MEDISAN 2004;8(1):43-50

Hospital Infantil Sur

LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES: UN RETO PARA LAS CIENCIAS MDICAS
Dra. Tamara Rubio Gonzlez

y Dr. Manuel Verdecia Jarque 2

RESUMEN
Las enfermedades mitocondriales son un grupo heterogneo de alteraciones,
caracterizadas por un fenotipo complejo en el que la mayora de los pacientes
presentan encefalopata y pueden afectarse los msculos y otros rganos como
corazn, hgado, riones, retina, mdula sea, nervios perifricos y pncreas. La
variacin en sus manifestaciones clnicas puede explicarse no solo por la
heterogeneidad en las mutaciones del ADNmt, sino tambin por mutaciones en el
ADN nuclear que codifica gran parte de las subunidades proteicas de la cadena
respiratoria, y ms importante an, por alteraciones del funcionamiento de las
numerosas etapas que requiere esta cadena, las cuales estn codificadas por ADN
nuclear. Su diagnstico requiere del reconocimiento previo de la presentacin
clnica y se apoya fundamentalmente en la biopsia de msculo y los estudios
moleculares para buscar las mutaciones en el ADNmt. Representan un reto para
los mdicos y deben ser tratadas por equipos multidisciplinarios.
Descriptores:
ENFERMEDADES
FOSFORILACIN OXIDATIVA
Lmite: HUMANO
Las enfermedades mitocondriales, tambin conocidas como encefalomiopatas mitocondriales o afecciones de fosforilacin oxidativa, son un grupo heterogneo de alteraciones, caracterizadas por un fenotipo complejo
en el que la mayora de los pacientes presentan encefalopata y lesiones musculares, adems de que pueden daarse otros rganos
como hgado, riones, corazn, retina, mdula
sea, nervios perifricos y pncreas. 1 - 4
Las mitocondrias son orgnulos citoplasmticos encargados de producir energa en
forma de ATP, mediante un sistema denominado OXPHOS y localizado en su membrana
interna;5 aunque tambin tienen otras funciones en la fisiopatologa celular, tales como: regulacin intracelular de Ca2+, termognesis y
control de la apoptosis. Son los principales generadores de especies reactivas del oxigeno
en la clula y pueden provocar la muerte ce-----------------------------------------------------1
2

Especialista de I Grado en Gentica Clnica

Especialista de I Grado en Oncologa

MITOCONDRIALES;

MITOCONDRIA;

lular por necrosis en condiciones de estrs

oxidativo.6
Estos orgnulos tienen reproduccin intracelular independiente y contienen su propio
genoma, lo cual coadyuva a la complejidad de
sus alteraciones, causadas por mutaciones en
los genes nucleares o mitocondriales.
La gentica del cido desoxirribonucleico
mitocondrial (ADNmt) se diferencia de la del
ADN nuclear por 4 aspectos fundamentales:
1. Herencia materna: Las mitocondrias y, por
tanto, el ADNmt, solo se transmiten a travs
del vulo, cuyo citoplasma es mucho ms
grande que el del espermatozoide que no
contribuye con mitocondrias en la fecundacin.
2. Poliplasmia: En cada clula hay cientos o
miles de molculas de ADNmt.
3. Segregacin mittica: Durante la divisin
celular, las mitocondrias se distribuyen al
azar entre las clulas hijas.

4. Alta velocidad de mutacin: La tasa de

mutacin espontnea del ADNmt es 10
veces mayor que en el ADN nuclear.
El ADN mitocondrial, que se halla empaquetado en una molcula circular de 16 569
pares de bases, 7, 8 ha sido completamente
secuenciado y se conoce que contiene informacin para 37 genes: 2 tipos de cido ribonucleico ribosomal (ARNr), 22 ARN de transferencia (ARNt) y 13 polipptidos que son subunidades de enzimas de los complejos de la
fosforilacin oxidativa (7 subunidades del
complejo I, 1 del complejo III, 3 del complejo IV
y 2 del complejo V). El complejo II es codificado completamente por el ADN nuclear. 9
La fosforilacin oxidativa: proceso mediante el cual se obtiene energa ATP en la
clula a travs del sistema generador
OXPHOS, que est compuesto por 5 complejos enzimticos proteinlipdicos:
I. NADH ubiquinona oxidorreductosa
II. Succinato ubiquinona oxirreductosa
III. Ubiquinona citocromo C oxirreductosa
IV. Citocromo C oxidasa
V. ATP sintetasa
Estas enzimas contienen flavina, coenzima Q10 (biquinona), grupos hierro-sulfuro,
heme y protena fijadora de cobre.1 Los complejos I y II recogen electrones procedentes
del metabolismo de carbohidratos, grasas y
protenas y los transfieren secuencialmente a
la co-enzima 10, complejo III y complejo IV. 10
1. La variacin de las manifestaciones de las
enfermedades mitocondriales pueden ser
explicadas no solo por la heterogenicidad
en las mutaciones del ADNmt, sino tambin
por las que se producen en el ADN nuclear -- que codifica gran parte de las subunidades proteicas de la cadena respiratoria y, ms importante aun, por alteraciones del funcionamiento de las numerosas
etapas que requiere esta cadena, las
cuales estn codificadas por el ADN nuclear e incluyen (DiMauro S. Mitochondrial
diseases: un update. Resmenes de la 4ta
Conferencia de Neurologa. Santiago de
Cuba, 2004: 46-7). 11
2. Transporte de protenas codificadas por
ADN nuclear del citoplasma a la mitocondria. Se estima que son necesarias
aproximadamente 1 000 protenas para el

3.

4.

5.

6.

adecuado funcionamiento de la fosforilacin oxidativa. Los defectos hereditarios

de esta compleja maquinaria pueden causar enfermedades mitocondriales.
Factores nucleares para el ensamblamiento correcto de los complejos de la cadena respiratoria. Las mutaciones de estas protenas se asocian con las afecciones mitocondriales, como es el caso del
sndrome de Leigh.
La integridad del ADNmt y la replicacin demandan factores codificados en el ADN
nuclear. Se han descrito trastornos de sealizacin intergenmica, incluidos sndromes asociados con deleciones en el
ADNmt y reduccin de este ltimo.
La cadena respiratoria est embebida en
la bicapa lipdica de la membrana interna
de las mitocondrias. Las modificaciones de
esta bicapa pueden producir cuadros morbosos, como ha sido descrito en el sndrome de Barth, por sntesis alterada de
cardiolipina.
Las mitocondrias se mueven en la clula,
se dividen por fisin y se fusionan entre s.
Si estas funciones varan, pueden causar
enfermedad mitocondrial, como se ha demostrado en la neuropata ptica autosmica dominante.

A todo lo anterior se aade que las mitocondrias pueden lesionarse por al incremento
del Ca2+ citoslico, el estrs oxidativo, la
fragmentacin de los fosfolpidos a travs de la
fosfolipasa A2 y de la esfingomielina, y por los
productos de fragmentacin lipdicos que proceden de estos mecanismos, tales como: cidos grasos libres y ceramidas. La lesin se
manifiesta a travs de la formacin de un canal de elevada conductancia, llamado transicin de permeabilidad mitocondrial, en la
membrana interna de la mitocondria. 12 - 16
Las clulas que ms energa requieren en
el organismo humano, son las neuronas y las
clulas, tanto musculares como cardacas; por
tanto, ante una disfuncin mitocondrial se vern gravemente afectadas.
Las neuronas son particularmente sensibles a la disfuncin mitocondrial porque, de
hecho, la fosforilacin oxidativa las provee de
ATP y la mitocondria, al participar en la
homeostasis celular del Ca2+, interviene decisivamente en la modulacin de la excitabilidad
neural y la transmisin sinptica. La disfuncin
de las mitocondrias por estrs oxidativo puede
generar convulsiones epilpticas. La epilepsia

sndrome de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la ataxia de Friedreich. 5,17 - 21

Las manifestaciones clnicas de estas
afecciones son muy variadas, de modo que
pueden consistir en: deterioro de las funciones
mentales, trastornos motores, cansancio, intolerancia al ejercicio, epilepsia, accidentes
vasculares enceflicos, oftalmopleja, ptosis
palpebral, retinosis pigmentaria, hipoacusia/sordera, ceguera, cardiopata, insuficiencia
heptica y pancretica, anemia sideroblstica,
seudoobstruccin intestinal, acidosis metablica y otras.1, 22
Seguidamente se mencionan las enfermedades asociadas a los defectos nucleares. 8-10, 23

aparece comnmente en las enfermedades

mitocondriales, particularmente en los sndromes MERRF (epilepsia mioclnica con fibras
rojasrasgadas) y MELAS (encefalomiopata
mitocondrial, acidosis lctica y episodios parecidos al accidente vascular enceflico) (Servidei S, Della Marca G. Epilepsia and obstructive
sep apnoea in genetically proven mitochondrial
encephalomyopathies. Resmenes de la 4ta
Conferencia de Neurologa. Santiago de Cuba,
2004: 87-8).
Como si todo lo anterior fuera poco, la
disfuncin mitocondrial ocasionada por estrs
oxidativo ha sido implicada en la patognesis
de enfermedades neurodegenerativas como el

Defectos enzimticos

Presentacin
1. Forma neonatal severa, con muerte en los primeros
das de vida
2. Sndrome de Leigh con miocardiopata (el ms
frecuente) o sin ella
3. Presentacin con hepatopata y tubulopata renal,
cardiomiopata, catarata y lactacidemia (menos
comn)
1. Casos asociados con sndrome de Leigh para
glanglioma
autonmico
dominante
y
feocromocitoma (familiar y espordico)
- No se han informado casos
relacionados con su deficiencia aislada.

Deficiencia del complejo I

(NADH ubiquinona oxidorreductasa)

Deficiencia del complejo II

(succinato-uquinona oxidorreductasa)
Deficiencia del complejo III
(succionato-citocromo C oxidorreductasa)
y del V (ATP sintetasa)

Deficiencia de coenzima Q10 (en el

esqueltico)

msculo

1.

2.
Deficiencia del complejo IV (citocromo C oxidasa)

1.
2.

ADNmt anormal por defectos de genes nucleares

1.
2.

3.

Pacientes
con
mioglobinuria
recurrente,
alteraciones del sistema nervioso central (ataxia,
epilepsia, retraso mental) y fibras rojas rasgadas
(RRF).
En la biopsia muscular se encuentra
aumento de los lpidos.
Pacientes con ataxia cerebelosa, signos
piramidales y epilepsia
Forma neonatal con hipotona, insuficiencia
respiratoria y aumento del cido lctico. Fallecen
en los primeros das de la vida.
Forma donde se combinan cardiopata y
encefalopata en nios
Sndrome de Alpers-Huttenlocher, caracterizado
por encefalohepatopata rpidamente progresiva
en nios
Sndrome de delecin mltiple del ADNmt
autonmico dominante, caracterizado por
oftalmopleja progresiva externa, debilidad
muscular progresiva y catarata bilateral
Sndrome mioneurogastrointestinal
(MNGIE),
caracterizado
por
episodios
de
seudoobstruccin
intestinal,
oftalmopleja
externa,polineuropata y leucoencefalopata

De todas ellas, la ms frecuente es el sndrome de Leigh, que no se manifiesta hasta

despus del primer ao de vida, cuando se
produce una regresin con hipotona y aparecen alteraciones del sistema nervioso central
(sndrome piramidal, ataxia, oftalmopleja, ptosis, nistagmo, distona, temblor, atrofia ptica,
neuropata perifrica y dificultad respiratoria).
Las mitocondriopatas asociadas a defectos de genes mitocondriales muestran gran
variedad de fenotipos y se han descrito ms
de 70 mutaciones relacionadas con estas
afecciones.10 Su clasificacin se basa en las
caractersticas moleculares y genticas de las
mutaciones y se dividen en 2 grupos: 1, 10
Enfermedades asociadas con mutaciones
puntuales.
Enfermedades atribuibles a reorganizaciones del ADNmt por inserciones o deleciones, o ambas. 1, 4
Enfermedades asociadas con mutaciones
puntuales
A. Sndrome MERRF (epilepsia mioclnica y
fibras rojas rasgadas): Se caracteriza por
epilepsia mioclnica, debilidad proximal,
ataxia, sordera y demencia. El inicio puede
ser a cualquier edad y hacerlo con otras
manifestaciones, tales como: neuropata
perifrica, degeneracin corticoespinal,
atrofia ptica, disfuncin multiorgnica con
miopata, disfuncin tubular renal proximal,
cardiomiopata y aumento del cido lctico. Se debe a una mutacin en el ADNmt
(entre 80-90 % de los casos experimenta
un cambio A-G en la posicin 8344; y un
pequeo nmero, T-C, en la posicin
8356) 24,25.
B. Sndrome MELAS (encefalomiopata mitocondrial, acidosis lctica y episodios parecidos a un accidente vascular enceflico):
Adems de la trada que le da nombre,
puede haber migraa, vmitos, demencia,
epilepsia, sordera, ataxia, retinosis pigmentaria, cardiomiopata, disfuncin tubular renal proximal y miopata. Su inicio
ocurre a cualquier edad. Se asocia con la
mutacin A-G en el ARNt, en la posicin
3243 en 80 % de los casos descritos, aunque se han notificado otras mutaciones. 26,
27

C. Sndrome NARP: Se presenta con

neuropata, ataxia y retinosis pigmentaria,

sin fibras rojas rasgadas en la biopsia del

msculo. Se asocia a una mutacin en el
ADNmt, con transicin heteroblstica T-G
en la posicin 8993. 10, 28
D. Neuropata ptica hereditaria de Leber:
Puede limitarse a una atrofia ptica bilateral subaguda o estar asociada a otras manifestaciones, con distona. Se inicia entre
los 12 y 30 aos, predominantemente en
varones. La mutacin ms comnmente
informada es A-G en la posicin 11778 en
el gen ND4, seguida de G-A en el gen
ND1, posicin 3460. 10, 29
Enfermedades atribuibles a reorganizaciones del ADNmt por inserciones o deleciones, o ambas
Se caracterizan por una delecin larga o,
ms raramente, por una duplicacin de 1,3 a
7,6 kb. Estas mutaciones, espordicas y heteroplsticas, se asocian a enfermedades como: 1, 28
Sndrome de Kearns-Sayre
Sndrome de Pearson
Oftalmopleja externa progresiva crnica
espordica
Sndromes leucoencefalopticos
- Sndrome de Kearns-Sayre y sndromes de
oftalmopleja externa progresiva crnica
(CPEO): Tienen una triada clsica, cuya
presencia hace sospechar una mutacin del
ADNmt : ptosis, oftalmopleja y miopata con
fibras rojas rasgadas. Estas manifestaciones
clnicas permiten clasificar a los pacientes
en 3 grupos, de acuerdo con la edad de inicio y la gravedad del cuadro:
a)
Sndrome de Kearns-Sayre: Forma
ms grave, que comienza antes de los
20 aos con oftalmopleja externa,
retinosis pigmentaria, alteraciones
cardacas (cardiomiopatas o defectos
de la conduccin), diabetes mellitas,
sordera, ataxia cerebelosa y protenas
en el lquido cefalorraqudeo por
encima de 1 g/L.
b)
Sndrome de Pearson: Comienza ms
temprana y gravemente en la infancia
con
anemia,
leucopenia,
trombocitopenia y disfuncin pancretica
exocrina;
puede
estar
asociado o no con manifestaciones
multisistmicas.
Los
nios
que
sobreviven a esta enfermedad,

evolucionan hacia el sndrome de

Kearns-Sayre. 1, 29
c) Oftalmopleja
crnica
progresiva
externa (CPEO): Se inicia en la juventud, su gravedad es intermedia y
se caracteriza por ptosis bilateral,
oftalmopleja, debilidad e intolerancia
al ejercicio. Su forma dominante est
asociada con mutaciones del ADN
nuclear y mltiples deleciones del
ADNmt en el msculo o con
mutaciones en el ARNt 29,30
Cmo diagnosticar estas enfermedades?
A. Primeramente debe reconocerse la presentacin clnica. Al respecto se describen
3 patrones fundamentales:
1. Oftalmopleja progresiva
2. Intolerancia al ejercicio con debilidad
en reposo o sin ella
3. Sntomas de alteracin del sistema
nervioso central (SNC), con miopata
asociada
B. Los estudios complementarios que pueden
ayudar en el diagnstico, son:
1. Biopsia de msculo: La ms til, debe
estar encaminada a buscar:
- fibras rojas rasgadas (RRF)
- agregados perifricos en las fibras
con la reaccin SDH
- respuesta de las fibras con la
reaccin COX
- aumento de los lpidos dentro de
las fibras musculares. 17

2. Niveles de CPK: Pueden ser normales

o estar ligeramente elevados.
3. Medicin de cido lctico srico:
Puede encontrarse elevado (por encima de 2,5 mM), con una relacin
lactato/piruvato mayor de 20. 1
4. Anlisis molecular para la bsqueda
de mutaciones en el ADNmt .
TRATAMIENTO
An no se dispone de una teraputica que
cure estas afecciones. La conducta mdica
debe estar dirigida a mejorar la calidad de vida
de los pacientes: mejorar su estado nutricional,
corregir quirrgicamente la ptosis, tratar la
epilepsia y si el caso lo requiere implantar
marcapaso cardaco.
El tratamiento metablico a estos pacientes incluye: creatina, coenzima Q, riboflavina,
nicotinamida, tiamina, vitamina E, vitamina C y
L-carnitina.
CONCLUSIN
Las enfermedades mitocondriales presentan gran heterogeneidad gentica y clnica,
lo cual impone conocer sus posibles manifestaciones y las alteraciones metablicas que se
les asocian, para poderlas diagnosticar tempranamente. Requieren, por tanto, ser tratadas
por un equipo multidisciplinario para lograr una
mejor calidad de vida de los pacientes.

ABSTRACT
The Mitochondrial Diseases: A Challenge for the Medical Sciences
The mitochondrial diseases constitute a heterogeneous group of alterations caused in most of
the patients due to encephalopathy and condition of the muscles and other organs including
the heart, liver, kidneys, retina, bone marrow, peripheral nerves and pancreas, whose
diagnosis imposes to recognize the clinical manifestations previously and to base mainly in
the biopsy of muscles and molecular studies to identify the mutations in the mtDNA. These
conditions represent a challenge for the doctors and they should be treated by
multidisciplinary teams.
Subject headings: MITOCHONDRIAL DISEASES; MITOCHONDRIA; OXIDATIVE
PHOSPHORILATION
Limit: HUMAN

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Dra. Tamara Rubio Gonzlez
Cuba
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CMO CITAR ESTE ARTCULO

Rubio Gonzlez T, Verdecia Jarque M. Las enfermedades mitocondriales: um reto para las ciencias
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[artculo
en
lnea].
MEDISAN
2004;8(1).
http://bvs.sld.cu/revistas/san/vol8_1_04/san08104.htm [consulta: fecha de acceso].