Tipos de mutaciones

Muchas de las terapias innovadoras que se estn desarrollando para las enfermedades
de base gentica, como los errores congnitos del metabolismo, tienen que ver con los
tratamientos a nivel gentico, ya sea insertando copias adecuadas de genes
sin mutaciones, alterando la lectura de un gen anmalo, modificando su expresin, etc.
Para comprender su aplicacin y sus mecanismos es necesario conocer qu tipos de
mutaciones diferentes existen ya que, dependiendo del tipo de mutacin, el agente
que se utiliza es diferente.
Es decir, la terapia gnica depende ms del tipo de mutacin que del tipo de
enfermedad gentica que se padece.

El DNA o cromatina se organiza en unos corpsculos que se denominan cromosomas.

Los humanos tenemos 46 cromosomas (23 pares de cromosomas). De ellos, un
cromosoma de cada par (es 23 cromosomas) los heredamos de la madre y la otra
mitad del par del padre.
De forma rpida, podemos recordar que llamamos gen a cada fragmento de DNA que
contiene las instrucciones para sintetizar (formar) una protena.

En cada cromosoma hay cientos de genes. Pero no todos estn "activos" a la vez. Hay
un proceso de lectura de ese DNA a partir del cual se forma una molcula intermedia,
el RNA (cido ribonucleico).
Ese RNA es capaz de salir del ncleo para formar una protena. La lectura de la cadena
de RNA para formar una protena viene determinada por un cdigo: el cdigo
gentico.

Qu es una mutacin?
A los cambios estables en la cadena de DNA que son capaces de ser heredados, se les
conoce como mutaciones.
Las mutaciones realmente transcendentes para la descendencia son las que estn
presentes u ocurren en las clulas germinales (vulos y espermatozoides).
Las mutaciones que se producen entonces pueden dar lugar a pequeos cambios,
grandes cambios (causando enfermedad: mutaciones patgenas) o ser silentes.
A la mutacin que heredamos de nuestros padres se le llama mutacin heredada, a la
que se da en el individuo sin que haya un progenitor con la misma mutacin, se le
conoce como mutacin de novo.

Tipos de mutaciones
Las mutaciones pueden darse en tres niveles diferentes:
1.

Molecular (gnicas o puntuales): Son mutaciones a nivel molecular y afectan la

constitucin qumica de los genes, es decir a la bases o letras del DNA.

2.

Cromosmico: El cambio afecta a un segmento de cromosoma (de mayor

tamao que un gen), por tanto a su estructura. Estas mutaciones pueden ocurrir

porque grandes fragmentos se pierden (delecin), se duplican, cambian de lugar

dentro del cromosoma.
3.

Genmico: Afecta al conjunto del genoma, aumentando el nmero de juegos

cromosmicos (poliploida) o reducindolo a una sola serie (haploida o
monoploida) o bien afecta al nmero de cromosomas individualmente (por
defecto o por exceso), como la trisoma 21 o Sndrome de Down.

En este monogrfico hablaremos del primer grupo, las mutaciones de nivel molecular.

Mutaciones moleculares o puntuales

Una mutacin puntual es un cambio en un solo nucletido o en un nmero reducido de
nucletidos. Se podra comparar con el hecho de cambiar una nica letra en una frase
completa.

La secuencia de DNA de un gen se puede alterar de diferentes formas. Estas

mutaciones tendrn diferentes efectos sobre la salud de las personas, dependiendo de
dnde ocurran y si alteran o no la funcin esencial de las protenas o de los procesos
normales de lectura, transcripcin y traduccin de las protenas.
Con mucha frecuencia, en la literatura, se respeta o conserva la nomenclatura en
ingls de los tipos de mutaciones, ya que, en ocasiones, las traducciones literales
llevan a confusin. Intentaremos colocar de forma simultnea ambas denominaciones,
para familiarizarnos con ambas.
Podemos clasificar los diferentes tipos de mutaciones en:

1. Mutaciones silenciosas
En este tipo de mutacin hay un cambio en una de las bases del DNA de forma que el
triplete de nucletidos se modifica, pero sigue codificando para el mismo aminocido.
Esto es as porque el cdigo gentico tiene cierto margen de seguridad y para cada
aminocido hay varias combinaciones de tripletes que lo determinan.
Por ejemplo, lo tripletes CCA y CCC determinan que en esta posicin de la protena se
site una prolina. As, si se produce por error este cambio, ser un cambio silente,
porque el aminocido codificado por ambos tripletes es el mismo, la prolina.

Ejemplo:
Soy sal del mar -> Soy sol del mar (vara el significado pero
no acaba de perder el sentido)
The cat ate the rat -> The cat ate the hat

2. Polimosfirmos
En este tipo de mutaciones hay un cambio de una de las bases de ADN, de tal manera
que el triplete de nucletidos que es una parte se cambia, pero incluso si se necesita
un cambio de aminocido, el aminocido que entra en el lugar en cuestin resulta
tener poco o ningn impacto en la funcin de la protena.
Los polimorfismos pueden incluso conducir a una reduccin de la funcin de la protena
en cuestin, pero por s sola no es suficiente para causar la enfermedad (de lo contrario
no seran llamados polimorfismos pero mutaciones patgenas). Ellos pueden, sin
embargo, ser factores de riesgo cuando ms de una junta.
Un ejemplo paradigmtico en el mbito de los errores innatos del metabolismo, son
polimorfismos del gen MTHFR, cuando los dos ms comunes surgen al mismo tiempo
en un solo individuo, darle la susceptibilidad a ciertos cambios.

Ejemplo
Soy sal del mar -> Soy sol del mar (vara el significado pero
no acaba de perder el sentido)
The cat ate the rat -> The cat ate the hat

3. Missense mutation
En este tipo de mutacin hay un cambio en una de las bases del DNA de forma que el
triplete codifica para un aminocido diferente del que debera, es decir, en esa posicin

de la protena habr un aminocido incorrecto, lo que puede alterar ms o menos la

funcin de la protena dependiendo de su localizacin e importancia.

Ejemplo:
Soy sal del mar -> Soy sil del mar (vara y pierde el sentido)
The cat ate the rat -> The cat ate the wat

4. Nonsense mutation
En este tipo de mutacin hay un cambio en una de las bases del DNA de forma que el
nuevo triplete que se forma determina la seal de fin de la cadena de
aminocidos. Esto es, se trunca la protena, no se contina formando a partir de ah.
Segn dnde quede truncada la protena ser capaz de preservar algo de funcin o no.
Aplicndolo a los ECM, hay algunos frmacos que permiten que el ribosoma no se
detenga, "salte" ese error y siga leyendo a pesar de la seal de STOP, son el ataluren
(PTC124) y la gentamicina. Su uso ha sido ms frecuente en fibrosis qustica y
en distrofia muscular de Duchenne, pero tambin hay estudios en aciduria
metilmalnica tipo Mut, que de forma frecuente presenta una mutacin tipo non-sense.

Ejemplo de truncada de forma muy prematura:

Soy sal del mar -> Soy sal
The cat ate the rat -> The cat
Ejemplo de truncada de forma menos prematura:
Soy sal del mar -> Soy sal de m
The cat ate the rat -> The cat ate the r
En el segundo ejemplo, la protena tendr, probablemente una capacidad funcional
mayor.

5. Insercin
En este tipo de mutacin se aade una o ms bases al DNA original. De esta
forma se puede alterar el marco de lectura (ver punto 8) para formar la protena o
insertar aminocidos extra que son inadecuados.

Ejemplo de insercin de 3 bases:

Soy sal del mar -> Soy vde sal del mar
The cat ate the rat -> The trh cat ate the rat

6. Delecin
En este tipo de mutacin se pierden una o ms bases, es decir, se pierde un trozo
de DNA alterando la cadena proteica que debera formarse y su funcin. De esta forma
se puede alterar el marco de lectura (ver punto 8) para formar la protena o eliminar
aminocidos que son propios de la cadena proteica. En ocasiones las deleciones son
tan largas que pueden comprometer un gen entero o varios genes contiguos.

Ejemplo de duplicacin de un nmero de nucletidos

mltiplo de 3 (no cambio del marco de lectura):
Soy sal del mar -> Soy sal del sal del mar sal del mar
The cat ate the rat -> The cat ate cat ate cat ate the rat

7. Duplicacin
En este tipo de mutacin hay un fragmento de DNA que est copiado una o
varias veces, lo que altera la formacin de la cadena de aminocidos y la funcin de
la protena. De esta forma se puede alterar el marco de lectura (ver punto 8) para
formar la protena o insertar aminocidos extra que son inadecuados.

Ejemplo de duplicacin de un nmero de nucletidos

mltiplo de 3 (no cambio del marco de lectura):
Soy sal del mar -> Soy sal del sal del mar sal del mar
The cat ate the rat -> The cat ate cat ate cat ate the rat

8. Cambio de marco de lectura (Frameshift mutation)

Este tipo de mutacin se da cuando por insercin o prdida de pares de bases se
cambia el marco de lectura. Para la decodificacin, las bases se leen de tres en tres,
esto es, cada tres bases determinan un aminocido.
Si se cambia el marco de lectura, cambia la forma de agrupar esas tres bases y se
colocaran aminocidos errneos habiendo la posibilidad de un triplete STOP prematuro.
Las inserciones, duplicaciones y deleciones pueden dar lugar a este tipo de
mutaciones.

Ejemplo:
Soy sal del mar -> Sos ald elm ar
The cat ate the rat -> Thc ata tet her at The cat ate the

rat -> The cat ate cat ate cat ate the rat

9. Expansin por repeticin

Muchas veces no son consideradas mutaciones puntuales.Se trata de repeticiones de
tripletes o cuatripletes de nucletidos, pequeas secuencias de DNA de 3 4
pares de bases que se repiten en serie.
Una mutacin por expansin es una mutacin en la que el nmero de repeticiones ha
aumentado, lo que puede hacer que la protena final no funcione correctamente.
Enfermedades paradigmticas en este tipo de mutaciones son el Sndrome de X Frgil
o las Ataxias Espinocerebelosas (SCA). En este ltimo caso se repite el triplete de
nucletidos CAG de forma que determina una gran cadena de glutaminas
(poliglutamina)

10. Otros tipos

Finalmente hay muchos tipos de mutaciones que no afectan a la protena en s, si no a
la cantidad de protena que se produce y en qu circunstancias o localizaciones (tejidos
y clulas) se produce. Se deben a alteraciones en la expresin del DNA.
Algunas regiones del DNA tienen una funcin principal de regular la expresin de
los genes, son zonas controladoras o reguladoras que determinan qu zonas de DNA
estn silentes o se estn expresando. Las mutaciones en estos genes reguladores
pueden dar lugar a alteraciones de ms de un gen ya que actan como "directores de
orquesta".