Enfermedad de Leigh PDF

UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL
FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS
ESCUELA DE MEDICINA
MATERIA:
BIOQUÍMICA I
NOMBRE DEL TRABAJO:
ENFERMEDAD DE LEIGH
INTEGRANTES DEL GRUPO C:
CONSUEGRA VILLAO MICHAEL ANTONIO
PINCAY CHOEZ SHEYLA LISBETH
PONCE PEÑA ALEXANDER MAURICIO
RAMOS AYORA BRITHNEY DAMARIS
SARANGO OBACO EMILY CAMILA
SUAREZ LANDIVAR KRISTHIE LORENA
FECHA DE ENTREGA:
LUNES, 21 DE FEBRERO DE 2022
GRUPO:
MED-S-CO-3-1
INDICE
1 INTRODUCCIÓN ........................................................................................................ 3
2 ENFERMEDAD DE LEIGH........................................................................................ 5
2.1 Identificación conceptual del síndrome de Leigh ................................................. 5
2.2 Síntomas ................................................................................................................ 6
2.2.1 Los siguientes hallazgos neurológicos pueden estar presentes en pacientes con
síndrome de Leigh: ................................................................................................................. 7
2.3 Causas.................................................................................................................... 8
2.4 Herencia ................................................................................................................ 8
2.5 Diagnóstico............................................................................................................ 9
2.6 Tratamiento ........................................................................................................... 9
2.7 Estadísticas .......................................................................................................... 10
3 BASES BIOQUÍMICAS DEL SÍNDROME DE LEIGH .......................................... 10
3.1 Fisiopatología ...................................................................................................... 13
3.2 Manifestaciones clínicas ..................................................................................... 13
3.2.1 Diferentes manifestaciones ........................................................................... 14
3.3 Enfermedades mitocondriales primarias / enfermedades de cadena respiratoria

mitocondrial 14
3.3.1 La cadena respiratoria y la fosforilación oxidativa ....................................... 14
3.3.2 Tipos de mutaciones y genética mitocondrial ............................................... 16
4 CONCLUSIÓN .......................................................................................................... 18
5 REFERENCIAS ......................................................................................................... 20
UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL BIOQUÍMICA I
1 INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Leigh es un trastorno hereditario no frecuente que se acompaña con
degeneración del sistema nervioso. Esta condición comienza a manifestarse a partir de los 3
primeros meses de haber nacido el bebé hasta el primer año de vida. Tanto la sintomatología del
síndrome como los signos se manifiestan de forma rápida además de tener un progreso veloz, el
cual tiende a empeorar si se contrae alguna infección viral. En los primeros síntomas que podemos
mencionar son la incapacidad del bebé de poder controlar su cabeza y de realizar movimientos con
voluntad, además que también presenta problemas con el reflejo de succión. Además de esta
sintomatología mencionada se puede presentar falta de apetito, vómitos, irritabilidad ocasional,
entre otros. Según la enfermedad de Leigh avanza, el tono muscular se debilita y presentará otros
problemas relacionados al movimiento e incluso neuropatía periférica (disfunción de nervios
periféricos) llegando a generarse problemas en el aparato cardiovascular, respiratorio y en los
riñones.
Esta enfermedad puede estar relacionada con el ADN mitocondrial (por herencia materna)
o al ADN nuclear y tiene varias causas posibles, entre las cuales se mencionan alteraciones en la
correcta funcionalidad de la mitocondria, lugar en donde produce la mayor parte de la energía que
necesitan nuestras células. Estas alteraciones pueden conllevar a anomalías genéticas que están
relacionadas con defectos de complejos de la cadena respiratoria de electrones, las cuales son de
mal pronóstico.
En cuanto a la relación de este Trastorno neurodegenerativo con el ciclo de Krebs se va a
dar debido a la ausencia del: Complejo Piruvato Deshidrogenasa, Complejo I – IV de la cadena
respiratoria. La combustión de rutas catabólicas de moléculas como carbohidratos, ácidos grasos,
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proteínas van a formar intermediarios energéticos como lo son el NADH Y EL FADH2, mismos
que serán oxidados en la cadena respiratoria para poder obtener ATP.
Por medio de la glucólisis y sus reacciones obtenemos el piruvato, sustrato utilizado en el
complejo Piruvato Deshidrogenasa, en esta enfermedad veremos ausente este complejo donde se
oxida el Acetil CoA, alterando la formación del ATP. La Acetil CoA se oxida dentro de la
mitocondria, siendo un compuesto de alta energía formado a partir de Coenzima A.
La Acetil CoA en el ciclo de los ácidos tricacarboxílicos pasa a CO2 Y H2O, obteniendo a
través de las reacciones de este ciclo equivalentes reductores como los son NADH Y FADH2
importantes en la cadena transportadora de electrones, estos equivalentes serán los encargados de
donar electrones al COMPLEJO I en caso del NADH y al COMPLEJO II en el caso del FADH2.
Los electrones comienzan su transporte ya sea en el complejo I O II según el equivalente
reductor, continúan su paso a la proteína Ubiquinona, pasan al complejo III, los electrones se
entregan al Citrocromo C1, finalmente llega al complejo IV donde transporta los electrones hacia
el oxígeno y formará como producto final agua. A través del bombeo de protones se da paso al
complejo ATPasa, donde en la subunidad F1 se produce la formación de ATP.
ATP que será utilizado en todos los procesos para el funcionamiento y equilibrio del ser
humano y que en esta enfermedad su formación se verá alterada.
Pero ya profundizaremos a más detalle acerca de la enfermedad de Leigh y su relación con
el ciclo de Krebs
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2 ENFERMEDAD DE LEIGH
Es el estudio de las estructuras fisiológicas y enfermedades relacionadas con las
mitocondrias ha sido objeto de muchos científicos a lo largo de la historia, podemos referirnos al
caso de un niño descrito por Denis Leigh en 1951 que tenía sus propias manifestaciones clínicas
del síndrome, que hoy lleva su nombre, cada vez se conocen más personas, pero se ha avanzado
poco en establecer un tratamiento que pueda alargar la esperanza de vida de los pacientes. El
síndrome de Leigh, descrito por primera vez en 1951 por el neuropatólogo británico Denis Leigh,
se presenta con una incidencia hasta de 1 en 40 000 recién nacidos vivos, sin predilección por
género o raza y puede alcanzar una frecuencia hasta de 1:2000 RN en ciertas poblaciones como en
Canadá. El cuerpo humano como máquina perfecta requiere del aporte de biocombustibles
(carbohidratos, lípidos y proteínas) para obtener la energía química requerida por diversos procesos
biológicos para mantener la homeostasis (1).
El metabolismo de estos combustibles en el organismo se logra a través del uso de
distintas vías catabólicas y anabólicas, las cuales requieren del coordinado funcionamiento de
elementos celulares, es decir de la buena comunicación entre los orgánulos de cualquier célula en
el organismo. Tras el correcto metabolismo de los combustibles biológicos en las células,
finalmente obtenemos moléculas de energía química en forma de ATP que son necesarias para
llevar a cabo procesos tales como; paso de moléculas a través de la membrana celular, movimiento
de flagelos, contracción muscular, entre muchas otras funciones vitales. La mayor parte de esta
energía química se obtiene gracias a la participación de la mitocondria.
2.1 Identificación conceptual del síndrome de Leigh
Podemos describirla, ya mencionada anteriormente, como encefalomielopatía
necrotizante subaguda, es una de las enfermedades más comunes de origen mitocondrial. La SL es
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causada por una producción insuficiente de energía, causada por defectos en los genes que
codifican ciertos complejos mitocondriales; los genes afectados pueden ser nucleares o
mitocondriales, lo que explica que se hayan encontrado diferentes mecanismos genéticos, entre
ellos la herencia autosómica recesiva y materna, que a su vez hace el diagnóstico molecular. más
difícil. Clínicamente, se manifiesta como una degeneración del desarrollo cognitivo y pérdida de
habilidades motoras, acompañadas de un deterioro motor rápidamente progresivo (2).
Por lo general comienza en los bebés entre las edades de tres meses y 12 meses, a
menudo después de una infección viral. En raras ocasiones, comienza en adolescentes y adultos.
Los signos y síntomas suelen progresar rápidamente y pueden empeorar durante cualquier
infección viral. Los primeros síntomas son la falta de succión en los bebés y la pérdida de control
de la cabeza y de los movimientos voluntarios. Estos síntomas pueden ser acompañados con
pérdida de apetito, vómitos, irritabilidad, llanto continuo y convulsiones. A medida que la
enfermedad progresa, los síntomas incluyen debilidad generalizada, falta de tono muscular,
espasticidad, trastornos del movimiento, incapacidad para coordinar el equilibrio, la marcha o los
movimientos de los ojos y neuropatía periférica con episodios de acidosis láctica, que puede
conducir a un deterioro de la respiración, del corazón y de la función renal. En algunos casos hay
un aumento en el tamaño del músculo cardíaco.
2.2 Síntomas
Los síntomas del síndrome de Leigh varían mucho de persona a persona. Y la
mayoría de los pacientes se presentan con problemas del sistema nervioso central y alteraciones
del sistema nervioso periférico, sin problemas en otros órganos (3).
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2.2.1 Los siguientes hallazgos neurológicos pueden estar presentes en pacientes con síndrome
de Leigh:
▪ Anormalidades en el sistema nervioso central
▪ Retraso en el desarrollo o regresión
▪ Movimientos anormales de los ojos
▪ Debilidad de los músculos que controlan el movimiento del ojo
▪ Atrofia óptica
▪ Problemas para coordinar los movimientos (ataxia)
▪ Dificultades en la alimentación (disfagia)
▪ Retinitis pigmentosa
▪ Parálisis de los nervios craneales
▪ Debilidad
▪ Tono muscular pobre (hipotonía)
▪ Contracciones musculares involuntarias (distonía)
▪ Anomalías respiratorias
▪ Sordera
▪ Alteraciones del sistema nervioso periférico
Por lo general el síndrome de Leigh trae consigo otros síntomas que causa
alteraciones neurológicas, hay pacientes que también tienen alteraciones en otros órganos. Y
algunos pacientes que tienen alteraciones en otros órganos y muy pocas alteraciones neurológicas.
Algunas de las anormalidades no neurológicas del síndrome de Leigh son:
▪ Características físicas distintas
▪ Alteraciones hormonales (estatura corta o tener mucho pelo (hipertricosis)
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▪ Músculo del corazón aumentado de tamaño (miocardiopatía hipertrófica)
▪ Diarrea
2.3 Causas
Esto puede ser causado por alteraciones (mutaciones) en el ADN mitocondrial
(ADNmt) o en el ADN nuclear. Los genes son formados de ADN. La mayoría del ADN se
encuentra en el núcleo de la célula (ADN nuclear) y en menor cantidad se encuentra en las
mitocondrias (ADN mitocondrial o ADNmt). Se estima que la mayoría de los casos son causados
por una mutación en el ADN nuclear y que más o menos entre 10% - 40% de los casos de síndrome
de Leigh son causados por una mutación en el ADNmt.
Entonces tendrá múltiples causas que implica todo un defecto en la producción
aeróbica de energía, que puede afectar desde el complejo de la piruvato-deshidrogenasa hasta la
ruta de la fosforilación oxidativa. La mayoría de las mutaciones se encuentran en el genoma
nuclear. Los genes identificados hasta el momento codifican para una de las subunidades del
complejo de la piruvato-deshidrogenasa (PDH), una de las subunidades de los complejos
respiratorios I o II, o una proteína involucrada en el ensamblaje del complejo respiratorio IV. Y la
causa genética de una serie de casos de síndrome de Leigh sigue siendo desconocida a pesar de la
presencia de un defecto bioquímico específico en algunos de los casos (4).
2.4 Herencia
El patrón de herencia del síndrome de Leigh depende de la mutación específica que
causa la enfermedad en un individuo. Estas mutaciones se pueden heredar de forma autosómica
recesiva, recesiva ligada al cromosoma X o como mutaciones en el ADN mitocondrial. En algunos
casos del síndrome de Leigh, no se puede determinar la causa genética. La forma autosómica
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recesiva del síndrome de Leigh está asociada con mutaciones en varios genes diferentes. Estos
genes causan deficiencias enzimáticas específicas. Todos estos diferentes defectos genéticos
parecen tener un efecto común en el sistema nervioso central, lo que lleva a un deterioro
neurológico progresivo.
2.5 Diagnóstico
El diagnóstico de este síndrome se basa en la resonancia magnética cerebral, que
muestra una topología específica de lesiones en los ganglios basales y el tronco encefálico, a
menudo asociada con leucodistrofia y atrofia cerebral. Las concentraciones de ácido láctico en el
líquido cefalorraquídeo y la sangre siguen aumentando. El diagnóstico etiológico se basa en el
análisis bioquímico en busca de defectos potenciales en la producción de energía. El piruvato
deshidrogenasa se analiza en cultivos de fibroblastos de piel o leucocitos, mientras que la
fosforilación oxidativa se analiza más completamente en músculo o hígado.
Otro método de diagnóstico sería el prenatal que es posible en los casos con una
anomalía genética conocida en un gen nuclear, pero es mucho más difícil cuando la alteración
afecta a un gen del mtADN. Cuando sólo se ha identificado el defecto bioquímico, el diagnóstico
prenatal se hace complejo por dificultades técnicas potenciales en el análisis bioquímico de
amnióticos, así como la posibilidad de que estas células no expresen el defecto detectado en los
fibroblastos de la piel.
2.6 Tratamiento
El tratamiento del síndrome de Leigh se dirige a los síntomas específicos presentes
en cada persona. Puede incluir el uso de bicarbonato de sodio o citrato de sodio para el manejo de
la acidosis láctica o el uso de medicamentos anti-convulsivos para las convulsiones, así como el
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tratamiento de la distonía y miocardiopatía, y de los problemas nutricionales. Aunque también No
hay tratamiento específico para la enfermedad de Leigh. Se han propuesto varias vitaminas o
cofactores, incluyendo la vitamina B1 (tiamina), vitamina B2 (riboflavina) carnitina y la coenzima
Q10, y se pueden probar de forma sistemática. Para pacientes con deficiencia en piruvato-
deshidrogenasa se ha propuesto una dieta cetogénica.
2.7 Estadísticas
Según los datos de prevalencia de estudios realizados en Australia y Suecia, la
prevalencia estimada del síndrome de Leigh es de 1 por cada 30 000 o 40 000 nacidos vivos. La
tasa de natalidad del síndrome de Leigh asociado con el tipo mitocondrial oscila entre 1:100 000 y
1:140 000. La prevalencia del síndrome de Leigh relacionado con el ADN nuclear es de
aproximadamente 1:40.000. El síndrome es más común en ciertas poblaciones. Por ejemplo, en la
región de Saguenay-Lac-Saint-Jean de Quebec, Canadá, el síndrome afecta a 1 de cada 2000
nacimientos. Una variante específica llamada variante farro tiene una incidencia de 1 en 1.700. La
variante de las Islas Feroe es más común entre las personas que viven en las Islas Feroe. El
síndrome de Leigh se considera el trastorno mitocondrial más común en la infancia (5).
3 BASES BIOQUÍMICAS DEL SÍNDROME DE LEIGH
Vamos a ver que las vías metabólicas como las conocemos van a ser usadas en el
catabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas que van a llegar a la mitocondria tras una
formación de moléculas de Acetil CoA, que va a ser metabolizada por el ciclo de los ácidos
tricarboxílicos para tener los cofactores finalmente reducidos, NADH+2 y FADH2 que van a ser
oxidados en la cadena respiratoria (ciclo de Krebs) para poder así obtener ATP.
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Vamos a ver que en los casos de los carbohidratos,tanto la glucólisis aeróbica como
anaeróbica van a ser vías importantes para el aprovechamiento de estas moléculas, teniendo en
cuenta la serie de reacciones que tiene la glucólisis anaeróbica en el citosol celular, vamos a ver
que como resultado tenemos el Piruvato, el cual será sustrato para el complejo piruvato
deshidrogenasa quien oxidará la molécula de piruvato en Acetil CoA en la mitocondria.
La molécula de acetil-CoA está compuesta por coenzima A. La molécula de
coenzima A contiene adenina, ribosa, ácido pantoténico y un grupo tiol, este último reacciona con
el grupo carboxilo para generar finalmente una molécula de acetil-CoA, es un compuesto y a su
vez una sustancia energética de alto grado, por lo que puede aportar su grupo acetilo en el ciclo
TCA.
En el ciclo de los ácidos tricarboxílicos la molécula de Acetil CoA será
metabolizada hasta CO2 y H2O, así mismo en la serie de reacciones que forman parte de este ciclo
se obtienen; 3 NADH + H, 1 FADH2 y una molécula de GTP. Los cofactores reducidos (NADH +
H y FADH2) que se producen en este ciclo son importantes debido a que fungen como
transportadores de los electrones que se obtienen tras el catabolismo de los combustibles
biológicos, por tanto, estos cofactores resultantes del ciclo de Krebs o de los ácidos tricarboxílicos,
donarán posteriormente dichos electrones al primer complejo de la cadena respiratoria en el caso
del cofactor NADH + H o al Complejo II en el caso del cofactor FADH2, tras una serie de
reacciones en el que estos cofactores se oxidan y los complejos se reducen.
Los cofactores reducidos que se obtienen en la glucólisis anaeróbica del citosol
celular no pueden atravesar la membrana mitocondrial, por lo tanto, para ingresar hacen uso de las
lanzaderas glicerol – 3 – fosfato (principalmente en células cerebrales y musculares) y malato –
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aspartato (principalmente en hígado y corazón), las cuales introducen los electrones de los
cofactores reducidos desde el citoplasma hacía la mitocondria.
El paso de electrones a través de la cadena respiratoria comienza en el complejo I o
II, posteriormente pasan a la ubiquinona (Q), en seguida al complejo III, este reduce al citocromo
y finalmente el citocromo reduce al complejo IV, el cual donará 2 electrones al Oxigeno para la
formación de una molécula de Agua, cabe destacar que el paso de los electrones a través de los
complejos enzimáticos de la cadena respiratoria se lleva a cabo desde el complejo que presenta un
Potencial de Reducción Estándar menor hacía el complejo que tiene un Potencial de Reducción
Estándar mayor, es decir, desde el complejo con una menor afinidad por los electrones hacía el
complejo que tiene una mayor afinidad por los mismos
Los electrones a través del complejo de la cadena respiratoria se unen a los
complejos I, III y IV para bombear protones al espacio intermembrana, creando así un gradiente
electroquímico en este espacio, los protones tienden a rotar de regreso al sustrato y estabilizar el
gradiente en ambos lados. de la membrana mitocondrial interna, permitiéndoles pasar a través del
complejo ATPasa, cuya estructura se basa en las subunidades F1 y F0. La subunidad F0 forma un
canal por el que pasan los protones, mientras que la subunidad F1 es el sitio de formación de las
moléculas de ATP a partir de ADP y Pi, por lo que cabe recordar que tras su paso por este canal se
genera energía protónica que puede ser liberada por el sustrato (ADP y Pi). Debe tenerse en cuenta
que la energía obtenida de la conversión de protones es en realidad la energía contenida en el ATP.
Después de recibir las moléculas ATP, se pueden usar en una variedad de procesos fisiológicos que
lo requieren que funcionen bien y mantengan un balance de vida para una persona.
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3.1 Fisiopatología
Existen tejidos en el organismo que requieren de un metabolismo oxidativo
adecuado para brindar acceso a la energía necesaria para llevar a cabo sus funciones de manera
eficiente, estos tejidos están gobernados por el sistema nervioso central, en el cual los ganglios
basales son metabólicamente altamente activos, haciéndolos susceptible al citoesqueleto. Así, el
fallo metabólico de las células de estas estructuras se vería significativamente reflejado en las
funciones de control que realizan en los organismos vivos (6).
Los núcleos basales (núcleo pálido, cortical, cortical, hipotalámico y renal) son
grupos de neuronas cuya función principal es controlar el inicio, la amplitud y la velocidad del
movimiento4; en pacientes con síndrome de Leigh En niños, la incapacidad metabólica y la
necrosis de estas estructuras conduce a la falta de movimiento y, por lo tanto, se caracteriza por
una falta de movimiento o actividad disfunción motora que resulta en rigidez, temblores y
movimientos involuntarios. La disminución en la producción de ATP que se presenta en este
síndrome no se limita en sus afectaciones al Sistema Nervioso Central, las consecuencias de esta
disminución de energía se ven reflejadas en las manifestaciones clínicas propias del Síndrome de
Leigh.
3.2 Manifestaciones clínicas
Los defectos en la cadena respiratoria mitocondrial dan como resultado una
reducción en la producción de energía en forma de ATP, afectando a múltiples órganos, aunque el
órgano más dependiente de la producción de ATP sería el que más defectos presenta (sistema
nervioso central, músculo esquelético, corazón, órganos endocrinos y riñones). La esclerosis
múltiple puede presentarse con síntomas clínicos característicos. También es común en varios
síndromes clásicos compuestos por diferentes grupos de síntomas.

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Sin embargo, estas enfermedades son genética y clínicamente heterogéneas, por lo
que el cuadro clínico varía con la edad, los síntomas, la gravedad, el pronóstico o la tasa de
progresión de la enfermedad. También puede haber una alta variabilidad clínica dentro de una
misma familia. Además, la misma mutación puede causar múltiples fenotipos o el mismo fenotipo
puede ser causado por diferentes mutaciones. Esta alta heterogeneidad clínica se explica
principalmente por el control genético dual de la fosforilación oxidativa y las características
específicas de la genética mitocondrial (7).
3.2.1 Diferentes manifestaciones
Vamos a encontrar diferentes manifestaciones clínicas como lo son las Crisis
convulsivas, Retraso psicomotor, Atrofia óptica, Hipotonía, Debilidad, Letargo, Vómitos,
Movimientos anormales (ataxia, temblor), Irritabilidad, Pérdida de visión y Anormalidades
respiratorias.
3.3 Enfermedades mitocondriales primarias / enfermedades de cadena respiratoria
mitocondrial
Las enfermedades mitocondriales primarias (EM) son causadas por alteraciones en
la fosforilación oxidativa celular (sistema OXPHOS), debido a mutaciones bien en el ADN
mitocondrial (ADNmt) o en el ADN nuclear (ADNn), dando lugar a una disminución de la
producción de ATP
3.3.1 La cadena respiratoria y la fosforilación oxidativa
La cadena respiratoria está formada por 5 complejos enzimáticos (NADH
ubiquinona oxidoreductasa (CI), succinato ubiquinona oxidoreductasa (CII, SDH), ubiquinol
citocromo C oxidoreductasa (CIII), citocromo C oxidasa (CIV) y ATP sintasa). Estos complejos
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están constituidos por unas 90 subunidades en conjunto, de las cuales 13 están codificadas por el
ADNmt y el resto por el ADNn. La cadena respiratoria, además, requiere de dos transportadores
electrónicos: coenzima Q10 (CoQ) y citocromo c.
La síntesis de ATP se lleva a cabo en dos procesos acoplados: el transporte electrónico y el
bombeo de protones a través de la membrana mitocondrial interna hacia el espacio intermembrana,
lo que genera un gradiente electroquímico necesario para la formación de ATP. En el proceso de
transporte electrónico, los electrones son transportados, a través de los complejos CI, CII, CIII y
CIV, hasta el oxígeno molecular, el cual se reduce a agua. CI y CII median la transferencia de dos
electrones provenientes del NADH y FADH2 (aceptor electrónico de la oxidación del succinato en
el ciclo de Krebs), respectivamente, hasta el transportador electrónico CoQ. CoQ también puede
recibir electrones, procedentes de la beta-oxidación y de la oxidación de algunos aminoácidos, a
través de la ETF ubiquinona oxidorreductasa (8).
El CIII acepta los electrones procedentes del CoQ reducido, y los transfiere
individualmente al citocromo c, el cual cede los electrones al CIV, que media la reducción del
oxígeno a agua. Este transporte electrónico está acoplado a la formación de un gradiente de
protones, que se genera en CI, CIII y CIV, los cuales bombean protones a través de la membrana
mitocondrial interna hasta el espacio intermembrana. La síntesis de ATP se produce por la entrada
de estos protones de nuevo a la matriz mitocondrial a través del complejo V (ATP sintasa).
El proceso de fosforilación oxidativa se lleva a cabo en la cadena respiratoria mitocondrial,
localizada en la membrana mitocondrial interna, y tiene un control genético dual: por un lado, el
ADNmt codifica, además de ARNribosomales (rARNs) y ARN de transferencia (tARNs), algunos
de los componentes estructurales de la cadena respiratoria. Por otro lado, el ADNn también codifica
para otros componentes estructurales de la cadena respiratoria, y además de genes para el
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mantenimiento del ADNmt, factores de ensamblaje y otros factores implicados en la biogénesis de
la cadena respiratoria, todos necesarios para su correcto funcionamiento. Más de 100 genes en total
controlan la fosforilación oxidativa, y las mutaciones en cualquiera de estos genes pueden producir
un defecto en la cadena respiratoria mitocondrial, dando lugar a una disminución de la producción
de energía en forma de ATP (9).
3.3.2 Tipos de mutaciones y genética mitocondrial
1. Mutaciones en el ADN nuclear
Se heredan tanto de forma recesiva como dominante. Se pueden clasificar según el tipo de
genes afectados en:
• Mutaciones en genes que codifican subunidades estructurales de la cadena
respiratoria.
• Mutaciones en genes que codifican factores de ensamblaje.
• Mutaciones en genes que codifican factores de traducción.
• Mutaciones en genes nucleares relacionados con depleción del DNA mitocondrial
o con deleciones múltiples del mismo.
2. La genética del ADNmt tiene unas características específicas:
• Herencia materna: transmisión de madres a hijos.
• El ADNmt presenta el fenómeno de poliplasmia. En una célula existe un número
• elevado de moléculas de ADNmt que puede variar en número dependiendo del
• tejido.
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• Heteroplasmia y segregación mitótica: presencia de ADN mitocondrial mutado y
normal en la misma célula, al dividirse la célula mitocondrias se distribuyen al azar por lo que las
células hijas tendrán un número variable de mitocondrias mutadas y normales.
• Efecto umbral: El fenotipo dependerá del porcentaje de ADN dañado que exista en
la célula; es decir, del grado de heteroplasmia de una mutación. Cuando el número de moléculas
de ADNmt mutadas es pequeño, el ADNmt normal es capaz de mantener la función mitocondrial.
Sin embargo, cuando el número de copias de ADNmt mutado sobrepasa un umbral determinado,
la producción de ATP puede llegar a estar por debajo de los mínimos necesarios para el
funcionamiento de los tejidos, llevando al desarrollo de patología mitocondrial.
Al igual que ocurría con los genes nucleares, también se pueden clasificar las mutaciones
del ADN mitocondrial en varios tipos:
• Reordenamientos: duplicaciones y delecciones.
• Mutaciones de un solo nucleótido, que afectan a genes que codifican para las
subunidades de la cadena respiratoria.
• Mutaciones en los genes que codifican tARNs.
• Mutaciones en los genes que codifican rARNs.
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4 CONCLUSIÓN
De acuerdo con lo investigado, podemos concluir que la enfermedad de Leigh es un
trastorno neurológico degenerativo, que tiene como prioridad la afección del sistema nervioso
central (SNC), la cual va generando diversos tipos de síntomas neurológicos/psiquiátricos. Se
produce debido a los defectos que puedan presentar las enzimas que se encuentran involucradas y
en función en el metabolismo energético aeróbico y el ciclo de Krebs. Una de las causas principales
por la cual se produce dicho síndrome, se debe por la deficiencia del complejo mitocondrial I.
Se encuentra relacionado aproximadamente por 85 mutaciones de carácter desigual, con
afinidad a los genes mitocondriales, produciendo una alteración dentro de su función y reflejando
un metabolismo energético deteriorado (Cadena respiratoria deteriorada), y por consiguiente de la
Fosforilación oxidativa; además posee una clínica inespecífica. La disminución en la producción
de ATP que se presenta en este síndrome no se limita en sus afectaciones al SNC, las consecuencias
de esta disminución de energía se ven reflejadas en las manifestaciones clínicas propias del
Síndrome de Leigh.
Hay que tener en cuenta que dicha enfermedad es de enfoque mitocondrial, debido a esto
son denominadas enfermedades genéticas heterogéneas, la cual nos da a entender que poseen una
íntima relación con las deficiencias en la producción de energía, generando así una gran
heterogeneidad clínica, disfunciones multitisulares, lo cual conllevan a la perturbación del Ciclo
de Krebs y sus diversas rutas metabólicas. El trastorno del ciclo de Krebs se producirá debido a la
ausencia del: Complejo Piruvato Deshidrogenasa y el Complejo I – IV de la cadena respiratoria.
Debido a la ausencia de estos complejos, se va a generar una combustión de rutas
catabólicas de moléculas (carbohidratos, ácidos grasos, proteínas), formando intermediarios
energéticos (NADH Y EL FADH2), la cual serán oxidados en la cadena respiratoria para así lograr
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obtener ATP para la proporción de energía. En esta enfermedad se encuentra ausente el complejo
Piruvato Deshidrogenasa, produciendo la oxidación del Acetil CoA, perturbando la síntesis del
ATP. La Acetil CoA se oxidará, siendo un compuesto de alta energía, pasando a CO2 Y H2O, por
las reacciones del ciclo equivalentes reductores (NADH Y FADH2).
Consecuente a esto, se producirán los transportes de los complejos I O II (Depende del
reductor), pasando al Ubiquinona y en el complejo III, los electrones se entregan al Citocromo C1,
llegando al complejo IV, teniendo como resultado como producto final el agua. Finalmente, en la
subunidad F1 se genera la producción de ATP. Lamentablemente aún no se ha confirmado la
existencia de terapias especializadas para el manejo correcto del síndrome de Leigh,
consiguientemente, existen recomendaciones para el tratamiento, administradas en relación con los
síntomas que padezca un paciente. Uno de los tratamientos más utilizados es la administración de
Vitamina B1 (Tiamina) o sus derivados, gracias a esto los pacientes llegan a una gran mejoría
sintomática transitoria, produciendo el freno del progreso de esta patología.
Concluyendo con el trabajo, podemos decir que, en su aspecto clínico, el síndrome de Leigh
conduce a una función mitocondrial inadecuada. Las mutaciones genéticas en el ADN mitocondrial
interceptan con sus fuentes de energía que harían trabajar las células en el área del cerebro que
ejerce un papel importante, en estos movimientos motores. Tomando en cuenta que su función
principal mitocondrial es sintetizar energía por medio de la glucosa y ácidos grasos dando como
resultado la moneda energética denominada Adenosín Trifosfato (ATP), promoviendo funciones
metabólicas de aquella célula. Si existiese una alteración de esto, podemos determinar que las
mutaciones genéticas en el ADN mitocondrial producirán diferentes consecuencias en el paciente
que la padezca, por la falta crónica de la energía de estas células, llevará a una decadencia
progresiva de las funciones motoras y al SNC en general.
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5 REFERENCIAS
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3(1).
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20
GRUPO C

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UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL

FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS

NOMBRE DEL TRABAJO:

INTEGRANTES DEL GRUPO C:

CONSUEGRA VILLAO MICHAEL ANTONIO

PINCAY CHOEZ SHEYLA LISBETH

PONCE PEÑA ALEXANDER MAURICIO

RAMOS AYORA BRITHNEY DAMARIS

SARANGO OBACO EMILY CAMILA

SUAREZ LANDIVAR KRISTHIE LORENA

LUNES, 21 DE FEBRERO DE 2022

2.1 Identificación conceptual del síndrome de Leigh ................................................. 5

2.2 Síntomas ................................................................................................................ 6

2.4 Herencia ................................................................................................................ 8

2.6 Tratamiento ........................................................................................................... 9

2.7 Estadísticas .......................................................................................................... 10

3 BASES BIOQUÍMICAS DEL SÍNDROME DE LEIGH .......................................... 10

3.1 Fisiopatología ...................................................................................................... 13

3.2 Manifestaciones clínicas ..................................................................................... 13

3.2.1 Diferentes manifestaciones ........................................................................... 14

3.3 Enfermedades mitocondriales primarias / enfermedades de cadena respiratoria

3.3.1 La cadena respiratoria y la fosforilación oxidativa ....................................... 14

3.3.2 Tipos de mutaciones y genética mitocondrial ............................................... 16

La enfermedad de Leigh es un trastorno hereditario no frecuente que se acompaña con

sintomatología mencionada se puede presentar falta de apetito, vómitos, irritabilidad ocasional,

problemas relacionados al movimiento e incluso neuropatía periférica (disfunción de nervios

periféricos) llegando a generarse problemas en el aparato cardiovascular, respiratorio y en los

En cuanto a la relación de este Trastorno neurodegenerativo con el ciclo de Krebs se va a

dar debido a la ausencia del: Complejo Piruvato Deshidrogenasa, Complejo I – IV de la cadena

respiratoria. La combustión de rutas catabólicas de moléculas como carbohidratos, ácidos grasos,

que serán oxidados en la cadena respiratoria para poder obtener ATP.

Por medio de la glucólisis y sus reacciones obtenemos el piruvato, sustrato utilizado en el

mitocondria, siendo un compuesto de alta energía formado a partir de Coenzima A.

importantes en la cadena transportadora de electrones, estos equivalentes serán los encargados de

Los electrones comienzan su transporte ya sea en el complejo I O II según el equivalente

complejo ATPasa, donde en la subunidad F1 se produce la formación de ATP.

humano y que en esta enfermedad su formación se verá alterada.

Pero ya profundizaremos a más detalle acerca de la enfermedad de Leigh y su relación con

Es el estudio de las estructuras fisiológicas y enfermedades relacionadas con las

mitocondrias ha sido objeto de muchos científicos a lo largo de la historia, podemos referirnos al

biológicos para mantener la homeostasis (1).

El metabolismo de estos combustibles en el organismo se logra a través del uso de

el organismo. Tras el correcto metabolismo de los combustibles biológicos en las células,

energía química se obtiene gracias a la participación de la mitocondria.

2.1 Identificación conceptual del síndrome de Leigh

Podemos describirla, ya mencionada anteriormente, como encefalomielopatía

necrotizante subaguda, es una de las enfermedades más comunes de origen mitocondrial. La SL es

habilidades motoras, acompañadas de un deterioro motor rápidamente progresivo (2).

pérdida de apetito, vómitos, irritabilidad, llanto continuo y convulsiones. A medida que la

un aumento en el tamaño del músculo cardíaco.

Los síntomas del síndrome de Leigh varían mucho de persona a persona. Y la

del sistema nervioso periférico, sin problemas en otros órganos (3).

▪ Anormalidades en el sistema nervioso central

▪ Retraso en el desarrollo o regresión

▪ Movimientos anormales de los ojos

▪ Debilidad de los músculos que controlan el movimiento del ojo

▪ Problemas para coordinar los movimientos (ataxia)

▪ Dificultades en la alimentación (disfagia)

▪ Parálisis de los nervios craneales

▪ Tono muscular pobre (hipotonía)

▪ Contracciones musculares involuntarias (distonía)

▪ Alteraciones del sistema nervioso periférico