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Antibio Ticos Betalacta Micos PDF
Antibio Ticos Betalacta Micos PDF
www.elsevier.es/eimc
Antibioticos betalactamicos$
Cristina Suarez y Francesc Gudiol
a
Servicio de Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitario de Bellvitge, Hospitalet de Llobregat, Barcelona, Espan
N D E L A R T I C U L O
INFORMACIO R E S U M E N
Historia del artculo: Los antibioticos betalactamicos, cuyo mecanismo de accion es la inhibicion de la ultima etapa de la sntesis
Recibido el 11 de diciembre de 2008 de la pared celular bacteriana, constituyen la familia mas numerosa de antimicrobianos y la mas utilizada
Aceptado el 17 de diciembre de 2008 en la practica clnica. Se trata de antibioticos de accion bactericida lenta, con actividad dependiente del
On-line el 15 de febrero de 2009 tiempo, que en general tienen buena distribucion y escasa toxicidad. Algunas modicaciones de la
molecula original han dado lugar a compuestos con mayor espectro antimicrobiano, pero la progresiva
Palabras clave: aparicion de resistencias limita su uso emprico y su ecacia en determinadas situaciones. Aun as, la
Betalactamicos penicilina continua siendo el tratamiento de eleccion en un buen numero de infecciones; las cefalosporinas
Indicaciones clnicas tienen un gran abanico de indicaciones; los carbapenemicos se usan en infecciones nosocomiales y en
Antimicrobianos infecciones causadas por bacterias multirresistentes, y los inhibidores de las betalactamasas permiten
recuperar el espectro de actividad de las penicilinas a las que acompan an cuando la resistencia esta
causada por la produccion de betalactamasas.
& 2008 Elsevier Espan a, S.L. Todos los derechos reservados.
Beta-lactam Antibiotics
A B S T R A C T
Keywords: Beta-lactam drugs, whose mechanism of action is inhibition of the last stage of bacterial cell wall synthesis,
Beta-lactams are the largest family of antimicrobial agents and the most widely used in current clinical practice. These
Clinical use
drugs have a slow, time-dependent bactericidal action, generally good distribution in the body, and low
toxicity. Modications of the original molecule have led to new compounds with a greater antimicrobial
Antimicrobial agents
spectrum and activity; nonetheless, the use and efcacy of beta-lactams is limited in some clinical settings,
owing to the increasing emergence of antimicrobial resistance. Despite this problem, penicillin remains the
treatment of choice in a large number of infections, cephalosporins have a wide range of indications,
carbapenems are used in nosocomially-acquired infection and infection caused by multiresistant
microorganisms, and beta-lactam inhibitors restore the spectrum of activity of their companion penicillins
(aminopenicillins, ureidopenicillins) when resistance is caused by beta lactamase production.
& 2008 Elsevier Espan a, S.L. All rights reserved.
O NH
R S
Anillo tiazolidnico cido 6-aminopenicilnico PENICILINAS
O N
S
R NH
Anillo dihidrotiacnico cido 7 -cefalospornico CEFALOSPORINAS
O N R
R R
R R
R NH R Ninguno Monobactamo MONOBACTMICOS
O N
R O
Anillo oxazolidnico Clavamo/oxapenamo CIDO CLAVULNICOa
O N
a
Todos los inhibidores de las betalactamasas que se usan en la prctica (cido clavulnico, sulbactam y tazobactam)
tienen estructura betalactmica. El sulbactam y el tazobactam son derivados sulfnicos del cido penicilnico.
cefalotina o de la cefotaxima) o la inactivacion por las hidro- efecto postantibiotico (EPA) frente a grampositivos de tan solo 2 h,
xipeptidasas renales (en el caso del imipenem). y mucho menor frente a gramnegativos14, con excepcion de los
carbapenemicos en las infecciones por P. aeruginosa15 (con un EPA
mucho mas prolongado). El EPA se dene como el tiempo que
micas10,13
Caractersticas farmacodina dura la inhibicion del crecimiento bacteriano tras una exposicion
limitada a un determinado antimicrobiano, una vez que las
Los betalactamicos son antibioticos de actividad bactericida concentraciones del antibiotico descienden por debajo de la CIM.
lenta, relativamente independiente de la concentracion plasma- Esta caracterstica, propia de los antibioticos con accion prefe-
tica alcanzada, siempre que esta exceda la concentracion rentemente dependiente del tiempo, junto con la corta semivida
inhibitoria mnima (CIM) del agente causal, o sea, la concentracion de eliminacion de la mayora de los betalactamicos, condiciona su
mnima de antimicrobiano que inhibe el crecimiento bacteriano. posologa, lo que hace que se precise su administracion varias
Para la mayora de los microorganismos sensibles, el betalacta- veces al da para conseguir un T mayor que la CIM optima. Si se
mico se comporta como bactericida porque la concentracion observa la gura 4, es facil entender que la consecucion de este
bactericida mnima (CBM), o la concentracion mnima de anti- objetivo depende en gran medida de la CIM del microorganismo
microbiano que elimina el 99,9% de los microorganismos viables, en cuestion. Cuanto mas elevada sea la CIM, mas difcil sera
es igual o ligeramente superior a la CIM. En las denominadas alcanzar y superar durante el tiempo necesario esa concentracion
cepas tolerantes (denidas como aquellas con CBM igual o mayor tras la administracion del antibiotico. En los casos de infecciones
a 32 veces la CIM)10 el betalactamico se comporta como por microorganismos sensibles con CIM bajas, este hecho no
bacteriostatico. Por otro lado, la seleccion de mutantes resistentes representa ningun problema, ya que la concentracion de anti-
durante el tratamiento antibiotico es mucho mayor cuando la biotico en sangre y tejidos que se alcanza tras la administracion de
concentracion del antibiotico es superior a la CIM pero inferior a la las dosis habituales de betalactamico supera con creces la CIM. En
CBM. El ndice farmacocinetico y farmacodinamico que mejor se casos de infecciones por microorganismos con CIM mas elevadas,
correlaciona con la ecacia clnica de los betalactamicos es el aun en el caso de estar en el teorico rango de sensibilidad, puede
tiempo (T) durante el que la concentracion del antibiotico supera ser difcil alcanzar un T mayor que la CIM ideal. La administracion
la CIM (T4CIM). El valor optimo de T mayor a la CIM vara segun del betalactamico en infusion continua o infusion prolongada tras
el microorganismo, el antibiotico y las caractersticas del sujeto. una dosis de carga permite optimizar estos parametros farmaco-
Por ejemplo, para la mayora de las infecciones se considera cineticos y farmacodinamicos, y conseguir concentraciones supe-
suciente un T mayor que la CIM superior al 40 o al 50% del riores a la CIM durante mayor tiempo en comparacion con la
intervalo entre dosis. Sin embargo, en sujetos neutropenicos, con administracion tradicional en bolo. Por otro lado, esta estrategia
meningitis o con microorganismos intrnsecamente resistentes puede prevenir la seleccion de mutantes resistentes al disminuir
(como Pseudomonas aeruginosa) se recomiendan valores superio- el tiempo en que la concentracion de antibiotico es inferior a la
res al 60% e incluso cercanos al 100%. Los betalactamicos tienen un CBM. En los ultimos an os se han publicado numerosos estudios
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Tabla 1
Clasicacion de los antibioticos betalactamicos
Va de administracion
Penicilinas
Sensibles a las betalactamasas
Espectro reducido Bencilpenicilina (penicilina G) Fenoxibencilpenicilina (penicilina V)
Activas frente a enterobacterias Ampicilina Amoxicilina, ampicilina
(aminopenicilinas)
Activas frente a enterobacterias y Pseudomonas Ureidopenicilinas: piperacilina, azlocilina, mezlocilina; Indanil carbenicilina
Carboxipenicilinas: carbenicilina, ticarcilina
Cefalosporinas
Primera generacion Cefazolina, cefalotina, cefradina Cefalexina, cefadroxilo, cefradina
Segunda generacion
Activas frente a Haemophilus Cefuroxima, cefonicida, cefamandol Cefaclor, cefuroxima axetil, cefprozilo
ceforanida
Activas frente a Bacteroides n, cefmetazol, cefminox
Cefoxitina, cefoteta
Tercera generacion
Espectro ampliado Ceftriaxona, cefotaxima, ceftizoxima Cefditoren pivoxil, ceftibuteno, cexima,
cefpodoxima, cefdinir
Espectro ampliado y antipseudomonas Ceftacidima, cefepima, cefoperazona Ninguno
(muchos de simulacion y en menor cantidad clnicos) sobre la combinado en sujetos con neutropenia febril19,20, en sujetos
administracion de betalactamicos en infusion continua con la inmunocompetentes con sepsis21 y en sujetos con bacteriemia
utilizacion de diferentes compuestos (piperacilina y tazobactam, gramnegativa22. Todos los estudios coinciden en que el trata-
meropenem, ceftazidima, cefepima), la mayora de estos en miento combinado no es superior a la monoterapia en cuanto a la
infecciones por P. aeruginosa o por microorganismos productores reduccion de la mortalidad, y solo uno de los estudios identica el
de betalactamasas de espectro extendido (BLEE). La revista EIMC subgrupo de sujetos con bacteriemia por P. aeruginosa como el
publico en 2005 una interesante revision de los estudios unico en que el tratamiento combinado es potencialmente
realizados hasta el momento16. benecioso22. No obstante, los datos de este tipo de estudios
Dado que los betalactamicos ejercen su accion mientras el han de ser interpretados con cautela, ya que en ocasiones se
microorganismo esta en fase de crecimiento, su actividad comparan en los 2 grupos (con y sin aminoglucosido) betalacta-
bactericida es menor en el tratamiento de abscesos, en los que micos con diferente espectro, por lo que el efecto clnico de la
gran parte de los microorganismos pueden estar en fase sinergia puede ser valorado inadecuadamente. La demostrada
quiescente. En infecciones con gran inoculo bacteriano, especial- sinergia de ceftriaxona y ampicilina in vitro se ha aplicado con
mente las causadas por algunos gramnegativos (el ejemplo clasico exito en el tratamiento de la endocarditis enterococica23.
es la neumona nosocomial gramnegativa), el efecto de los
betalactamicos puede ser inferior11 y ademas es mas facil la
seleccion de mutantes resistentes. Mecanismo de accion10
La combinacion de penicilinas y aminoglucosidos es sinergica
in vitro frente a grampositivos (estalococos, estreptococos, Los antibioticos betalactamicos son agentes bactericidas que
enterococos) y a gramnegativos (especialmente P. aeruginosa)17. producen su efecto principalmente a traves de 2 mecanismos:
Ademas, diversos estudios in vitro apoyan la teora de que el inhibicion de la sntesis de la pared bacteriana e induccion de la
tratamiento combinado disminuye la seleccion de mutantes autolisis bacteriana. La pared bacteriana es una estructura que
resistentes18. Estas son las bases teoricas del uso del tratamiento envuelve las bacterias de todos los generos, excepto los mico-
combinado en situaciones clnicas concretas; aunque algunas de plasmas; se situa por fuera de la membrana citoplasmica y esta
ellas estan bien establecidas, como la endocarditis, otras son mas compuesta principalmente por una protena llamada peptidoglu-
controvertidas, como el tratamiento del sujeto con sepsis grave o cano. En las bacterias grampositivas, la pared celular es gruesa y
la neutropenia febril. De hecho, en los ultimos an os se han su componente principal es esa protena. Las bacterias gramne-
publicado 4 metaanalisis que estudian el efecto del tratamiento gativas tienen una pared mas na y compleja que consta de una
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Tabla 2
Propiedades farmacocineticas de los betalactamicos
Penicilinas
Penicilinas sensibles a las betalactamasas
Bencilpenicilina sodica i.v. 14 MU/24 h 20 (1 MU) 0,5 55 70 Superior
Penicilina procana i.m. 300.000600.000 UI/ 3 (1,2 MU) Superior
1224 h
Penicilina benzatina i.m. 1,22,4 MU/13 semanas 0,2 (1,2 MU) Superior
Penicilina V p.o. 0,51 g/68 h 35 (0,5 g) 1 80 2040 Inferior
Ampicilina p.o. 0,51 g/68 h 310 (0,5 g) 0,81 17 70 Superior
i.v. 100300 mg/kg/d en 46 4060 (1 g)
dosis
Amoxicilina p.o. 0,51 g/8 h 824 (0,53 g) 1 17 70 Superior
Cefalosporinas
Primera generacion
Cefazolina i.v./i.m. 12 g/8 h 60180 (1 g) 1,8 80 95 Igual
Cefalotina i.v./i.m. 0,52 g/46 h 2050 (1 g) 0,7 70 70 Inferior
Cefradina p.o. 250 mg1 g/6 h 17 (500 mg ) 0,9 10 90 Superior
i.m./i.v. 0,52 g/6 1280 (1 g)
Cefalexina p.o. 12 g/24 h 18 (0,5 g) 0,9 10 98 Superior
Cefadroxilo p.o. 0,51 g/12 h 1630 (0,51 g) 1,2 (0,5)g 20 90 Inferior
Segunda generacio n
Cefuroxima i.v. 750 mg/8 h 100 (1,5 g) 1,4 40 90 Inferior
p.o. 250500 mg/812 h 47 (250500 mg)
Cefonicida i.v. 0,52 g/24 h 100150 (1 g) 4,5 98 95 Inferior
Cefaclor p.o. 250500 mg/8 h 13 (0,5 g) 1 25 70 Inferior
Cefprozilo p.o. 500 mg/1224 h 610 (250500 mg) 1,3 40 70 Inferior
Cefoxitina i.m./i.v. 12 g/68 h 24110 (1 g) 0,8 70 80 Superior
n
Tercera generacio
Ceftriaxona i.m./i.v. 14 g/24 h 80150 (1 g) 8 90 50 Muy superior
Cefotaxima i.v. 1 g/6 h (max 300 mg/kg/ 2580 (1 g) 1 40 60 Inferior
d)
Cefditoren pivoxil p.o. 200400 mg/12 h 2.54.5 (200400 mg) 1,32 88 20 Inferior
Ceftibuteno p.o. 400 mg/24 h 1117 (200400 mg) 2,3 65 70 Inferior
Cexima p.o. 400 mg/24 h 34,5 (200400 mg) 34 70 20 Superior
Cefpodoxima proxetilo p.o. 100200 mg/12 h 2,54,5 (200400 mg) 23 2040 80 Inferior
Ceftazidima i.v. 2 g/8 h 4080 (1 g) 1,8 20 85 Inferior
Cefepima i.v. 2 g/12 h 60 (1 g) 2 o20 85 Inferior
Carbapenemicos
Imipenem i.v. 500 mg/6 h 1040 (0,5) 1 10 70 Inferior
Meropenem i.v. 500 mg2 g/8 h 2555 (0,51 g) 1 o20 70 Inferior
Ertapenem i.v./i.m. 1 g/24 h 150 (1 g) 4 95 80 Inferior
Monobactamicos
Aztreonam i.v./i.m. 1 g/8 h 50100 (1 g) 1,7 60 70 Inferior
i.m.: intramuscular; i.v.: intravenoso; MU: millones de unidades; p.o.: per os (por va oral).
a
La posologa indicada es la mas habitual para adultos y con funcion renal normal. Puede variar en funcion de la indicacion.
b
Se indica la concentracion maxima total del farmaco (se consideran la fraccion libre y la unida a protenas). Entre parentesis se indica la dosis que hay que administrar
para obtener la concentracion maxima indicada.
c
Concentracion en bilis referida a la concentracion simultanea en suero.
d
Referida a amoxicilina.
e
Formulacion retardada de amoxicilina con acido clavulanico.
f
Referido a piperacilina.
g
Farmacocinetica dependiente de la dosis.
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Concentracin
plasmtica de
betalactmico CI M
baj a
Infusin
intermitente (bolus)
CI M
elevada
Concentracin
plasmtica de T > CIM > 40%
betalactmico
Infusin continua
Figura 4. Diferencias farmacocineticas entre la administracion de betalactamicos mediante infusion intermitente (bolo) y continua en microorganismos con diferentes
concentraciones inhibitorias mnimas.
membrana externa formada por lpidos y protenas, y de una capa que carecen de autolisina (generalmente son cepas tolerantes a los
interna delgada de peptidoglucano. Las bacterias acido alcohol betalactamicos) inhiben su crecimiento en presencia del betalac-
resistente tienen una pared similar a la de los microorganismos tamico, pero no se destruyen completamente.
grampositivos, pero con una capa de peptidoglucano na y, por
fuera, una capa muy rica en lpidos (g. 5).
El esqueleto del peptidoglucano esta constituido por largas Espectro antibacteriano
cadenas de glucidos, formadas por la repeticion de moleculas de
acido N-acetilmuramico y N-acetilglucosamina. A su vez, el acido En general, el espectro de los betalactamicos incluye bacterias
muramico ja cadenas de tetrapeptidos que se unen entre s y grampositivas, gramnegativas y espiroquetas. No son antimicro-
forman una malla. Los diferentes componentes del peptidoglu- bianos activos sobre los micoplasmas (porque estos carecen de
cano se sintetizan en el citoplasma y son transportados a traves de pared celular) ni sobre bacterias intracelulares como las clamidias
la membrana citoplasmica al espacio que hay entre esta y la pared o las rickettsias, ya que tienen escasa capacidad de penetracion
celular (espacio periplasmico), donde se van ensamblando hasta dentro de las celulas. La resistencia natural de las micobacterias se
formar la estructura previamente descrita (g. 5). La ultima fase debe a la produccion de betalactamasas, probablemente unida a
de la sntesis de la pared bacteriana consiste en la formacion de una penetracion lenta debida a las caractersticas de la pared.
los tetrapeptidos a partir de los pentapeptidos (mediante la El espectro antimicrobiano de la penicilina G abarcaba
perdida de uno de los aminoacidos terminales), para lo que se inicialmente los cocos grampositivos, los cocos gramnegativos y
necesita la accion de unas enzimas que se localizan en ese espacio los bacilos grampositivos (tanto facultativos como anaerobios), as
periplasmico, llamadas de forma generica transpeptidasas. El como las espiroquetas y algunos bacilos gramnegativos anaero-
anillo betalactamico presenta una similitud estructural con la bios. La produccion de derivados semisinteticos a partir de la
region del pentapeptido al que se unen estas enzimas, por lo que molecula nativa permitio disponer de preparados activos por va
es capaz de unirse a ellas de forma covalente e impedir as la oral (penicilina V, aminopenicilinas), con resistencia a las
formacion de la pared celular (g. 6). Es por eso que estas enzimas betalactamasas (penicilinas antiestalococicas), mayor capacidad
se llaman tambien PBP (penicillin binding protein protena ligada a de penetracion en las bacterias gramnegativas (aminopenicilinas)
la penicilina). Sin la pared, la bacteria queda expuesta al medio y o incluso con actividad antipseudomonica (ureidopenicilinas y
muere debido a cambios en la presion oncotica. Por tanto, para carboxipenicilinas). El mecanismo de resistencia adaptativo mas
que actuen los betalactamicos, es preciso que la bacteria se halle importante frente a los betalactamicos es la produccion de
en fase de multiplicacion, ya que este es el momento en que se betalactamasas por parte de algunos microorganismos (S. aureus,
sintetiza la pared celular. Los betalactamicos presentan actividad enterobacterias como Salmonella spp., Escherichia coli, Shigella y
reducida en situaciones clnicas en las que hay gran parte de la Bacteroides spp., etcetera). Otros microorganismos, como Klebsiella
poblacion bacteriana en estado estacionario, como por ejemplo los pneumoniae, producen betalactamasas de forma natural, por lo
abscesos. que son resistentes a las penicilinas naturales de forma intrnseca.
Los betalactamicos tambien actuan activando una autolisina Estas enzimas hidrolizan el anillo betalactamico, de modo que el
bacteriana endogena que destruye el peptidoglucano. Las cepas antibiotico no puede ejercer su accion11. Los inhibidores de las
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P
B
P
P
B
P
NAG NAM NAG NAM NAG NAM
MEMBRANA
CITOPLASMTICA
Gram Gram
positivos negativos
MEMBRANA
PEPTIDOGLICANO EXTERNA
NAM: cido N-acetilmurmico; NAG: cido N-acetilglucosamina; PBP: Penicillin Binding Protein
anillo betalactmico,
B
BETALACTMICO
P
P
B
P
NAG
NAG NAM N AM
B. ACTIVACIN
ENDOLISINAS
B1. Destruccin enzimtica
del peptidoglicano
NAM: cido N-acetilmurmico; NAG: cido N-acetilglucosamina: PBP: Penicillin Binding Protein
betalactamasas son moleculas con una anidad elevada frente a efectos que se consiguen es la restauracion de la actividad original
estas betalactamasas, a las que se unen irreversiblemente, del antibiotico sobre los microorganismos que se han hecho
evitando as la inactivacion del antibiotico betalactamico. Los resistentes por la produccion de betalactamasas y la ampliacion
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del espectro de aquellos que las producen de forma natural. 2. Modicacion de la diana en las PBP. Diferentes alteraciones en
Todos los inhibidores de betalactamasas usados en la practica las PBP (mutaciones, hiperexpresion y modicacion de la
(acido clavulanico, sulbactam y tazobactam) tienen estructura anidad) pueden dicultar la union del betalactamico a la
betalactamica, pero poseen una actividad antibacteriana protena, lo que disminuye su actividad. Este es el mecanismo
mnima, con excepcion del sulbactam frente a Acinetobacter principal de resistencia a betalactamicos de los microorganis-
baumannii. mos grampositivos, como S. pneumoniae, S. aureus resistente a
Las cefalosporinas de primera generacion son muy activas meticilina y Enterococcus faecium.
sobre los cocos grampositivos; en lneas generales, las sucesivas 3. Alteraciones en la permeabilidad y bombas de expulsion. Ante
generaciones han perdido parte de esta actividad, en benecio de la barrera que supone la presencia de una membrana celular
una actividad mayor frente a bacilos gramnegativos, con excep- (como en el caso de los microorganismos gramnegativos) las
ciones notables. Todas las cefalosporinas son inactivas frente a sustancias poco lipoflicas (como los betalactamicos) precisan
enterococos, estalococos resistentes a la meticilina y Listeria protenas (poros) que les faciliten la entrada al espacio
monocytogenes. periplasmico para poder unirse a las PBP. Este es uno de los
Los carbapenemicos son los betalactamicos de mas amplio motivos por los que, con algunas excepciones, los micro-
espectro, incluidos los microorganismos productores de BLEE. Solo organismos gramnegativos son generalmente mas resistentes a
carecen de actividad frente a los estalococos resistentes a la los antibioticos que los grampositivos. Algunos microorganis-
meticilina, a los enterococos resistentes a la vancomicina y a mos mas sosticados, como P. aeruginosa, presentan ademas
Xanthomonas maltophilia; frente a Clostridium difcile son poco sistemas de bombeo de antibioticos muy ecaces, que
activos y frente a P. aeruginosa tienen sensibilidad variable, en determinan su resistencia intrnseca a muchos antibioticos,
funcion de la epidemiologa local. El imipenem es mas activo incluidos algunos de los betalactamicos29. Algunas alteraciones
frente a Enterococcus faecalis y menos activo frente a P. aeruginosa en la permeabilidad (mutaciones, hiperexpresiones) pueden
que el meropenem. El ertapenem es el carbapenemico con CIM modicar la resistencia basal a los betalactamicos.
mas bajas frente a las enterobacterias, aunque tiene menor
actividad que los otros miembros de la familia frente a los
enterococos y frente a P. aeruginosa. Prevalencia local de la resistencia
El aztreonam (el unico monobactamico disponible para uso
clnico) posee una actividad excelente sobre bacterias gramnega- En la practica, ademas del espectro antibacteriano, el perl
tivas aerobias y facultativas. Carece de actividad frente a farmacocinetico y las propiedades farmacodinamicas, es esencial
grampositivos y bacterias anaerobias. conocer la prevalencia local de las resistencias de las principales
bacterias frente a los antibioticos teoricamente indicados en su
tratamiento. En el caso de los betalactamicos, la situacion en
Mecanismos de resistencia24 Espan a es la siguiente:
S. aureus: un reciente estudio multicentrico de prevalencia
Las bacterias pueden desarrollar resistencia a los betalactami- realizado en Espan a, en el que se estudiaron 463 cepas de
cos basicamente mediante 3 mecanismos diferentes que, en S. aureus, destaca globalmente la estabilidad en los ultimos an os
ocasiones, pueden ir asociados a otros mecanismos causantes de en la resistencia a la penicilina, que se mantiene alrededor del
la resistencia a otras familias de antibioticos25. No es objetivo de 90%30. La mayora de las cepas de S. aureus sensible a la meticilina
esta revision profundizar en este tema, analizado recientemente son sensibles al resto de los betalactamicos con actividad
en esta misma publicacion26. As, de forma somera, los principales antiestalococica, incluidos los inhibidores de las betalactamasas.
mecanismos implicados en la resistencia son los siguientes: Sin embargo, las cepas de S. aureus resistente a meticilina
(oxacilina) suelen ser resistentes a todos los betalactamicos y,
1. Produccion de enzimas (betalactamasas). Representa el princi- con frecuencia, a otras familias de antibioticos (el 68% en un
pal mecanismo de resistencia frente a los betalactamicos, estudio31). Aunque la resistencia global a la oxacilina se ha
especialmente en gramnegativos (aunque tambien pueden mantenido estable en los ultimos an os (alrededor del 30%)30, se
producirlas grampositivos y anaerobios). Las betalactamasas trata de un problema emergente tanto en centros geriatricos y de
son enzimas que hidrolizan el anillo betalactamico y que, por larga estancia (prevalencia del 7 al 36% en un estudio multicen-
tanto, inactivan el antibiotico antes de su union con las PBP. Su trico32) como en la comunidad33. A diferencia de las cepas
produccion puede estar mediada por plasmidos o puede estar relacionadas con el entorno sanitario, las de origen comunitario
cromosomicamente codicada. En el primer caso, pueden ser suelen conservar sensibilidad a la mayora de los antibioticos.
transferibles y los inhibidores de las betalactamasas suelen Staphylococcus epidermidis: alrededor del 75% son resistentes a
inactivarlas; algunos ejemplos son las producidas por S. aureus todos los betalactamicos.
sensible a la meticilina, Haemophilus inuenzae, Moraxella S. pneumoniae: en 2002 se modicaron los criterios utilizados
catarrhalis, E. coli, K. pneumoniae, algunas enterobacterias y por el National Committee for Clinical Laboratory Standards y se
anaerobios, como Bacteroides fragilis. En el caso de los micro- establecieron los nuevos puntos de corte: mayor o igual a 8 mg/ml
organismos con betalactamasas de origen cromosomico para la penicilina, mayor o igual a 4 mg/ml para la cefotaxima en
(como Enterobacter spp., Pseudomonas spp., Citrobacter spp., infeccion extramenngea y 2 diluciones inferior en infeccion
Morganella spp. y Serratia spp.) estos son a menudo inducibles menngea. Bajo estos criterios, en un estudio prospectivo reciente
(aumenta su produccion tras la exposicion a betalactamicos, en el que se analizaron 1.007 episodios de enfermedad neumo-
especialmente cefalosporinas) y no son sustrato de los cocica invasiva desde 1997 hasta 2007, no se observo ningun
inhibidores de las betalactamasas27. Hay muchos tipos de aislamiento de neumococo resistente34.
betalactamasas en funcion de los betalactamicos que hidro- E. faecalis: sensibilidad a los betalactamicos del 98%35, a
lizan. El uso (y abuso) de los antibioticos durante decadas ha diferencia de E. faecium (64% de resistencia a la ampicilina en un
favorecido la evolucion de estas enzimas hacia una nueva estudio de sujetos con bacteriemia)36.
generacion, las llamadas BLEE, que son capaces de hidrolizar Neisseria gonorrhoeae: cerca del 90% de las cepas tienen
las cefalosporinas de tercera generacion y el monobactamico sensibilidad disminuida o resistencia a la penicilina, pero el
aztreonam28. 100% son sensibles a la ceftriaxona y al cefditoren37.
ARTICLE IN PRESS
Neisseria meningitidis: baja resistencia a las penicilinas, en centros y unidades, y depende de la situacion epidemica local. Se
aumento en los ultimos an os (del 9 al 71% en un perodo de 9 ha descrito algun caso anecdotico de resistencia a carbapenemicos
an os segun un estudio con casi 500 cepas en un hospital en Klebsiella45.
pediatrico)38. A pesar de esto, la repercusion clnica no es P. aeruginosa: en un estudio multicentrico en el que se
signicativa, ya que habitualmente para el tratamiento se utilizan analizaron 1.250 aislamientos de P. aeruginosa, el porcentaje de
cefalosporinas de tercera generacion, que ademas erradican el resistencia a la piperacilina y a la piperacilina con tazobactam fue
estado de portador. inferior al 10%; la resistencia a carbapenemicos oscilo en
H. inuenzae: resistencia a amoxicilina de alrededor del 30%; alrededor del 15% y la resistencia a las cefalosporinas anti-
menos del 5% de estas cepas son resistentes a inhibidores de las pseudomonicas fue de entre el 15 y el 20%46. No obstante, el
betalactamasas, pero sensibles a cefalosporinas de tercera gene- patron de resistencia puede variar mucho de acuerdo con la
racion, carbapenemicos y aztreonam. epidemiologa local47.
Salmonella enterica: resistencia a la ampicilina del 12%, muy
baja a la amoxicilina con acido clavulanico (del 1 al 5%) y
practicamente nula a la ceftriaxona39. Indicaciones clnicas48
Shigella sonnei: resistencia a la ampicilina del 15 al 20% (hasta
del 65% en casos de diarrea del viajero)40; la resistencia a la En las tablas 3, 4 y 5 se muestran las indicaciones clnicas de
amoxicilina con acido clavulanico es practicamente nula41. los distintos betalactamicos, junto con el espectro antimicrobiano,
E. coli: en un estudio multicentrico que incluyo mas de 2.000 siempre que sean el tratamiento de eleccion o una opcion
urocultivos procedentes de mujeres con cistitis no complicada, la terapeutica de primera lnea, as como las dosis habituales en
tasa de resistencia a la ampicilina fue del 52%, mientras que la tasa sujetos adultos con funcion renal normal. Las guas de uso
de resistencia a la amoxicilina con acido clavulanico y cefuroxima practico (en especial si recogen datos locales) son muy utiles en
fue inferior al 3%42. Aproximadamente un 10% de las cepas son el tratamiento diario de los sujetos12. A continuacion, se resumen
resistentes a los betalactamicos con inhibidores de las betalacta- los principales usos de los betalactamicos, agrupados en los
masas. Una proporcion cada vez mayor de las cepas es productora principales sndromes infecciosos del adulto.
de BLEE (1,7 al 5,5%)43,44.
K. pneumoniae y Enterobacter spp.: presentan de forma natural
resistencia a las penicilinas y pueden adquirir resistencia frente a Infecciones de piel y partes blandas
cefalosporinas de tercera y cuarta generacion, debido a la
produccion de BLEE plasmdica en el primer caso o a la 1. La amoxicilina es el tratamiento de eleccion en las infecciones
desrepresion de la betalactamasa cromosomica en el caso de producidas por Streptococcus pyogenes (celulitis, erisipela,
Enterobacter. La resistencia antibiotica vara ampliamente entre impetigo). En infecciones invasivas (sepsis, fascitis) debe
Tabla 3
Caractersticas y usos de los betalactamicos (I)
Cloxacilina p.o. 0,51 g/46 h Staphylococcus aureus 1. Infecciones estalococicas leves locales
i.v. 2 g/4 h Staphylococcus epidermidis resistentes a la (cutaneas)
penicilina Estreptococos 2. Infeccion estalococica sistemica, incluida
bacteriemia
Amoxicilina p.o. 0.51 g/8 h Igual que la bencilpenicilina y ademas: 1. Faringoamigdalitis estreptococica (amoxicilina)
cocobacilos gramnegativos (Haemophilus 2. Infecciones otorrinolaringologicas
inuenzae)c enterobacterias (Escherichia (participacion de estreptococos y Haemophilus):
Coli, Salmonella, Shigella, Proteus otitis media aguda, sinusitis
mirabilis)c Listeria monocytogenes 3. Neumona neumococica de bajo riesgo
(amoxicilina)
4. Infecciones por enterococos: urinaria,
endocarditisb, meningitisb (ampicilina)
5. Infecciones por L. monocytogenes (ampicilina)
Ampicilina i.v. 100300 mg/kg/d en 6. Prolaxis endocarditis (amoxicilina)
46 dosis
i.m.: intramuscular; i.v.: intravenoso; MU: millones de unidades; p.o.: per os (por va oral).
a
Sin afectacion neurologica.
b
En muchos casos acompan ado de aminoglucosido.
c
Numero creciente de productores de betalactamasas.
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Tabla 4
Caractersticas y usos de los betalactamicos (II)
Amoxicilina con p.o. 500875 mg/8 h o Igual que la amoxicilina y ademas: os)
1. Otitis media (nin
acido 2 g/12 ha bacterias productoras de betalactamasas 2. Reagudizacion de la EPOC y neumona
clavulanico i.v. 12 g/8 h (Staphylococcus aureus, Klebsiella, Proteus bacteriana
vulgaris; enterobacterias del grupo 3. Infecciones odontogenas
anterior productoras de betalactamasas) 4. Infeccion del tracto urinario en sujetos sin
Neisseria gonorrhoeae factores de riesgo para microorganismos
resistentesb
5. Infecciones intraabdominales, ginecologicas
6. Prolaxis en ciruga
7. Sepsis de la comunidad sin foco aparente
Piperacilina- i.v. 4 g/68 h Similar a la amoxicilina con acido 1. Infecciones intraabdominales nosocomiales
tazobactam clavulanico y ademas Pseudomonas (peritonitis secundarias)
aeruginosa 2. Colangitis tras instrumentacion.
3. Infecciones graves de piel y partes blandas
4. Neutropenia febril
5. Neumona y sepsis nosocomial
Cefuroxima axetilo p.o. 250500 mg/812 h Similar a las de primera generacion, pero 1. Infecciones del tracto respiratorio (sinusitis,
cubre mejor bacilos gramnegativos otitis media aguda, epiglotitis, exacerbacion de la
(Haemophilus inuenzae) EPOC)
2. Infecciones urinarias
iv 750 mg/8 h 3. Prolaxis quirurgica
EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva cronica; i.m.: intramuscular; i.v.: intravenoso; p.o.: per os (por va oral).
a
Formula de liberacion retardada.
b
En sujetos con antecedentes de manipulaciones urinarias, portadores de sonda o uso previo de antibioticos, valorar la posibilidad de microorganismos resistentes
(enterococo, Pseudomonas, microorganismos productores de betalactamasas de espectro ampliado).
utilizarse penicilina G, asociada a clindamicina y gammaglo- de reagudizacion de la bronquitis cronica, causada habitual-
bulinas en caso de acompan arse de sndrome de shock toxico. mente por S. pneumoniae y H. inuenzae.
2. La celulitis estalococica puede tratarse con una cefalosporina 4. La amoxicilina oral es un buen tratamiento emprico de la
oral de primera generacion. En caso de etiologa incierta, una neumona de bajo riesgo de etiologa presumiblemente
buena opcion es el tratamiento con amoxicilina con acido neumococica. En los casos de neumona de alto riesgo que
clavulanico, ya que tiene actividad antiestreptococica y anti- requieren ingreso hospitalario, el betalactamico de eleccion es
estalococica. la ceftriaxona (o cefotaxima) asociada a un macrolido o a una
3. En algunas situaciones concretas, como en el sujeto grave, en quinolona. El tratamiento con amoxicilina con acido clavula-
las infecciones de origen nosocomial o en sujetos de especial nico es preferible en los casos de neumona por aspiracion (que
riesgo se puede usar de forma emprica un carbapenemico. incluira tanto a sujetos con los factores de riesgo )clasicos*
como a muchos de los sujetos con neumona asociada al
Infecciones de las vas respiratorias sistema sanitario) y en los casos de neumona en sujetos con
enfermedad pulmonar obstructiva cronica (mayor frecuencia
de microorganismos productores de betalactamasas). La
1. La penicilina benzatina intramuscular en dosis unica y la cefepima es una buena opcion si se desea ampliar el espectro
amoxicilina oral (500 mg/12 h; no es preciso administrarla a P. aeruginosa.
cada 8 h en este caso) durante una semana son los tratamientos 5. La amoxicilina con acido clavulanico y el ertapenem son
de eleccion de la faringitis estreptococica. betalactamicos indicados en el tratamiento de la neumona
2. La amoxicilina con acido clavulanico oral (de 500 mg/8 h a nosocomial precoz en sujetos intubados (S. aureus, S. pneumoniae,
875 mg/8 h) es un buen tratamiento emprico de la otitis media H. inuenzae).
aguda (S. pneumoniae, H. inuenzae, M. catarrhalis). En caso de 6. En el tratamiento emprico de la neumona nosocomial tarda
conrmarse la etiologa neumococica, la amoxicilina (1 g/8 h se emplea generalmente una combinacion de antibioticos, en
por va oral) es el mejor betalactamico oral y la ceftriaxona la que suele gurar un betalactamico de amplio espectro con
(1 g/24 h) es la alternativa parenteral mas razonable. actividad frente a P. aeruginosa, como el imipenem, el
3. La amoxicilina con acido clavulanico oral (de 500 mg/8 h a meropenem, la piperacilina con tazobactam o la cefepima. En
875 mg/8 h) es un buen tratamiento emprico de los episodios todo caso, la epidemiologa local debe determinar la pauta
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Tabla 5
Caractersticas y usos de los betalactamicos (III)
Cefotaxima i.v. 1 g/6 h (maximo Respecto a la primera y la segunda 1. Neumona comunitaria gravea
300 mg/kg/d) generacion, menor actividad frente a 2. Meningitis bacteriana de la comunidad, absceso
estalococos y excelente actividad frente cerebral
a neumococos 3. Sepsis de la comunidad (sospecha de infeccion
Mejor actividad frente a gramnegativos primaria por neumococos)
4. Peritonitis bacteriana espontanea del cirrotico
5. Infeccion gonococica
Ceftriaxona i.v./i.m. 12 g/24 h 6. Endocarditis estreptococica
Ceftazidima i.v. 2 g/8 h Actividad discreta frente a grampositivos Infecciones documentadas por P. aeruginosa
Cefepima i.v. 2 g/12 h Excelente cobertura grampositivos (no 1. Neumona grave de la comunidad con factores
estalococos) de riesgo para P. aeruginosab
Excelente cobertura gramnegativos y P. 2. Tratamiento emprico de la sepsis y la
aeruginosab neumona nosocomial
3. Tratamiento emprico de la neutropenia febril
Imipenem i.v. 500 mg/6 h Excelente cobertura grampositivos (no 1. Tratamiento emprico de la neutropenia febril
Staphylococcus aureus resistente a la 2. Meningitis por bacilos gramnegativos
meticilina) b
(meropenem)c
Ertapenem no cubre P. aeruginosa 3. Infecciones nosocomiales por microorganismos
Excelente cobertura gramnegativos, multirresistentes sensibles a carbapenemicos
Meropenem i.v. 500 mg2 g/8 h anaerobios y P. aeruginosa 4. Infecciones por microorganismos productores
de BLEA (sospecha o conrmacion)
Ertapenem i.v./i.m. 1 g/24 h 5. Infecciones graves polimicrobianas
BLEA: betalactamasa de espectro ampliado; BLEE: betalactamasa de espectro extendido; i.m.: intramuscular; i.v.: intravenoso.
a
Asociado a macrolido o quinolona para cubrir microorganismos atpicos.
b
Segun la epidemiologa local.
c
Imipenem disminuye el umbral epileptogeno.
d
Asociado a vancomicina.
emprica mas adecuada, en funcion del patron de resistencias Infecciones del sistema nervioso central
local.
1. En la actualidad, la ceftriaxona y la cefotaxima son los
Endocarditis bacteriana antibioticos de eleccion en el tratamiento, tanto emprico
como dirigido, de la mayora de los sujetos con meningitis
bacteriana de la comunidad. Una dosis diaria de 4 g de
1. La penicilina es el antibiotico de eleccion en la endocarditis ceftriaxona (o 12 g de cefotaxima) es adecuada para el
causada por estreptococos del grupo viridans, y puede tratamiento de la meningitis meningococica por H. inuenzae,
sustituirse por la ceftriaxona. Debe ajustarse la dosis total Streptococcus agalactiae y S. pneumoniae sensible (CIMp0,5 mg/
administrada en funcion de la CIM del microorganismo. En ml). Para meningitis producidas por neumococos mas resis-
casos en que la funcion renal lo permita y no sea preciso un tentes o con sensibilidad no conocida deben emplearse dosis
tratamiento prolongado por otro motivo, la utilizacion simul- elevadas de cefotaxima (300 mg/kg/d). L. monocytogenes
tanea de la gentamicina permite acortar la duracion del es resistente a las cefalosporinas, por lo que, en caso de
tratamiento a 2 semanas. infeccion causada por este microorganismo, se debe utilizar
2. La endocarditis enterococica requiere la administracion de ampicilina.
ampicilina y gentamicina durante 4 semanas como mnimo. 2. El meropenem (2 g/8 h, intravenoso) es la mejor opcion para
Una buena alternativa es la combinacion de ampicilina y tratar la meningitis nosocomial por bacilos gramnegativos. Si
ceftriaxona (por ejemplo, en sujetos con funcion renal alterada se usa empricamente, es mas prudente asociarlo a vancomi-
que no pueden recibir aminoglucosido). cina para ampliar la cobertura a grampositivos. La asociacion
3. La cloxacilina (con o sin gentamicina al principio) es el de ceftazidima y amikacina por va sistemica o intraventricular
tratamiento de eleccion de la endocarditis estalococica es adecuada para el tratamiento de la meningitis causada por
producida por cepas sensibles. P. aeruginosa sensible.
4. Las endocarditis causadas por organismos del grupo HACEK 3. La combinacion de la ceftriaxona y el metronidazol es la mas
(Haemophilus, Actinobacillus, Cardiobacterium, Eikenella y utilizada para el tratamiento del absceso cerebral. La cloxaci-
Kingella) se tratan habitualmente con una combinacion de lina (probablemente con rifampicina) es de eleccion en los
ampicilina y gentamicina durante 4 semanas. abscesos producidos por S. aureus.
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exantema tras la administracion de aminopenicilinas en general y el 11% en sujetos alergicos a la penicilina). El aztreonam
infecciones vricas y otros) no estan mediadas por la IgE. En es bien tolerado por los sujetos alergicos a betalactamicos.
cambio, un sujeto con urticaria puede evolucionar poten- En sujetos con historia clara de alergia de cualquier tipo a
cialmente hacia una reaccion analactica grave. Este tipo de betalactamicos, lo mas recomendable es evitar el tratamiento con
reaccion precisa sensibilizacion (exposicion) previa al estos farmacos. En los casos (conrmados o sospechosos) de
farmaco. Tras la sensibilizacion, una exposicion al farmaco reaccion mediada por la IgE, cuando sea necesario administrar un
causante provoca manifestaciones clnicas mucho mas betalactamico (o antes, en prevision de que pueda serlo), esta
rapido (de minutos a horas). La posibilidad de presentar indicado realizar una prueba de sensibilidad cutanea para
este tipo de reaccion alergica es la que se detecta mediante conrmar el diagnostico. Un test negativo indica que la reaccion
las pruebas de sensibilidad cutanea, que determinan la que presento el sujeto no fue mediada por la IgE o que no hay
presencia de anticuerpos anti-IgE. anticuerpos anti-IgE presentes, por lo que es seguro administrar la
b) Reacciones mediadas por otros mecanismos. Se presentan a penicilina nuevamente. Si se realiza con los alergenos adecuados,
partir de las 72 h de la administracion del farmaco y pueden el test cutaneo tiene un valor predictivo negativo muy elevado;
estar mediadas por anticuerpos (hemolisis, citopenias, sujetos con historia bien documentada de alergia a la penicilina y
nefritis intersticial), inmunocomplejos (la clasica enferme- un test cutaneo negativo tienen una probabilidad de presentar
dad del suero), reaccion de sensibilidad retardada mediada algun tipo de reaccion tras la administracion de la misma
por linfocitos T (exantemas no urticariformes) o mecanis- penicilina en hasta el 9% de los casos, de los que unicamente el
mos desconocidos (eritema multiforme, eritema jo medi- 1% corresponde a reacciones mediadas por la IgE que, por tanto,
camentoso, inltrados pulmonares, eosinolia, ebre pueden desembocar en reaccion analactica grave. No se ha
medicamentosa, sndrome de Stevens-Johnson y sndrome documentado ningun caso de reaccion alergica grave a otras
de hipersensibilidad). Este tipo de reacciones no se pueden penicilinas diferentes de la testada en sujetos con test cutaneo
prever con la realizacion de pruebas de sensibilidad negativo. Si el test es positivo y el tratamiento con betalactamicos
cutanea. es inevitable, estara indicado realizar desensibilizacion con dosis
ascendentes de penicilina (en medio hospitalario, tras el consen-
Los sujetos con alergia a la penicilina pueden tener reacciones timiento informado del sujeto, con la monitorizacion hemodina-
cruzadas con otros betalactamicos, como las cefalosporinas (en mica pertinente y a cargo de un equipo medico entrenado). Con
general, aproximadamente del 3 al 4% de los expuestos a las este procedimiento se pueden producir fenomenos alergicos
cefalosporinas tiene alergia y del 4 al 10% entre los alergicos a las (hasta en un tercio de los sujetos), pero la analaxia es
penicilinas; la reaccion cruzada con cefalosporinas de primera excepcional y es efectivo en el 75% de los casos. Es preciso
generacion es mayor) o los carbapenemicos (el 3% en expuestos en repetirlo cada vez que se requiera el uso del antibiotico y no
S No
Test cutneo
Negativo Positivo
Reaccin grave:
citopenia, enfermedad
Tratamiento con penicilina u otro Reaccin no grave del suero, Stevens
betalactmico imprescindible? (erupcin maculopapular) Johnson, necrolisis txica
epidrmica, sndrome de
hipersensibilidadf, etc.
No S
Figura 7. Actitud que se debe seguir en casos de alergia a betalactamicos (adaptado de Gruchalla et al). aLas reacciones retrasadas (de das a semanas), sugieren en general
otros mecanismos. bLas reacciones mediadas por IgE precisan de sensibilizacion (exposicion) previa. cLos exantemas no urticariformes (maculopapulares, eccematosos,
bullosos, pustulososy) son reacciones no medidas por IgE. dRiesgo de reaccion grave, aun con antecedente por historia clnica, similar al de la poblacion general (ver texto).
e
En alergicos a la penicilina se puede administrar aztreonam. fTipo de reaccion grave no mediada por IgE, consistente en ebre, alteraciones hematologicas con eosinolia,
rash, linfadenopata. Aunque no es habitual, se puede asociar al uso de antibioticos. gAdministrar dosis ascendentes de penicilina y valorar en funcion de la evolucion: la
aparicion de lesiones cutaneas graves, como bullosas, extensas o con afectacion de mucosas requieren retirar el farmaco; si se presentan reacciones leves se pueden tratar
con antihistamnicos o corticoides. La desensibilizacion no tiene sentido en reacciones no mediadas por IgE.
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inuye en las reacciones alergicas no mediadas por la IgE. Si no se 29. Poole K. Efux-mediated antimicrobial resistance. J Antimicrob Chemother.
puede hacer desensibilizacion, hay que evitar el uso de betalacta- 2005;56:2051.
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