Farmacologa: Leccin 9

Mecanismos generales de accin

farmacolgica: Tipos de dianas
El receptor farmacolgico
Rutas de transduccin de seales
Clasificacin de receptores
Acciones no mediadas por receptores

El conocimiento del mecanismo de

accin de los frmacos nos aporta
informacin sobre:
La diana del frmaco en el organismo
Las interacciones fsicas y/o qumicas entre
el frmaco y el rgano diana
Los efectos bioqumicos y fisiolgicos

FARMACODINAMIA
Uso racional del medicamento
Diseo de nuevas molculas
(Relacin estructura-actividad)

Receptor
opioide

Morfinareceptor

Morfina

Papaver somniferum

Depresin del
centro respiratorio

Accin farmacolgica

Frecuencia y amplitud
de los movimientos respiratorios

Efecto farmacolgico

Accin y efecto farmacolgicos

FRMACOS DE ACCIN
INESPECFICA
Acciones
no
ejercidas
sobre
estructuras precisas
Alteracin de propiedades fsicoqumicas modificacin de la funcin
biolgica celular

Frmacos de accin
inespecfica (I)
Accin inespecfica

Frmaco

Uso teraputico

Osmticos

Lactulosa, lactitiol
Manitol, glicerina

Laxantes
Diurticos

Lubrificantes

Parafina, glicerina

Laxantes

Oxidantes

H2O2, KMnO4

Antispticos

Precipitantes de
protenas

Taninos

Antihemorroidales
Antidiarreicos

Agentes quelantes

Penicilamina,
Desferrioxamina
Deferasirox

Enfermedad de Wilson
Intoxicacin por Fe

Ciclofosfamida
Compuestos de platino

Antitumorales
Antitumorales

Frmacos de accin inespecfica (II)

Accin
inespecfica

Frmaco

Uso teraputico

Adsorbentes

Caoln
Carbn activado

En intoxicaciones,
antidiarreicos

Surfactantes o
tensioactivos

Dimeticona/Simeticona

Antiflatulentos

Jabones

Antispticos y
desinfectantes

Reaccin cido-base

Sales de Al, Mg y Ca
Protamina

Anticidos
Antdoto de heparina

Intercambio inico

Colestiramina,
colestipol

Hipocolesterolemiantes

FRMACOS DE
ACCIN ESPECFICA
Acciones ejercidas sobre
estructuras precisas
Interaccin con receptores o
dianas modificacin constante
y especfica de una funcin biolgica
Receptores farmacolgicos

Macromolculas celulares encargadas directa y

especficamente de la sealizacin qumica entre
clulas y dentro de las clulas

INTERACCIN FRMACO-RECEPTOR
Acciones ejercidas sobre estructuras

celulares especficas

Vectorizacin adecuada
Obtencin de enantimeros

F-R

RESPUESTA

AFINIDAD
ESPECIFICIDAD
ACTIVIDAD INTRNSECA

Diferencia entre ocupacin y

activacin del receptor
Ocupacin
(Afinidad)

Activacin
(Eficacia)

AGONISTA

Respuesta
Receptor

FRi

FR*

ANTAGONISTA

Ausencia de
respuesta
Receptor

FRi
FRi: complejo frmaco-receptor inactivo
FR*: complejo frmaco-receptor activado

MECANISMOS DE TRANSDUCCIN
Pasos que permiten vincular la unin de un agonista al
receptor con la transmisin de una seal a la clula en la
que ste se encuentra o entre compartimentos de una
misma clula
Reconocimiento
Transduccin
Respuesta funcional

AGONISMO Y ANTAGONISMO
Agonista

Reconocimiento

Antagonista

Cambio conformacional activo

Reconocimiento

Cambio conformacional inactivo

Transduccin de la seal

Transduccin de la seal

Accin

Accin

RESPUESTA

RESPUESTA

Activacin
constitutiva

Receptor

R*

Ri

Afinidad

Antagonista
Agonista
inverso

Agonista

Ausencia de
respuesta

Disminuye la
respuesta constitutiva
Ri

R*

Ri

R*

Potencia la
respuesta constitutiva
Ri

R*

Estados de actividad del receptor. Efecto de agonistas y antagonistas

sobre los estados receptoriales. Ri receptor inactivo; R* receptor activado.

Acciones de los frmacos sobre los

receptores de sustancias endgenas
Agonista total
A.I.=1 (Respuesta mxima)

Agonista parcial
A.I.<1 (Respuesta
mxima)

inferior

la

Agonista inverso
Activacin constitutiva

Antagonista
A.I.=0 (Ausencia de respuesta)

Cmo medir el
efecto farmacolgico?
Curvas dosis-respuesta (CDR)
Emax

Emax/2

Emax/2
Indicador
de potencia

Efecto

Efecto

Emax

Indicador
de eficacia

10

20

Dosis

30

0.2

DE50 2

20

log (dosis)

Potencia de un frmaco

Emax
Frmaco A

Emax/2

Frmaco B

Frmaco C

Efecto

DE50 potencia
Mayor potencia

DE50

10

100

log (dosis)

Eficacia de un frmaco
Mxima respuesta producida por un frmaco (Emax)
Frmaco A

Frmaco B

50%
25%

Frmaco C

Mayor eficacia

Efecto

100%

A>B>C
log (dosis)

FRMACOS DE ACCIN
ESPECFICA
Dianas farmacolgicas

Enzimas
Molculas transportadoras
Canales inicos
Receptores
Otros lugares

Tubulina
Inmunofilinas
ADN, etc.

ENZIMAS COMO DIANA DE

FRMACOS
Generacin del
frmaco activo

Profrmaco

Acumulacin del sustrato

Disminucin de los productos
Prdida de efecto
farmacolgico de profrmacos

Inhibidor

Sustrato

Producto
anmalo
Alteracin de la
va metablica

Sitio
activo

Falso sustrato

Enzima

Inductor

Productos

la actividad cataltica
la concentracin de
producto
eficacia de los frmacos
sustrato
Riesgo de toxicidad en
profrmacos sustrato

Inhibidores
enzimticos
Enzimas

Acumulacin de sustrato
Disminucin del metabolito
Inhibidores

Accin
farmacolgica

Acetilcolinesterasa

Neostigmina /eserina

Anticolinestersicos

Ciclooxigenasa

AAS y AINE

Analgsico, antitrmico,
antiinflamatorio, antiagregante

Xantinooxidasa

Alopurinol

Antigotoso

ECA

Captopril, enalapril

Antihipertensivos

HMG-CoA-reductasa

Lovastatina

Hipolipemiante

MAO-A

Moclobemida

Antidepresivo

MAO-B

Selegilina

Antiparkinsoniano

DHFR

Trimetoprim

Antibacteriano

DNA-polimerasa

Citarabina

Antineoplsico

Plasmingeno

cido tranexmico

Antihemorrgico, antifibrinoltico

Inhibidores del ECA

Angiotensingeno
Renina
Angiotensina I

Captopril

ECA

Angiotensina II

Receptores de AT

Enalapril

Vasoconstriccin
Retencin de Na+, H2O y ClActivacin simptica

10

Inhibidores de la AchE
Miastenia grave

Ach

AchE

Neostigmina

Piridostigmina

Inhibidores de la COX
AINE

Frmacos con accin analgsica, antiinflamatoria y antipirtica

Existencia de diferentes isoformas de la COX (COX-1, COX-2 y COX-3):
Obtencin de inhibidores selectivos de COX-2

Diana farmacolgica: Control de la sntesis de PG

11

Sulfamidas y trimetoprim
Inhibidores de enzimas implicadas en la
sntesis de cido flico bacteriano:
Dihidropteroato sintetasa: SULFAMIDAS
Dihidrofolato reductasa: TRIMETOPRIM

Trimetoprim

LOVASTATINA
PRAVASTATINA
SIMVASTATINA
FLUVASTATINA
ATORVASTATINA

Sulfametoxazol

Inhibidores de la
HMG-CoA-reductasa

12

Otros inhibidores enzimticos

ENZIMA

FRMACOS

ACCIN
FARMACOLGICA

Xantina-oxidasa

Alopurinol

cido rico

-lactamasa

cido clavulnico

Asociacin con
Antibacterianos
-lactmicos

Monoaminooxidasas
(MAO-A y MAO-B)

IMAO
(Tranilcipromina,
moclobemida y
selegilina)

Antidepresivos
Antiparkinsonianos

Inhibidores de tirosina-cinasas
Gefitinib
(IRESSA)

Ligando (EGF)
EGFR

Erlotinib
(TARCEVA)

13

ENZIMAS COMO DIANA DE

FRMACOS
Generacin del
frmaco activo

Profrmaco

Acumulacin del sustrato

Disminucin de los productos
Prdida de efecto
farmacolgico de profrmacos

Inhibidor

Sustrato

Producto
anmalo
Alteracin de la
va metablica

Sitio
activo

Falso sustrato

Enzima

Inductor

Productos

la actividad cataltica
la concentracin de
producto
eficacia de los frmacos
sustrato
Riesgo de toxicidad en
profrmacos sustrato

Activadores enzimticos
Heparina

Activacin de
AT-III

Fibringeno

Fibrina

Inactivacin de
trombina

Cogulo estable

14

ENZIMAS COMO DIANA DE

FRMACOS
Generacin del
frmaco activo

Profrmaco

Acumulacin del sustrato

Disminucin de los productos
Prdida de efecto
farmacolgico de profrmacos

Inhibidor

Sustrato

Producto
anmalo
Alteracin de la
va metablica

Sitio
activo

Falso sustrato

Enzima

Inductor

Productos

la actividad cataltica
la concentracin de
producto
eficacia de los frmacos
sustrato
Riesgo de toxicidad en
profrmacos sustrato

Profrmacos
Enalaprilo

Losartn
Sulindac

Enalaprilo Enalaprilato
Profrmacos solubles en agua Paclitaxel
Losartn Metabolito ms activo
Sulindac (sulfxido) sulfuro

15

ENZIMAS COMO DIANA DE

FRMACOS
Generacin del
frmaco activo

Profrmaco

Acumulacin del sustrato

Disminucin de los productos
Prdida de efecto
farmacolgico de profrmacos

Inhibidor

Sustrato

Producto
anmalo
Alteracin de la
va metablica

Sitio
activo

Falso sustrato

Enzima

Inductor

Productos

la actividad cataltica
la concentracin de
producto
eficacia de los frmacos
sustrato
Riesgo de toxicidad en
profrmacos sustrato

FRMACOS DE ACCIN
ESPECFICA
Actan sobre receptores
farmacolgicos o lugares diana

Enzimas
Protenas transportadoras
Canales inicos
Receptores
Otros lugares (tubulina, inmunofilina, ADN)

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PROTENAS TRANSPORTADORAS
Protenas de membrana con funcin fisiolgica que facilitan el paso de iones y
molculas polares (glucosa, aminocidos, neurotransmisores)
en condiciones fisicoqumicas adversas.
Transportadores especficos
Consumo de energa

Diana
farmacolgica

Protenas transportadoras
Digitlicos

Gradiente de
concentracin de Na+

Glu

K+
Na+

Extracelular

Intracelular

SGLT

Glu

SGLT (Sodium Glucose Transporter); Glu: glucosa

3 Na+

ATPasa
Na+/K+

Intercambiador
Na+/Ca2+

ATP
ADP + Pi
2 Ca+

Ejemplo de transporte activo primario (la ATPasa Na+-K+ dependiente) y de transporte

secundario (el transportador de glucosa dependiente de Na+). Mientras que el transporte
primario exige un gasto de energa el secundario aprovecha el gradiente qumico generado
por el primero para movilizar otro sustrato.

17

Protenas
transportadoras

Bomba Na+/K+
Bomba de protones
Recaptacin de NA
Recaptacin de serotonina
Recaptacin de NA/serotonina

Inhibidores
Digoxina
Omeprazol
Reboxetina
Fluoxetina
AD tricclicos

FRMACOS DE ACCIN
ESPECFICA
Actan sobre receptores
farmacolgicos o lugares diana

Enzimas
Protenas transportadoras
Canales inicos
Receptores
Otros lugares (tubulina, inmunofilina, ADN)

18

CANALES INICOS
Selectividad
Tipo de estmulo
Tipo de iones que deja pasar
Caractersticas del in
Carga elctrica
Tamao, etc...

Caractersticas del canal (Arquitectura molecular)

Estructura
Tamao
Composicin

Seales especficas que provocan la

activacin o apertura del canal

Despolarizacin de la membrana (Canales inicos dependientes de

voltaje)
Ligandos extracelulares (Canales inicos regulados por ligando o
Receptores ionotrpicos o Tipo I)
Elementos intracelulares (segundos mensajeros, subunidades de
protenas G, ATP, etc.)
Fuerzas mecnicas

Canal regulado por ligando

Canal regulado por voltaje

19

Canales inicos dependientes de voltaje

Se abren cuando se despolariza la membrana

Son la base del mecanismo de excitabilidad de la membrana
Presentan 4 dominios transmembrana, con 6 segmentos -hlice
cada uno

Comunicacin
Sensor- membrana

Paredes del poro

Sensor de voltaje

Canal de Na+

Canal de Na+

20

Canales de Na+ dependientes de

voltaje: Dianas farmacolgicas

Canales de Ca2+
Entrada de Ca2+ en clulas excitables
Importante papel en procesos fisiolgicos y fisiopatolgicos
Regulacin de su actividad:
Neurotransmisores
Hormonas
Bloqueantes de canales de Ca2+
Dihidropiridinas (Nifedipino, nicardipino, lacidipino, isradipino, etc.)
Verapamilo
Diltiazem

Utilidad clnica: Arritmias cardiacas, HTA, angina de pecho y otras

enfermedades vasculares

21

Canal de K+

Clasificacin:
Dependientes de
voltaje
Sensibles a ATP
Operados por
ligandos
Permiten la salida de
K+
Hiperpolarizacin
Frmacos
Sulfonilureas
Tolbutamida
Glimepirida
Glipizida

FRMACOS DE ACCIN
ESPECFICA
Actan sobre receptores
farmacolgicos o lugares diana

Enzimas
Protenas transportadoras
Canales inicos
Receptores
Otros lugares (tubulina, inmunofilina, ADN)

22

Canales inicos operados por

ligando (R. ionotrpicos)
TIPO I

Acetilcolina

Receptor nicotnico de Ach

Receptor de glicina
Receptor de GABAA
Receptor 5-HT3
Receptor de glutamato
(NMDA)

(Despolarizacin)

Canales inicos controlados

por ligando
TIPO I

23

Funciones celulares reguladas

por canales inicos

Transmisin sinptica
Propagacin del impulso nervioso
Transduccin sensorial
Secrecin
Contraccin muscular
Transporte de fluidos

Canalopatas
Canales de K+

Canales de Na+

Canales de Ca2+

DM II

Sndrome del QT largo (3)

Hipertermia maligna

Sndrome de Andersen

Sndrome de Brugada

Epilepsia generalizada

Sndrome del QT largo

(1,2 y 5)

Pseudohipoaldosteronismo

Ceguera nocturna
congnita

Ataxia episdica tipo 1

Epilepsia mioclnica severa Ataxia espinocerebelar

de la infancia
tipo 6

Hipoglucemia
hiperinsulinmica de la
infancia
Parlisis peridica

Parlisis peridica
hiperkalmica

Migraa hemipljica
familiar
Ataxia episdica tipo 2

24

RECEPTORES FARMACOLGICOS
Macromolculas proteicas situadas en
membrana, citoplasma o ncleo celular
A ellos se unen sustancias endgenas o
exgenas
Son los responsables de la accin
farmacolgica

RAPG

Sistemas efectores
(enzimas)

Segundos mensajeros

Adenilato ciclasa

AMPc

PLC

Fosfatidilinositol, diacilglicerol

PLA2

cido araquidnico

PLD

cido fosfatdico

PDE

Nucletidos cclicos

Canales inicos

25

Receptores acoplados a protenas G

(TIPO II)

Receptores acoplados a protenas G

(TIPO II)

26

Frmacos que actan sobre RAPG

RAPG

Agonistas

Antagonistas

Muscarnico

Acetilcolina, pilocarpina

Atropina, ipratropio,
tropicamida

-adrenrgico

Noradrenalina,
adrenalina, clonidina

Prazosina, tamsulosina

-adrenrgico

Noradrenalina,
adrenalina,
salbutamol

Propranolol, atenolol,
carvedilol

H1-histamina

Histamina

Loratadina, ebastina

H2-histamina

Histamina

Cimetidina, ranitidina

LT1-leucotrienos

Leucotrieno LTE4

Montelukast

5-HT2

Serotonina

Ketanserina, risperidona

D2 dopaminrgico

Dopamina

Clorpromazina

AT-1

Angiotensina

Losartn

NEUROTRANSMISIN: Dianas susceptibles

de manipulacin farmacolgica
Transportadores
Canales inicos
Sntesis de NT

RAPG

Recaptacin de NT

Degradacin de NT

27

Receptores ligados a cinasas (TIPO III)

(Receptores con actividad enzimtica)
Zona de
fijacin

Zona
cataltica

Efectos celulares

Receptor de insulina
Receptor del factor de crecimiento neuronal
Receptor del factor de crecimiento plaquetario
Receptores de citocinas

Antagonistas del receptor del factor de

crecimiento epidrmico (EFGR)
Dmero
activo
EGFR

Cetuximab
Dominio de
unin al ligando
Dominio
transmembrana
Dominio efector
tirosinacinasa

Proliferacin
Invasin

Angiognesis
Metstasis
Inhibicin de
Mecanismo
la apoptosis

de accin
de cetuximab

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Receptores nucleares
(TIPO IV)

Zona de
Fijacin al ligando
Zona de
Fijacin
al ADN

Efectos celulares

Receptores de hormonas tiroideas

Receptores de hormonas esterodicas
Receptores de corticoides
Receptor de la vitamina D
Receptores de los retinoides

Receptores estrognicos

Tamoxifeno

Toremifeno

Fulvestrant
(Antagonista
estrognico puro)

Raloxifeno

Moduladores selectivos
de los receptores estrognicos
(SERM)

29

Tipos de receptores
TIPO I

TIPO II

TIPO III

TIPO IV

Canales inicos
controlados por
ligandos

Receptores
acoplados a
protenas G

Receptores
ligados a quinasas

Receptores
nucleares

Localizacin

Membrana

Membrana

Membrana

Intracelular

Efector

Canal inico

Canal o enzima

Enzima

Transcripcin
gnica

Acoplamiento

Directo

Protenas G

Directo

A travs del ADN

Ejemplos

Receptor
nicotnico de
acetilcolina,
GABAA

Receptor
muscarnico de
acetilcolina,
receptores
adrenrgicos

Receptores de
insulina, factores
de crecimiento,
citocinas

Receptores de
esteroides,
hormona tiroidea

Estructura

Ensamblaje
oligomrico de
subunidades
alrededor de un
poro central

Estructura
monomrica que
comprende siete
hlices
transmembranosas

Hlice
transmembranosa
simple que conecta
el dominio del
receptor
extracelular y el
dominio de la
quinasa
intracelular

Estructura
monomrica con
dominios separaos
para el receptor y
la unin del ADN

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