ENFERMEDADES DE ALMACENAMIENTO DEL GLUCGENO

Existen varias enfermedades bien caracterizadas relacionadas con el

almacenamiento del glucgeno. Todas ellas son causadas por defectos genticos de una
o ms enzimas involucradas en la sntesis y degradacin del glucgeno. El hgado es
usualmente el tejido ms afectado, pero tambin el metabolismo del glucgeno en el
corazn y el msculo puede ser defectuoso.
Enfermedad de Von Gierke

La ms comn de las enfermedades que afectan el almacenamiento del

glucgeno, conocida como de tipo I o enfermedad de Von Gierke, es causada por una
deficiencia de la enzima glucosa-6-fosfatasa de hgado, mucosa intestinal y rin. Los
pacientes con esta enfermedad pueden ser subclasificados en aquellos con dficit de
glucosa-6-fosfatasa propiamente dicha (Tipo Ia) y aquellos que presentan una
deficiencia en la glucosa-6-P traslocasa (Tipo Ib), enzima necesaria para transportar la
glucosa-6-P al lmen del retculo endoplsmico que es donde tiene lugar la hidrlisis de
la glucosa-6-P. En esta enfermedad, el glucgeno es normal en su estructura pero est
presente en cantidades anormalmente elevadas.
La prevalencia de una anormalidad gentica en la hidrlisis de la glucosa-6-P es
de 1 cada 200.000 personas y se transmite como una enfermedad autosmica recesiva.
Las manifestaciones clnicas incluyen hipoglucemia en el ayuno, acidosis
lctica, hiperlipemia, e hiperuricemia con artritis gotosa.
La hipoglucemia en ayunas es consecuencia de la deficiencia de glucosa-6-
fosfatasa, la enzima requerida para obtener glucosa a partir de la glucosa 6 fosfato
proveniente de la degradacin del glucgeno heptico y de la gluconeognesis. El
azcar fosforilado no puede salir del tejido heptico ya que no puede atravesar la
membrana plasmtica. Existe una mnima liberacin de glucosa del hgado como
consecuencia de la accin de la enzima a la 1,6 glucosidasa del glucgeno y de
glucosidasas lisosomales. El exceso de glucosa 6-fosfato en el citosol incrementa el
flujo a travs de la gluclisis en el hgado generando piruvato y lactato que se liberan a
la sangre. El lactato y la alanina que provienen del metabolismo del glbulo rojo y del
tejido muscular tambin inciden en el incremento de las concentraciones sanguneas de
estos metabolitos, ya que no pueden ser metabolizados en el hgado por
gluconeognesis.
Parte del piruvato generado en el hgado tambin se convierte en acetil CoA pero
no puede ser oxidado completamente y se desva hacia la sntesis de cidos grasos y de
colesterol. En el tejido adiposo, el glucagn favorece la liplisis con la consecuente
liberacin de cidos grasos que tambin, en parte, llegan al tejido heptico. Los cidos
grasos y el glicerol 3 P se utilizan para la sntesis de triglicridos que se liberan a la
circulacin.
La hiperuricemia es resultado de un incremento en la degradacin de purinas en
el hgado. El aumento de intermediarios fosforilados de la gluclisis inhibe la
refosforilacin de los nucletidos de adenina que se degradan a cido rico. Tambin
est aumentada la sntesis de purinas porque las elevadas concentraciones de glucosa 6-
fosfato en hgado aumentan la va de las pentosas y como consecuencia la produccin
de ribosa 5-fosfato y PRPP. Por otra parte el lactato compite con el cido rico para su
excrecin renal, lo que contribuye a la hiperuricemia.
Las manifestaciones de la enfermedad de Von Gierke pueden disminuirse
considerablemente aportando carbohidratos a lo largo de todo el da para prevenir la
hipoglucemia. Durante el sueo, esto puede realizarse por infusin de carbohidratos en
el intestino mediante una sonda naso-gstrica.
Enfermedad de Pompe

La degradacin de glucgeno tambin ocurre, en parte y en menor medida,

dentro de los lisosomas cuando las partculas de glucgeno se rodean por membranas
que luego se fusionan con las membranas lisosomales. Una glucosidasa lisosomal (alfa
1-4 glucosidasa o maltasa cida) hidroliza el glucgeno a glucosa.
La enfermedad de Pompe o Tipo II es causada por la ausencia de la maltasa
cida. Los lisosomas que captan los grnulos de glucgeno, se tornan defectuosos para
otras funciones si carecen de la capacidad de destruir los grnulos. Debido a que otras
vas del metabolismo del glucgeno se hallan intactas, no se observan desarreglos
metablicos como en el sindrome de Von Gierke. La ausencia de la enzima lleva a la
acumulacin de glucgeno virtualmente en todos los tejidos y la razn de esta
acumulacin de glucgeno extralisosomal se desconoce. Las manifestaciones clnicas de
la enfermedad de Pompe son cardiomegalia masiva que lleva a la muerte en una edad
temprana debido a falla cardaca.

Enfermedad de Cori

Tambin es llamada enfermedad Tipo III y clnicamente no se diferencia de la de

tipo I.
En la enfermedad de Cori el glucgeno muscular y heptico es anormal en su
estructura y est presente en grandes cantidades. Lo ms destacable es que las
ramificaciones de la molcula son muy cortas.
La causa de esta enfermedad es una deficiencia en la enzima desramificante (alfa
1,6 glucosidasa). As el glucgeno se acumula porque solamente las ramas externas
pueden ser removidas por accin de la fosforilasa y slo una parte de la molcula de
glucgeno es accesible como depsito de glucosa. Se observa hepatomegalia que
disminuye con la edad.
 Las manifestaciones clnicas son similares a la enfermedad de Von Gierke pero
mucho ms leves ya que la gluconeognesis est inalterada y la hipoglucemia y sus
complicaciones son menos severas.

Enfermedad de Mc Ardle
Tambin llamada de Tipo V, es causada por ausencia de la fosforilasa muscular.
Los pacientes sufren calambres dolorosos y son incapaces de llevar a cabo ejercicios
musculares extenuantes, presumiblemente porque el glucgeno muscular almacenado
no est disponible para el msculo en ejercicio. Por otro lado, el paciente es normal y no
presenta alteraciones en su desarrollo debido a que la utilizacin efectiva del glucgeno
muscular no es esencial para la vida.
El pH de las clulas del msculo esqueltico de individuos normales disminuye
durante el ejercicio intenso debido a la produccin de cido lctico. En esta enfermedad,
el aumento normal de lactato en plasma que sigue al ejercicio est ausente
Probablemente los msculos se daan a causa de un inadecuado aporte de
energa y por la acumulacin de glucgeno. Es frecuente la liberacin de las enzimas
creatina quinasa y aldolasa musculares y de la protena mioglobina. Niveles elevados de
estas molculas en sangre sugieren un desorden muscular.

Caso Clnico 1
La paciente, una nia de 12 aos de edad, presentaba el abdomen
extraordinariamente agrandado. Refera una historia de episodios frecuentes de
debilidad, sudoracin y palidez que desapareca con la ingesta. Su desarrollo fue lento:
empez a sostenerse al ao de edad, a andar sin ayuda a los dos aos y su progreso
escolar fue muy deficiente.
En la exploracin fsica se observ presin arterial de 110/58 mmHg,
temperatura de 38C, peso de 22.4 kg (bajo) y altura de 128 cm (baja). La paciente
presentaba el aparato respiratorio y corazn normales. Sobre el abdomen se observaba
una ligera distensin venosa. El hgado era grande, duro y liso y haba descendido al
interior de la pelvis. No se le palpaban el bazo ni los riones. El resto del examen fsico
estaba dentro de los lmites normales a excepcin de una musculatura poco desarrollada.
Los hallazgos de laboratorio para una muestra de sangre en ayunas fueron:

Paciente Valores normales

Glucosa (mg/100 ml) 50 70-110
Lactato (mg/100 ml) 59 5-18
Piruvato (mg/100 ml) 3.8 0.4-0.8
Triglicridos (mg/100 ml) 3145 150
cidos grasos libres (mM) 1.6 0.3-0.8
pH 7.25 7.35-7.44
CO2 total 12 24-30
Se realiz una biopsia heptica a travs de una incisin abdominal. El hgado era
gigante, de color amarillento y duro pero no cirrtico. Histolgicamente las clulas
hepticas aparecan protuberantes y dilatadas. Las reas portales estaban comprimidas y
encogidas. No se observ reaccin inflamatoria. Una tincin para carbohidratos revel
grandes cantidades de material positivo en las clulas parenquimatosas, que pudo ser
eliminado por digestin con amilasa salival. El contenido en glucgeno era de 11g/100g
de hgado (normal hasta 8%) y el contenido de lpidos era de 20.2 g/100 g de hgado
(normal 5%). La estructura del glucgeno heptico era normal.

Los resultados de los ensayos enzimticos, realizados sobre la biopsia del tejido
heptico fueron los siguientes:
Enzima Paciente (U/g hgado) VN (U/g hgado)
Glucosa-6 fosfatasa 22 214 45
Glucosa 6 fosfato deshidrogenasa 0.07 0.05 0.13
Fosfoglucomutasa 27 25 4
Fosforilasa 24 22 3
Fructosa 1,6 difosfatasa 8.4 10 6

Cuestionario:
1) De qu enfermedad se trata?
2) En qu otros tejidos cabe esperar un exceso de acumulacin de glucgeno?
3) Explique las razones para la manifestacin de hipoglucemia en ayunas
4) Qu predicciones se podran hacer sobre el resultado de una alimentacin por va
parenteral continua? Explique
5) Cul es la naturaleza de la acidosis?
6) Por qu cree que est activa la gluclisis en el tejido adiposo cuando predomina el
glucagn?

Caso clnico 2

Se diagnostica a un nio con la enfermedad de almacenamiento de glucgeno

Tipo III, o de Cori. El paciente tiene hepatomegalia y experimenta episodios de
hipoglucemia leve. Para diagnosticar la enfermedad se obtiene glucgeno heptico por
biopsia luego de un ayuno nocturno y se compara con el glucgeno normal. Las
muestras de glucgeno se tratan con una preparacin comercial de glucgeno fosforilasa
y enzima desramificante. Las cantidades de glucosa 1P y glucosa producidas en el
ensayo se pueden medir. La relacin glucosa 1-fosfato a glucosa en el glucgeno normal
es de 9:1 mientras que en el paciente es de 3:1.

Puede explicar estos resultados?