Byron Nez Freile

Antivirales herpes
virus
Byron Nez Freile
Las infecciones por virus de la Familia Herpes viridae son muy comunes en los humanos y
tienen gran importancia por su capacidad de recurrencia y/o reactivacin debido a su latencia
intracelular, ya que el mecanismo de respuesta inmunitaria del husped est determinado por
la inmunidad celular. A la vez, la posibilidad de resistencia a los antivirales existentes es muy
amplia.
Los virus patognicos que pertenecen a la Familia Herpes viridae ms importantes en medicina
y para los que se ha desarrollado frmacos antivirales son:
Virus Herpes simplex tipo 1 (VHS-1)
Virus Herpes simplex tipo 2 (VHS-2)
Virus Epstein-Barr (VEB)
Virus Varicela-Zoster (VVZ)
Virus Citomeglico o Citomegalovirus (CMV)
Estructura qumica 1.- Anlogos de las Purinas. Derivados de
la Guanidina y sus steres:
Los antivirales con mecanismos de accin en
contra de los virus Herpes viridae corres- El aciclovir /valaciclovir.
ponden a tres grupos farmacolgicos im-
portantes:

A. B.

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 Antivirales herpes virus
Figura 1. Estructura qumica del aciclo-
vir (A)y el valaciclovir (B)
El ganciclovir/valganciclovir.
A.
B.
Figura 2. Estructura qumica del ganci-
clovir (A)y valganciclovir (B)
El penciclovir/famciclovir.
A.
B.
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Figura 3. Estructura qumica del penci-
clovir (A)y el famciclovir(B).
2.- Anlogos no nuclosido de Pirofos-
fato:
El Foscarnet
Figura 4. Estructura qumica del foscar-
net.
3.- Inhibidores de los cidos nucleicos :
El Cidofovir
Figura 5. Estructura qumica del cidofo-
vir
Mecanismo de accin.
Todos los antivirales para tratamiento sist-
mico de los herpes virus actan en la DNA
polimerasa viral . La nica diferencia de los
antivirales radica en su metabolismo que su-
fren los frmacos para cumplir con su objetivo
de inhibicin de la replicacin viral actuando
en la DNA polimerasa.

Aciclovir/valaciclovir . El aciclovir es mo-
nofosforilado por la timidincinasa expresada
por el VHS 1 y 2 o el VVZ y lo convierte por
cinasas celulares a su forma activa, trifosfa-
to de aciclovir el cual inhibe la replicacin de
VHS y VVZ por inhibicin competitiva de la
polimerasa del DNA viral con la subsecuente
terminacin de la cadena de DNA del virus.
Penciclovir/Famciclovir. Tiene un similar
mecanismo de accin que el aciclovir. Actan
como trifosfato de penciclovir, el cual inhibe
la sntesis de DNA del VHS y VVZ ya que
acta por inhibicin competitiva de la polime-
rasa del DNA.
Valganciclovir/ganciclovir. El ganciclovir
es monofosforilado por la cinasa UL97 del
CMV, VHS o el VVZ con una accin antiviral
similar al aciclovir.
Foscarnet .Este anlogo del pirofosfato no
depende de la activacin enzimtica previa.
Para su activacin no requiere de la timi-
dincinasa. Se liga selectivamente a la DNA
Polimerasa en el ligando de pirofosfato blo-
queando la ruptura del pirofosfato en deoxi-
nucletidos trifosfatados.
Cidofovir.. Este anlogo de nucletido no
depende de la activacin enzimtica previa.
Por lo que es forforilado por enzimas intrace-
lulares, que al activarlo actan inhibiendo la
DNA polimerasa.
Mecanismo de Resistencia
La resistencia al aciclovir se desarrolla de
dos maneras: la presencia de mutantes de-
ficientes en timidincinasa (no se metaboliza
el aciclovir) o afectacin en la DNA polime-
ras viral con afinidad reducida al trifosfato
de aciclovir.
La resistencia al ganciclovir se desarrolla por
la presencia de la mutacin del gen UL97 que
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lleva a la deficiencia de la cinasa viral ne-
cesaria para la fosforilacin del ganciclovir a
su forma activa. Un nuevo mecanismo se ha
visto en CMV con la mutacin del gen UL54 y
afectacin de la DNA polimerasa.
La resistencia a Foscarnet y Cidofovir se
exclusivamente por mutacin del gen UL54
que genera mutaciones en la DNA polimera-
sa de los virus herpes. Foscarnet y cidofovir
actan como drogas antivirales de segunda y
tercera lnea respectivamente cuando se ha
documentado resistencia o toxicidad a los an-
tivirales de primera lnea como los anlogos
de las purinas.
Espectro antiviral.
Aciclovir y valaciclovir son muy efectivos con-
tra VHS-1, seguido de VHS-2, VVZ y en menor
grado VEB. Aciclovir puede ser til en contra
CMV en dosis altas pero no se recomienda su
uso. A la vez, no se recomienda su uso contra
Herpes Virus Humano (HHV) 6, 7 y 8.
Ganciclovir y valganciclovir son eficaces para
tratamiento de infecciones por CMV.
Penciclovir y famciclovir son activos contra
VHS-1, VHS-2 y VVZ. Tienen menor actividad
en contra VEB.
Cidofovir y Foscarnet se recomienda para
tratamiento de CMV, otros herpes virus y tam-
bin virus DNA.
Farmacocintica
La mayor parte de los antivirales son frma-
cos de uso sistmico. La industria farmacu-
tica ha mejorado su biodisponibilidad crean-
do steres de los mismos. Un resumen de las
caractersticas farmacocinticas se aprecia
en la Tabla No. 1 y 2
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 Antivirales herpes virus
Aciclovir Valaciclovir Ganciclovir Valganciclo- Famciclovir
vir
Biodisponibilidad 10-30% 54% 5% 60% 77%
Pico Srico 1,2 mcg/mL 3,3 mcg/mL 9,5 mcg/mL 5,61 mcg/mL 3,3 mcg/mL
Vida Media 2,5 h 2,5-3.h h 2,5-4 h 4h 2-3 h
Fijacin 9-33% 14-18% 1-2 % 1-2% 20%
Proteica
Volumen de 0,6-0,8 L/kg 0,6-0,8 L/kg 0,7 L/kg 0,7 L/kg 1,6 L/kg
Distribucin
Metabolismo 9-14% a En intestino No metabo- Metabolizado a Deacetilado
metabolito e hgado a lismo ganciclovir y oxidado a
inactivo aciclovir penciclovir
1,5 % Metabo-
lito inactivo.
Eliminacin 45-79% no 80-89% en 90-99% en 90-99% en En orina como
alterado en orina como orina. orina como penciclovir
orina aciclovir ganciclovir 65%
En heces 27%
Tabla No. 1. Caractersticas farmacocinticas de los Anlogos de las Purinas

Cidofovir Foscarnet
Biodisponibilidad No aplica 12% Solo IV
Pico Srico 19,6 mcg/mL 575 mcg/mL
Vida Media 3h17-65 h (Intracelular) 3h
Fijacin 0,5% 14-17%
Proteica
Volumen de Distribucin 0,6 L/kg 0,3-0,6 L/kg
Metabolismo Intracelular No metabolizado
Eliminacin Orina 80-100% Orina 80-87 %
Tabla No. 2. Caractersticas farmacocinticas del Cidofovir y el Foscarnet.
Usos Clnicos. Infecciones por VVZ: varicela, herpes zoster
localizado o diseminado. Se recomienda el
Infecciones mucocutneas localizadas, dise- tratamiento con aciclovir y valaciclovir.
minadas o recurrentes por VHS-1 y VHS-2:
herpes labial, herpes genital, estomatitis, Infecciones por CMV: retinitis en VIH/
meningoencefalitis herptica. Se recomienda SIDA, encefalitis, miopericarditis,
el tratamiento con aciclovir, valaciclovir. hepatitis,neumonitis. En pacientes trasplan-
tados se pueden usar para profilaxis primaria

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o secundaria de infeccin por CMV. Se reco-
mienda el tratamiento o profilaxis con ganci-
clovir, valganciclovir, foscarnet y cidofovir.
Efectos Adversos.
Aciclovir en dosis altas es nefrotxico y pro-
duce encefalopata.
Valaciclovir en dosis altas se asocia con mi-
croangiopata trombtica en pacientes inmu-
nocomprometidos.
Ganciclovir y valganciclovir pueden causar
mielosupresin especialmente neutropenia.
Foscarnet se asocia con nefrotoxicidad y tras-
tornos electrolticos.
Cidofovr se asocia a neutropenia y nefrotoxi-
cidad cuado es administrado por va IV o con
irritacin en aplicacin tpica.
Seguridad en el embarazo.
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Cidofovir se contraindica en administracin
concomitante con frmacos nefrotxicos.
Interacciones medicamentosas.
Aciclovir/valaciclovir: el micofenolato aumen-
ta las concentracin de aciclovir. Probenecid
disminuye la excrecion de aciclovir. El aciclo-
vir aumenta niveles de teofilina. Con tacroli-
mus aumenta la toxicidad renal.
Ganciclovir/valganciclovir: Aumenta el riesgo
de convulsiones en combinacin con imipe-
nem cilastatina. Aumenta los niveles de dina-
nosina y zidovudina. El micofenolato aumenta
las concentracin de ganciclovir. Probenecid
disminuye la excrecion de ganciclovir.
Famciclovir/penciclovir. El probenecid dismi-
nuye la excrecion de famciclovir.
Foscarnet. Combinado con pentamidina au-
menta el riesgo de hipocalcemia.

Aciclovir/ Valaciclovir : B. No teratognico en Cidofovir. No se recomienda la combinacin

estudos animales. Se recomienda su uso so- con tenofovir.
pesando riesgo/beneficio.
Dosis, preparados y vas de ad-
Ganciclovir/valganciclovir : C. Teratognico,
carcinognico y embriognico. Se recomienda
ministracin.
evitarlo. En la Tabla No 3, puede apreciar un resumen
de las presentaciones, dosis, intervalo y vas
Famciclovir/Penciclovir: B. Carcinogenico. Se
de administracin de los frmaco antivirales
recomienda evitarlo.
para herpes virus.
Foscarnet. C. Se recomienda evitarlo.
Cidofovir: C. Teratogenico, carcinognico y
causa hipospermia. Se recomienda evitarlo.

Contraindicaciones.
Se contraindica en presencia de hipersensi-
bilidad a los frmacos.
Ganciclovir /valganciclovir se contraindica
en pacientes anmicos o neutropnicos.

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 Antivirales herpes virus
Antivirales
Antibitico Presentacin Grupo Dosis Intervalo Va
Aciclovir Tabletas Adultos 200-800 mg q4-8h OR
Zovirax 200/400/800mg
5-10 mg/kg q8h IV
GSK Frascos
250/500 mg Nios 80 mg/kg/d q6h OR
Insuficiencia renal
ClCr 10-25 ml/m 800 q8h IV/OR
ClCr < 10 ml/m 400 q12h IV/OR
Insuficiencia Sin cambios
heptica
Valaciclovir Tabletas Adultos 500-1 g q12h OR
Valtrex 250/500 mg
Nios No hay formulaciones
GSK
Insuficiencia Renal
ClCr 10-50 ml/m 1g q24h OR
ClCr <10 ml/m 500 mg q24h OR
Insuficiencia hep- No hay datos
tica
Ganciclovir Frasco Adultos 5 mg/kg/d q12h IV
Cytovene 500 mg
Nios 5 mg/kg/d q12h IV
Roche
Insuficiencia Renal
ClCr 10-50 ml/m 2,5 mg/kg/ q24h IV
ClCr <10 ml/m 1,25 mg/kg q24h IV
Insuficiencia No hay datos
heptica
Valganciclovir Tabletas Adultos 450-900 mg q12h OR
Valyxa 450mg
Nios Evitarlo si hay otras alternativas
Roche Jarabe
250mg/5ml Insuficiencia Renal
ClCr 40-60 ml/m 450 mg q12h OR
ClCr 25-40 ml/m 450 mg q24h OR
ClCr 10-25 ml/m 450 mg q48h OR
ClCr <10 ml/m Evitar su uso
Insuficiencia hep- No modificar
tica
contina

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 Byron Nez Freile
Famciclovir Tabletas Adultos 250-500 mg q8h OR
Famvir 125/250 500mg
Nios Evitarlo
Novartis
Insuficiencia Renal
ClCr 20-40 ml/m 250 q24h OR
ClCr <20 ml/m 125 q24h OR
Insuficiencia Usar con precaucin
heptica
Foscarnet Frasco 250 ml Adultos 90 mg /kg q12h IV
Foscavir 250 mg/ ml Nios 90 mg /kg q8h IV
Clinigen
Insuficiencia Renal
ClCr 50-80ml/m 40-50 mg/kg q8h IV
ClCr 20-50 ml/m 20-30 mg/kg q8h IV
ClCr <20 ml/m Evitarlo
Insuficiencia No hay datos
heptica
Cidofovir Frasco Adultos 5 mg/kg semanal IV
Vistide 75mg/ml Nios 1 mg/kg 3 veces/ IV
Gilead sem
Insuficiencia Renal
ClCr <50 ml/m Se contraindica
Insuficiencia hep- Sin cambios
tica
Tabla No 3. Dosis, preparados y vas de administracin de los frmacos anti- herpes
virus
En las Tablas 4 y 5 encontrar la dosificacin de los antivirales para las enfermedades espe-
cficas causadas por la familia herpes viridae.
Virus Enfermedad Frmaco Va Dosis
Herpes Mucocutnea aciclovir IV 5mg/kg q8h
Simplex OR 400 mg q8h o 800 mg q12h o
1-2 200 mg q4h*
valaciclovir OR 1 g q12h o 500 mg q12h
Encefalitis aciclovir IV 10 mg/kg q8h
Supresin aciclovir OR 400 mg q12h
prolongada valaciclovir OR 500 mg q12h o 1 g q12h
Virus Varicela Zoster aciclovir IV 10-12 mg q12h
Varicela aciclovir OR 600-800 q4h* o 1 g q6h
Zoster valaciclovir OR 1 g q8h
* En la dosificacin q4h se excepta la madrugada

Tabla No. 4. Tratamiento para las enfermedades por VHS y VVZ

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 Antivirales herpes virus
Virus Enfermedad Frmaco Va Dosis
CMV Infeccin por CMV ganciclovir IV 5 mg /kg q12h
en trasplantados
valganciclovir OR 900 mg q12h
foscanet IV Induccin:
90 mg/kg q12h o 60 mg/kg q8h
Mantenimiento:
90-120 mg/kg q24h
cidofovir IV Induccin:
5 mg/kg dos dosis nica por dos
semanas.
Mantenimiento:
5 mg/kg dosis nica cada dos
semanas
Profilaxis de CMV valganciclovir OR 900 mg q24h
en trasplantados ganciclovir IV 5 mg/kg q24h
OR 1 g q8h
valaciclovir OR 2 g q6h
Terapia presun- valganciclovir OR 900 mg q12h
tiva de CMV en ganciclovir IV 5 mg/kg q12h
trasplantados
Retinitis por CMV valganciclovir OR Induccin:
en VIH 900 mg q12h (14-21 das).
o Mantenimiento:
Enfermedad por 900 mg q24h
CMV que no sea ganciclovir IV Induccin:
retinitis en VIH 5 m/kg q12h (14-21 das).
Mantenimiento:
5 m/kg q24h
ganciclovir* I.I. Implante Intravitreo de 4,5mg.
q6-8 meses
foscarnet IV Induccin:
90 mg/kg q12h o 60 mg/kg q8h
Mantenimiento:
90-120 mg/kg q24h
cidofovir IV Induccin :
5 mg/kg dos dosis nica por dos
semanas
Mantenimiento
5 mg/kg cada dos semanas
* Solo en Retinitis por CMV en VIH/SIDA
Tabla No. 5. Tratamiento para la enfermedad por CMV.

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 Byron Nez Freile
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