sortear obstculos, y elaborar la estruc-
tura sinptica: primero la terminacin presinp-
tica y despus la estructura postsinptica. La
terminacin presinptica ha de enviar seales
a la estructura postsinptica para que sta ela-
bore las molculas que sean capaces de captar
los mensajes que la terminacin presinptica
codificados en sus neurotransmisores. El neu-
rotransmisor, pues, se convierte en la gran
molcula mensajera.
Cmo se hace posible que un estmulo
externo que incide sobre una neurona cerebral
desencadene en sta la potencialidad para
modificar su estructura y su funcin?
Los estmulos que llegan al cerebro por las
diversas vas nerviosas sensoriales operan en
ltimo trmino mediante la liberacin de mol- sis intervienen, entre otros, mecanismos refor-
culas que poseen una estructura qumica con-
creta: los neurotransmisores y los factores trfi-
cos. Estas molculas encuentran en la mem-
brana de la neurona postsinptica a otras mol-
culas con las que establecen un particular vn-
culo, y las llamamos "molculas receptoras" o
simplemente receptores. Se ha dicho que neu-
rotransmisor y receptor se comportan como
llave y cerradura por su especificidad. De la
interaccin entre ambas molculas surge la
seal que, ya dentro de la neurona, va a iniciar
una cascada de reacciones bioqumicas. En el
curso de esta cascada, algunas de las reaccio-
nes bioqumicas van a provocar cambios inme-
diatos e instantneos, brevsimos, en el funcio-
namiento de determinadas molculas intraneu-
ronales. Pero algunas de estas reacciones van
a tener mayor repercusin y hondura, porque
van a llegar hasta el ncleo de la neurona, en
donde van a modificar el funcionamiento de
algunos genes, bien promoviendo la iniciacin
de su accin, bien frenndola. La consecuencia
va a ser sustancial porque los genes promue-
ven la sntesis de protenas, y estas protenas
son de naturaleza y funcin enormemente
variadas:
- estructurales
- canales inicos
- enzimas
- receptores
- molculas de adhesin,
- factores de transcripcin, etc.
La actividad de estas protenas se expresa
en la vida de la neurona: en la expansin de sus
prolongaciones, en la formacin de sinapsis, en
el reforzamiento de estas sinapsis, en la snte-
sis de neurotransmisores.
Puesto que el valor ltimo de los cambios
plsticos lo vamos a medir por el estableci-
miento y reforzamiento de sinapsis, conviene
que fijemos la atencin en los mecanismos que
intervienen. No basta que la neurona emita una
prolongacin en busca de su diana; es preciso
que esa diana atraiga a la prolongacin y, por
as decir, simpatice con ella, es decir, establez-
ca un contacto en acuerdo mutuo para que
ambas clulas, la emisora y la diana, modifi-
quen sus estructuras hasta que se conforme la
sinapsis en toda su complejidad. Esto significa
la sntesis y la ubicacin especializada de
numerosas molculas y estructuras, dirigidas
por la accin esencial de los correspondientes
genes.
2. La transmisin de naturaleza glutamatrgica
En el establecimiento y reforzamiento de sinap-
zadores derivados de la accin de un particular
neurotransmisor de carcter activador, el cido
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Revisin Revista Sndrome de Down Volumen 22, Diciembre 2005
Beatriz y Teresa
glutmico, que va a actuar a travs de sus
receptores especficos AMPA y NMDA. La acti-
vacin normal de una va aferente libera cido
glutmico en cantidad moderada, capaz de
estimular exclusivamente el receptor AMPA aso-
ciado a un canal de Na+, originando as una
breve despolarizacin. En cambio, el receptor
glutamatrgico NMDA no contribuye a la res-
puesta porque el canal a l asociado permane-
ce cerrado al estar bloqueado por iones Mg2+.
Sin embargo, cuando el estmulo es muy inten-
so el nmero de receptores AMPA activados
aumenta, la despolarizacin es mucho ms
intensa y alcanza el valor necesario para vencer
el bloqueo de Mg2+ al desplazar a estos iones de
su asociacin al receptor-canal NMDA: el canal
queda libre para que fluya un gran nmero de
iones Ca2+. Es decir, los receptores NMDA son
plenamente activos slo cuando se ensambla
la combinacin de un determinado voltaje y de
un determinado mediador. Adems, activa tam-
bin los receptores glutamatrgicos de natura-
leza metabotropa asociados a fosfolipasa C, la
cual hidroliza fosfoinostidos para generar inosi-
tol-trifosfato y movilizar ms Ca2+, y diacilglicerol
del que provendr el cido araquidnico para
formar eicosanoides.
Esta irrupcin de Ca2+ en la estructura post-
sinptica va a desencadenar una cascada de
reacciones neuroqumicas de gran trascenden-
cia. Pues bien, algunos de estos pasos acom-
paan tambin a la gnesis de ciertas formas
de memoria. El aumento de Ca2+ inducido por la
activacin de receptores NMDA activa diversas
quinasas: la PKA, la PKC, una de las quinasas
dependientes de Ca/calmodulina (CaMKII), y
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tirosn-quinasas. La CaMKII es particularmente
importante porque, una vez activada por el Ca2+,
permanece en este estado aun cuando el nivel
del ion disminuya. La inhibicin de estas quina-
sas mediante diversas sustancias, particular-
mente de la PKC y de la CaMKII, perturba en el
animal de experimentacin la formacin y/o
consolidacin de memoria, como ha sido
demostrado en mltiples modelos y muy parti-
cularmente en la memoria de tipo espacial.
Las quinasas mencionadas van a fosforilar
protenas; pero, como se ha explicado anterior-
mente, parte de los procesos de fosforilacin
van a tener lugar en el ncleo provocando la
activacin de factores de transcripcin, la acti-
vacin de genes de accin inmediata y la ulte-
rior codificacin de nuevas protenas (algunos
de las cuales son tambin factores de trans-
cripcin). Es evidente que la consolidacin
duradera de la sinapsis exige la sntesis de
unas protenas y la inhibicin de otras; es as
como se instauran procesos de largo alcance
que van a permitir la modificacin estable y per-
manente de diversos elementos de la sinapsis
situados tanto pre como postsinpticamente.
Como uno de estos procesos es el incremento
pertinaz de liberacin de glutamato, deben
existir mecanismos que, iniciados en el com-
partimiento postsinptico, terminen por actuar
retrgradamente en la terminacin presinpti-
ca facilitando dicha liberacin.
Existen correlatos funcionales de estos pro-
cesos de largo alcance, como son los fenme-
nos de potenciacin e inhibicin de larga dura-
cin (o a largo plazo), conocidos con las siglas
LTP y LTD, respectivamente. Tales fenmenos
modulan positiva o negativamente la intensi-
dad de la transmisin sinptica, y van a servir
no slo para dar base funcional a la actividad
fisiolgica interneuronal sino para reforzar el
establecimiento, conservacin y permanencia
de las conexiones sinpticas.
3. Maduracin cerebral, estimulacin y
experiencia
Entre los rasgos ms sobresalientes del SNC
destaca la exquisita precisin de su ingente
nmero de conexiones. Esta configuracin tan
compleja resulta tanto ms sorprendente si
consideramos que, en el momento del naci-
miento, las conexiones neuronales prctica-
mente no estn establecidas. Estas conexiones
neurales definitivas se van a establecer merced
a la remodelacin de la configuracin inicial
inmadura que contena slo un esbozo o insi-
nuacin de lo que ser el modelo adulto defini-
tivo. A medida que el cerebro crece, aumenta el
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nmero de sus prolongaciones y de los contac-
tos sinpticos que establecen. El hecho de que
sea necesaria la actividad neuronal para com-
pletar el desarrollo implica que la maduracin
cerebral es modificable a travs de su propia
estimulacin y de la experiencia, proporcionan-
do al cerebro la adaptabilidad necesaria. Este
esquema resulta probablemente ms econmi-
co desde el punto de vista biolgico, ya que un
modelo en el que se necesitara el control gen-
tico para la formacin de todas las sinapsis exi-
gira un ingente nmero de marcadores mole-
culares especficos y de sus respectivos genes.
En las primeras etapas del desarrollo existe
poco espacio para que aparezcan cambios
plsticos; digamos que la programacin es emi-
nentemente gentica y poco asequible a ser
manipulada. En las etapas ms posteriores del
desarrollo, sin embargo, la plasticidad influye
de manera mucho ms destacada, de forma
que la experiencia inicial controla en parte la
riqueza de conexiones entre las neuronas, y es
sustancialmente responsable de todo el rico
entramado final. En las etapas postnatales, las
diversas influencias y estmulos van provocan-
do nuevos brotes dendrticos y axnicos, con
nuevas ramificaciones. Y finalmente, van esta-
bleciendo, reforzando o eliminando los contac-
tos sinpticos hasta conseguir la remodelacin
final de los circuitos.
Se acepta que existen momentos o perodos
especiales en los que cada una de las distintas
reas del SNC presenta especial sensibilidad y
capacidad de respuesta para la modificacin
inducida por las diversas influencias. Por lo que
sabemos, la influencia de la experiencia afecta
ms a la organizacin final de los circuitos loca-
les que a las vas principales, porque para
entonces ya se ha completado la organizacin
topogrfica de los grandes circuitos.
Aunque sabemos poco de los factores que
controlan la duracin y el momento en que se
establecen estos periodos de especial sensibili-
dad, guardan particular relacin con la sinap-
tognesis, es decir, con una fase en la que exis-
te hiperproduccin de sinapsis en la corteza
cerebral. Pero muchas de estas sinapsis se van
a perder dando origen a un fenmeno de remo-
delacin de gran calado. Podramos decir que el
programa de desarrollo genticamente preesta-
blecido configura las fases de produccin o
estallido sinptico: un periodo de particular
sensibilidad para recibir la informacin senso-
rial que en ltimo trmino va a condicionar y
dirigir el aprendizaje. Pero es el individuo con
las influencias externas que lo circundan quien
decidir al final cul ha de ser el entramado de
redes sinpticas que se forman, que ser lo que
haya de condicionar su experiencia, su aprendi-
zaje.
No todas las reas cerebrales presentan
periodos de sinaptognesis y de prdida sinp-
tica al mismo tiempo. En la corteza visual pri-
maria hay un brote de sinaptognesis hacia los
3-4 meses de edad con una densidad mxima
a los 4 meses. Pero en la corteza prefrontal
tarda ms tiempo y alcanza el mximo de den-
sidad sinptica a los 3-5 aos. El curso tempo-
ral de la eliminacin de sinapsis se prolonga
tambin ms en la corteza frontal (hasta los 20
aos) que en la corteza visual (4 aos).
Estos estudios concuerdan con los que se rea-
lizan utilizando tcnicas funcionales de neuroi-
magen, o en los estudios de metabolismo cere-
bral. Podemos, pues, concluir afirmando que son
distintos los tiempos de maduracin para las
diversas estructuras cerebrales, y que las reas
primarias corticales senso-motoras se desarro-
llan antes que las grandes reas de asociacin.
4. La mielinizacin
El proceso de mielinizacin de los axones alcan-
za su mxima velocidad de sntesis alrededor de
los 8-9 meses despus del nacimiento, a juzgar
por la velocidad de sntesis del colesterol. La
mielina est producida por la gla; el 40 %$ es
agua y el 60 % una combinacin de lpidos, pro-
tenas y carbohidratos. Los lpidos alcanzan el
75-80 % del material no acuoso, y consta de
colesterol, fosfolpidos y galactolpidos. De los
fosfolpidos del SNC destacan los ganglisidos,
un grupo de sialoglicoesfingolpidos que se
encuentran en la membrana plasmtica de las
clulas. Son mucho ms abundantes en la sus-
tancia gris que en la blanca, y se concentran en
las terminaciones axnicas y en las dendritas, es
decir, en aquellas estructuras que constituyen la
mayor parte de las interconexiones sinpticas.
La neurognesis
Hasta hace unos aos se aceptaba que el nico
mecanismo por el que el SNC se poda reparar
consista en la produccin de nuevos brotes en
los terminales axnicos, o mediante cambios
en la interaccin del neurotransmisor con su
receptor, o por reorganizacin de las sinapsis.
Pero no era posible sustituir a las neuronas que
moran o degeneraban. Durante las dos ltimas
dcadas se ha mostrado con absoluta eviden-
cia que a todo lo largo de la vida adulta de los
mamferos, incluidos los seres humanos,
siguen naciendo neuronas en ciertas zonas res-
tringidas del SNC: esto es lo que llamamos la
neurognesis del cerebro adulto.
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El hecho de que nazcan neuronas nuevas

obliga a entender los mecanismos cerebrales
del adulto de un modo diferente. Y adems, si
el SNC del adulto est preparado para incorpo-
rar nuevas clulas e integrarlas en el funciona-
miento ordinario de una concreta regin cere-
bral, es porque dispone de los mecanismos
especiales para hacerlo; por consiguiente, cabe
pensar que esos mecanismos no slo sirvan
para incorporar neuronas endgenas (es decir,
nacidas en el propio cerebro) sino tambin ex-
genas (introducidas desde el exterior).
Resulta fcil comprender que la neurogne-
sis se convierte as en una modalidad relevante
dentro de todo el fenmeno de la plasticidad del
SNC. Porque del mismo modo que los estmulos
diversos originan cambios en la conformacin y
funcin de las neuronas ya existentes, podemos
pensar que algunos de esos estmulos pueden
modificar -positiva o negativamente- la velocidad
y las caractersticas de la neurognesis.
En el cerebro adulto se han identificado
clulas madre de tipo neural, con capacidad
para convertirse en los tres tipos de clulas pro-
pias del SNC: las neuronas, los astrocitos y los
oligodendrocitos. Los principales sitios de neu-
rognesis en el SNC son:
- la zona subventricular en el ventrculo lateral
- la zona subgranular en el hipocampo
Algunos autores sealan que la neurogne-
sis existe tambin en otras regiones del SNC
adulto, como son la corteza cerebral o la sus-
Mara
tancia negra, pero los datos aportados son an
controvertidos.
de crecimiento axnico. Entre tales molculas
No basta con que nazcan clulas madre. Es
se encuentran diversos factores neurotrficos y
preciso que emigren, maduren y se transfor-
otras protenas.
men. Todos estos pasos estn perfectamente
identificados en el cerebro en desarrollo. En el
adulto sucede lo mismo, con la diferencia de Datos experimentales:
que han de hacerlo en un microambiente ya el enriquecimiento ambiental
maduro, en donde es preciso que la neurona se
integre dentro de circuitos y redes ya existentes As como los experimentos de deprivacin sen-
y muy estables. sorial (visual, auditiva, etc.) y nutricional provo-
Hemos de aceptar que la neurognesis en el can cambios degenerativos en el neurodesarro-
cerebro adulto forma parte del funcionamiento llo y procesos de readaptacin de circuitos y
ordinario; y dadas las regiones en las que tiene conexiones neurales, los experimentos de esti-
lugar, lo lgico es pensar que intervenga en los mulacin demuestran la promocin del neurode-
procesos de memoria y aprendizaje. Es posible sarrollo. Hemos visto que los sistemas cerebra-
que de alguna manera compense a la muerte les responsables de la percepcin sensorial tie-
neuronal que habitualmente existe, y que por nen una maduracin temprana, mientras que los
tanto contribuya de forma importante a la inte- responsables de la integracin de la informacin,
gracin funcional de estas estructuras. es decir, los sistemas metacognitivos cuya activi-
En el ambiente del SNC deben existir y dad se central en la corteza prefrontal, como
actuar las molculas neuroqumicas necesarias rea de asociacin terciaria, son de maduracin
para promover la proliferacin de las clulas ms tarda. Sin embargo, estn expuestos igual-
madre, y para estimular la migracin, el creci- mente a la influencia de la experiencia e incluso
miento y el desarrollo de las prolongaciones, puedan ser ms sensibles a ella que los siste-
incluidas las vas de penetracin de los conos mas sensoriomotores. Como ya se ha dicho, el
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aprendizaje y la experiencia provocan modifican
cerebrales tanto neuroqumicas como neuromor-
folgicas, refuerzan los contactos sinpticos ya
existentes y favorecen la formacin de nuevos
contactos entre las clulas.
Son muchos los modelos experimentales que
se han utilizado para valorar la influencia de las
modificaciones del ambiente sobre el desarrollo
cognitivo. Quiz uno de los que alcanza resulta-
dos ms sorprendentes es el modelo de enrique-
cimiento ambiental. En este modelo, los anima-
les (generalmente roedores: ratas y, menos fre-
cuentemente, ratones) son estabulados en jau-
las ms grandes lo habitual, y en mayor nmero
por jaula. En las jaulas se colocan juguetes que
se van cambiando, de formas y colores variados.
Se incluyen escaleras, ruedas giratorias, y se
plantean dificultades para el acceso a la comida
que tambin puede ser varias en textura y sabor.
Los animales que han sido sometidos a este tipo
de estimulacin durante periodos variados de
tiempo (generalmente, 1 o 2 meses despus del
destete) presentan diferencias sustanciales fren-
te a sus compaeros estabulados en condicio-
nes estndar: realizan mejor las pruebas que
requieren un aprendizaje complejo, son ms
competentes en las pruebas que evalan la
memoria visoespacial y la memoria a corto plazo,
e incluso pueden mostrar signos ms tardos de
envejecimiento. Estos resultados de carcter
cognitivo se acompaan de modificaciones neu-
roanatmicas, como son: el aumento de grosor
de la corteza cerebral, el incremento en el nme-
ro de las espinas dendrticas y el aumento en el
nmero y tamao de las sinapsis, y el aumento
del proceso de neurognesis arriba descrito. A
nivel neuroqumico, se aprecia un incremento en
la expresin de numerosos genes que tienen que
ver con el desarrollo neuronal, y modificaciones
en el funcionamiento de las vas de sealizacin
intraneuronal que son activadas en respuesta a
estmulos neuroqumicos diversos.
Pero no es slo la estimulacin ambiental la
que puede originar modificaciones perdurables
en el neurodesarrollo. Estimulaciones ms suti-
les como es la estimulacin tactil postnatal,
mantenida de modo suave y permanente
durante un cierto tiempo despus del naci-
miento (manipulacin tactil consistente) ejerce
efectos beneficiosos en forma de una menor
reactividad emocional, menos tendencia al
estrs, mayor capacidad de aprendizaje en
situaciones emocionales. Mientras que cuando
la estimulacin es "inconsistente" porque las
maniobras tactiles han sido irregulares en su
forma y frecuencia, los animales presentan
mayor reactividad emocional y ven reducida su
capacidad para ciertos aprendizajes. Igualmen-
te, se ha comprobado experimentalmente que
el favorecimiento del vnculo de la madre con su
prole ejerce efectos beneficiosos sobre la cro-
matina nuclear, que redundan a largo plazo en
la activacin de genes y la produccin de sus
correspondientes productos.
De lo expuesto se desprende que el ambien-
te es capaz de modificar la funcin y la estruc-
tura cerebral, de forma que la experiencia tiene
consecuencias en diferentes niveles de integra-
cin ms o menos perdurables. Esto es espe-
cialmente cierto durante las primeras etapas
de la vida en las que el desarrollo cerebral en
las que la experiencia tiene una importancia
mayor, si cabe, ya que no slo facilita patrones.
Pero no siempre la modificacin de una funcin
se acompaa de modificacin de la estructura,
y esto conviene tenerlo muy presente sobre
todo cuando el cerebro se encuentra sometido
a perturbaciones incisivas y constantes que
dificultan la expresin de los procesos adaptati-
vos en toda plenitud.
La intervencin temprana en
el sndrome de Down
De qu realidad partimos?
Hemos podido comprender cmo, en la base del
desarrollo del SNC y de la expresin fsica de
todas sus funciones, se encuentra la propiedad
de la neuroplasticidad. Es una propiedad sustan-
cial que a lo largo de toda la vida, y con intensi-
dad diferente segn las etapas, va a modular
muy significativamente la impronta ejercida por
el programa gentico de cada individuo.
Pero no es lo mismo partir de un sustrato
neural, que se va desarrollando conforme a pro-
gramas y patrones firmemente establecidos en
el curso de la evolucin, que de un sustrato
neural sometido desde su inicio al desequilibrio
derivado de la sobredosis de genes de todo un
cromosoma, en nuestro caso el 21.
Existen numerosos trabajos sobre el modo
en que la deprivacin sensorial de una determi-
nada modalidad puede ser parcialmente com-
pensada mediante el desarrollo vicariante de
reas cerebrales que corresponden a otra
modalidad. Y cmo la estimulacin sistemtica-
mente aplicada de una concreta funcin puede
activar reas anteriormente silenciosas que
ayudan a restablecer la funcin, al menos par-
cialmente.
Pero el problema al que nos enfrentamos en
el sndrome de Down es bastante ms comple-
jo, por tres motivos fundamentales:
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Revisin Revista Sndrome de Down Volumen 22, Diciembre 2005
a) La lesin o perturbacin cerebral no
queda circunscrita a un territorio sino que es
difusa, aunque puede predominar ms en
unos territorios cerebrales que en otros.
Esto significa que no afecta de manera
exclusiva a una funcin, sino a muchas; y
tanto ms cuanto ms una funcin dependa
de la activacin coordinada de varias reas
cerebrales.
b) A la hora de promover la restauracin fun-
cional con nuestros sistemas de estimula-
cin, actuamos sobre un terreno gentica-
mente infradotado. Es decir, si, como ya
hemos explicado, la respuesta adaptativa
de una neurona como elemento clave de su
plasticidad incluye el desencadenamiento
de una cascada de reacciones moleculares
entre las que se incluye la activacin de
genes neuronales, muchas de estas reac-
ciones se encuentran comprometidas por la
trisoma. Es decir, partimos de un terreno
infradotado.
c) La trisoma persiste a lo largo de la vida; y
la del cromosoma 21 conlleva la produccin
de elementos, o la perturbacin en la suce-
sin de determinadas vas bioqumicas, que
terminan por producir elementos neurotxi-
cos a lo largo de la vida de la persona.
No es mi intencin poner en tela de juicio el
valor que tienen los programas de Atencin
Temprana para la crianza global de un beb con
sndrome de Down. Mi experiencia personal
directa -tanto prxima como remota- y, sobre
todo, la experiencia de muchos expertos indi-
can los ricos beneficios que la Atencin Tem-
prana reporta a los nios con sndrome de
Down. Lo que deseo analizar es cuntos de
estos beneficios son el fruto directo de la esti-
mulacin motora, sensorial y cognitiva que
influye sobre el cerebro, y cuntos son el fruto
indirecto del ambiente que un buen programa
de Atencin Temprana genera en esa unidad
funcional que constituye el recin nacido con su
familia y el entorno. Quiz sea el momento de
recordar que los programas recomendados
aqu y all a las familias de nios con sndrome
de Down, con mayor o menor presin, no es uno
solo sino varios. Y que en algunos, la insistencia
por aplicar ejercicios agotadores, omnipresen-
tes y omnicomprensivos de ejercicio fsico y
estimulacin sensorial es tal que acorrala a los
padres y los acongoja en su deseo de ofrecer al
hijo todo lo que les dicen que es necesario.
Quiz sea ste el momento de preguntarse:
Hay una relacin lineal entre estmulo fsico y
sensorial y desarrollo neuronal? Es posible
alcanzar un techo de rendimiento mximo, a
139
partir del cual el incremento de estmulo sea
contraproducente y provoque un declive en el
resultado global? Es comparable la respuesta
neuronal de un cerebro sano a lo que puede
conseguirse en un cerebro genticamente alte-
rado?
El cerebro en el feto y recin
nacido con sndrome de Down
Quiz el mensaje ms directo y ms definitivo
nos lo puede dar una sencilla neurona obtenida
de la corteza cerebral de un feto con sndrome
de Down, mantenida en cultivo y dejada que se
desarrolle espontneamente a lo largo de los
das. Cuando una neurona normal es as man-
tenida, rpidamente se diferencia y desarrolla
sus prolongaciones para conectar con otras
neuronas prximas a ella al menos durante 14
das. Pero si la neurona fetal proviene de un
cerebro con sndrome de Down, al cabo de 7
das inicia un proceso de degeneracin y muer-
te neuronal. La neurona sndrome de Down
muestra signos de debilidad, su programacin
no le permite mantenerse viva durante el
mismo tiempo que la neurona normal.
El anlisis neuroqumico sistemtico que se
est realizando en cerebros fetales con sndro-
me de Down demuestra lo siguiente:
a) Algunas protenas que derivan de genes
del cromosoma 21 estn en concentracin
elevada como corresponde al exceso de
dosis gnica. En cambio, otras que derivan
tambin de genes del cromosoma 21 estn
en concentraciones normales, y otras lo
estn en concentraciones disminuidas.
b) Algunas protenas cerebrales cuya snte-
sis no depende directamente de genes del
cromosoma 21 tambin pueden estar en
concentraciones anmalas por exceso o por
defecto.
c) Esta disregulacin o desequilibrio se
aprecia en protenas que intervienen en
importantes procesos de la neurognesis y
la sinaptognesis, como son:

la sntesis de factores de transcripcin

protenas que intervienen en el inter-
cambio de seales entre neuronas

protenas que conforman el esqueleto
de la neurona

protenas que regulan los procesos de
oxidacin neuronal

protenas que guan el cono sinptico
de un axon
Vemos, en definitiva, una debilidad intrnse-
ca en la neurona durante el perodo fetal. Se ha
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140 Revisin Revista Sndrome de Down Volumen 22, Diciembre 2005
dicho, sin embargo, que en el momento del
nacimiento no hay grandes diferencias entre el
cerebro del recin nacido sin y con sndrome de
Down, ni por el nmero de neuronas ni por el
nmero de espinas o de sinapsis. Y ciertamen-
te, cuando uno evala las funciones psicomoto-
ras de un recin nacido con sndrome de Down
obtiene con frecuencia coeficientes de desarro-
llo que son normales o estn muy prximos a la
normalidad. No siempre es as, porque sabe-
mos muy bien la gran dispersin de valores que
existe entre los individuos con sndrome de
Down. Pero, en cualquier caso, esto significa
que, pese al desequilibrio proteico cerebral
generado por la trisoma, se mantienen los
mecanismos bsicos de neurognesis cerebral
lo suficientemente bien como para conformar el
marco funcional del desarrollo.
Ahora bien, tan pronto como el cerebro es
sometido a la intensa estimulacin ambiental
que debe poner en juego toda la maquinaria
arriba sealada para recibir estmulos y res-
ponder a ellos en forma de crecimiento del
soma neuronal y de sus prolongaciones, de
establecimiento y consolidacin de las conexio-
nes sinpticas y de la mielinizacin, sobreviene
el relativo fracaso de las neuronas. Su maqui-
naria, cuyo funcionamiento y capacidad de
reserva depende tan directamente de la pro-
gramacin gnica, muestra signos de relativa
incapacidad. Es entonces cuando, ya en los pri-
meros meses tras el nacimiento, empezamos a
observar desviaciones cada vez ms claras en
la longitud de las prolongaciones dendrticas,
en el nmero de espinas, en las sinapsis esta-
blecidas. Paralelamente, los tests de desarrollo
nos muestran cifras ms bajas, incrementos
del tiempo necesario para alcanzar los diversos
hitos del desarrollo.
La gran pregunta que nos hacemos es:
puede ser todo esto corregido mediante la
apropiada y pertinente estimulacin? Si atende-
mos a los reclamos de algunos de los progra-
mas de neurodesarrollo propuestos en diversas
pginas de Internet, da la impresin de que todo
es corregible, que es cuestin de aplicar con la
suficiente intensidad y constancia la estimula-
cin apropiada a cada dficit, y nuestro perso-
najito con sndrome de Down se normaliza.
Es cierto que la prctica de programas acti-
vos y bien construidos de Atencin Temprana
consigue recuperar funciones, mejorar sustan-
cialmente la iniciacin y el desarrollo de los pro-
cesos cognitivos, mejorar el lenguaje, etc. Es
decir, la accin educativa firme, constante, inte-
ligente, activa ese cerebro pese a las trabas
que tiene, y le hace utilizar sus recursos de neu-
roplasticidad.
Pero debo exponer que esta buena res-
puesta no es completa, y ah es donde yerran
quienes ofrecen soluciones milagrosas a sus
programas de estimulacin y crean falsas
expectativas que, desgraciadamente, a veces
cuestan mucho dinero y un exagerado
esfuerzo para las familias. Podemos mejorar
y mejoramos ciertas funciones ms asequi-
bles, pero es imposible conseguir el pleno
restablecimiento de todas las reas que en
mayor o menor grado se ven afectadas por la
trisoma. El problema es mayor cuando se
trata de reas de integracin, es decir, de
aquellas reas que no reciben directa y pri-
mariamente los estmulos sensoriales moda-
les, sino que integran de forma secundaria o
terciaria la informacin plurimodal.
Qu nos dicen los modelos animales
de sndrome de Down?
Nosotros hemos abordado directamente esta
cuestin en uno de los modelos animales de
sndrome de Down ms mundialmente recono-
cido y utilizado, el ratn Ts65Dn. Es un ratn
que tiene trisoma parcial del cromosoma 16,
un cromosoma que contiene una larga secuen-
cia de genes ortlogos del cromosoma 21
humano, concretamente desde la regin cerca-
na al conjunto de genes Gabpa/App hasta
Znf295. Sometimos a diversos grupos de raton-
citos recin destetados, tanto trismicos como
sus hermanos normales, a una etapa de enri-
quecimiento ambiental tal como la que he des-
crito anteriormente durante un periodo de 6
semanas. Terminado el perodo de enriqueci-
miento, analizamos su capacidad de aprendiza-
je en diversos tests, entre los que predomin el
test del laberinto acutico de Morris, que con-
siste bsicamente en aprender a reconocer la
presencia de una plataforma sumergida en un
tanque de agua, que permanece invisible. Algu-
nos de estos ratones fueron despus sacrifica-
dos para analizar su cerebro y contar las den-
dritas y espinas de las neuronas piramidales de
un rea de la corteza cerebral.
Pudimos comprobar que el enriquecimien-
to ambiental mejor parcialmente el aprendi-
zaje visoespecial en las hembras trismicas,
no as en los machos trismicos en los que
incluso empeor su aprendizaje. Cuando en
un trabajo posterior analizamos qu factores
pudieron influir en la mala respuesta de los
machos trismicos, observamos que el enri-
quecimiento ambiental en una colonia grande,
como es lo habitual, les produca una situa-
cin estresante manifestada por el aumento
de corticosterona, y una situacin como de
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Revisin Revista Sndrome de Down Volumen 22, Diciembre 2005
indefensin que probablemente interfera en
su tarea de aprendizaje. Y esto no ocurra en
los ratones normales. Cuando analizamos
despus el cerebro de las hembras que
haban mejorado parcialmente su aprendizaje
mediante el enriquecimiento ambiental, y lo
comparamos con el de sus hermanas contro-
les, comprobamos que el aprendizaje en las
controles haba hecho aumentar el nmero de
espinas de manera significativa; no as en las
hembras trismicas.
A la hora de interpretar estos resultados,
indudablemente hemos de sealar que los
seres humanos no nos comportamos de la
misma manera que los ratones por lo que se
refiere a los condicionamientos de sexo, y que
no es lo mismo el enriquecimiento ambiental
que un programa de Atencin Temprana. Sin
embargo los resultados nos clarifican algunos
aspectos.
a) Es cierto que el enriquecimiento ambiental
fue aplicado indiscriminadamente. Pero yo
me pregunto cuntas de nuestras acciones
de intervencin no son aplicadas de manera
indiscriminada, no ajustadas a las cualidades
y posibilidades del nio, en un exceso de esti-
mulacin que puede resultar contraprodu-
cente. Nuestros experimentos nos indican
claramente que lo que puede ser beneficioso
para un grupo no lo es para otro
b) La trisoma introdujo un factor de debili-
dad y de inestabilidad en la respuesta a la
accin estimuladora. Porque tanto la parcia-
lidad en la respuesta positiva de las hem-
bras a la estimulacin como el perjuicio oca-
sionado en los machos estuvo condicionado
por el factor gentico.
c) Como ya habamos explicado anterior-
mente, la tcnica del enriquecimiento
ambiental aplicada a roedores ocasiona de
manera constante una estimulacin de la
respuesta funcional (mejora de aprendiza-
jes), que se acompaa de incrementos en
los parmetros estructurales de la corteza
cerebral; cambios estructurales que sirven
para consolidar esa funcin. Lo comproba-
mos en nuestros experimentos realizados
en ratones normales. No as en las ratonas
trismicas en las que el enriquecimiento
mejor el aprendizaje pero no el nmero de
espinas dendrticas. Esto demuestra algo
que habamos ya anunciado: las tcnicas de
intervencin y de estimulacin pueden
mejorar la funcin sin que necesariamente
lleguen a mejorar en trminos visibles las
estructuras; puede fallar este factor de con-
solidacin. Estamos en presencia de plasti-
141
cidad fisiolgica, pero no hemos llegado a
demostrar la plasticidad morfolgica. Es
preciso sealar, adems, que se han encon-
trado alteraciones en los procesos de LTP y
LTD de las neuronas hipocmpicas en este
modelo de ratn. Se ha propuesto que estos
trastornos fisiolgicos sean los responsa-
bles de un pobre modelaje en la organiza-
cin estructural a largo plazo de las diversas
redes neuronales.
Al margen de los experimentos sobre los
efectos de la estimulacin, hemos analizado
tambin en estos ratones trismicos el fenme-
no de la neurognesis que, como recordarn,
subsiste y se mantiene en las etapas postnata-
les. Queramos saber si apareca este fenme-
no tambin en los ratones trismicos. La buena
noticia es que existe neurognesis en el hipo-
campo de dichos ratones, lo que significa que la
alteracin gentica no la afecta al menos
durante una parte sustancial de la vida. Como
ya dijimos, este proceso puede contribuir a
mantener y renovar estructuras cerebrales que
participan en los mecanismos de la memoria y
el aprendizaje.
Resumen y conclusiones
Las propiedades plsticas del SNC contribuyen
de manera decisiva a:
- promover su desarrollo y mantener su fun-
cin a todo lo largo de nuestra existencia
- ser modulado y modificado por la influen-
cia ambiental presente en cada etapa o
circunstancia
- recibir, almacenar y evocar la informacin
- ser reparado y recuperar la funcin, en
grado variable, tras un evento lesivo
- compensar o corregir, en grado variable, la
prdida ocasionada por una lesin
La plasticidad es, por tanto, la propiedad
que permite que la gentica sea invadida,
corregida, rectificada por la experiencia vital de
cada individuo.
Esta propiedad, sin embargo, tiene unos
lmites que estn impuestos, en condiciones
normales, por la propia naturaleza del sistema
nervioso, y en condiciones patolgicas, por el
grado, la naturaleza y la extensin de la lesin
que haya padecido.
El objetivo final de la accin educativa sobre
un ser humano es conseguir un ser equilibrado.
Sin duda, la ejercitacin de una determinada
habilidad o tarea promueve el desarrollo y fun-
cin de las estructuras cerebrales que sirven a
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142 Revisin Revista Sndrome de Down Volumen 22, Diciembre 2005

la ejecucin de esa tarea. En eso se basa la atencin temprana ha de atender al individuo

formacin de un especialista: msico, gimnas-
ta, pintor o analista de sistemas.
El sndrome de Down implica una nueva rea-
lidad. Es un cerebro mediatizado por unas alte-
raciones de origen gnico que limitan o cons-
trien su pleno desarrollo y funcin. Por su
difusa presencia a lo largo y a lo ancho de las
estructuras cerebrales, quedan afectados en
mayor o menor grado variados sistemas impli-
cados en funciones distintas: lo motrico, lo
sensorial, lo verbal, determinados aspectos
relacionados con lo cognitivo, con lo adaptativo.
La atencin temprana aplicada a los nios
con sndrome de Down tiene el objetivo claro de
aprovechar las neuroplasticidad para activar y
promover las estructuras que han nacido o que
se han de desarrollar de un modo deficiente.
Tratamos de ejercer una fuerza impulsora con-
tra algo que se resiste, por su propia limitacin
gnica, a ser activado y reparado. Algo que,
adems, se encuentro disperso y que nos obli-
ga a actuar desde distintos frentes.
Esa es una de las dificultades: el experto en
en su conjunto, tratando de conseguir el desa-
rrollo ms equilibrado posible. Debe saber que
la plasticidad funciona pero que tiene un lmite,
y que es contraproducente tratar de superarlo a
costa de un desequilibrio en el desarrollo de
toda la propia persona en su conjunto, y de la
unidad en la que esa persona se encuentra: la
familia. Debe saber que el exceso de estmulos,
o el desorden en su aplicacin, provocan confu-
sin en los sistemas.
La atencin temprana ha demostrado ser
eficaz. Pero no tengamos una visin simplista
de su eficacia. Pedimos rigor en los conoci-
mientos, pericia en su aplicacin, capacidad de
previsin sobre la ruta que ese nio va a seguir
y sobre el proyecto de vida que deseamos que
alcance.
Por ltimo, no olvidemos que en el sndrome
de Down no slo hay problemas biolgicos en
las etapas de formacin y desarrollo del SNC.
Los sigue habiendo a lo largo de la vida. Por
eso, ya no hablamos tanto de atencin tempra-
na como de atencin permanente.

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