La hidroquinona y el catecol como despigmentantes cutneos

Camila Elder Bueno & Mayra Alejandra Uribe

Resumen
En este trabajo de investigacin se centra en dos estudios realizados para encontrar la relacin
entre dos de los productos ms usados como despigmentantes cutneos y la inhibicin
enzimtica de la tirosinasa, enzima encargada de la catalizacin de la produccin de melanina.
Se econtr que la hidroquinona, aunque es el producto ms eficiente para la inhibicin
enzimtica aumenta su eficacia en presencia de productos como el perxido de hidrgeno,
mientras que el catecol s se considera un inactivador de suicidio de la tirosinasa, sin ningn
producto que aumente su eficacia.

Introduccin
El cuidado de la piel ha sido un campo de importancia para la industria cosmtica, es por esto
que en el mercado se pueden encontrar gran cantidad de productos enfocados hacia el
embellecimiento y cuidado del rostro entre los cuales se puede encontrar maquillaje, cremas
hidratantes, protectores solares, agentes blanqueadores o despigmentantes, etc. Estos ltimos
son productos cosmticos cuya funcin es corregir hiperpigmentaciones cutneas que pueden
ser causadas por factores internos como las sulfamidas y los estrgenos o externos como el
maquillaje, rayos ultravioleta o rayos Roentgen, adems se han registrado hiperpigmentaciones
en casos de trastornos ginecolgicos, hipofisarios, tiroideos o suprarrenales, durante o despus
de la menopausia y en estados carenciales como hipovitaminosis, ferropenia e hipoproteinemia,
tambin se han registrado casos en los que el uso de productos anticonceptivos como
anovulatorios que inducen un estado de embarazo artificial provocan hiperpigmentacin cutnea
[1].

Aspectos relevantes
La melanina es un pigmento de color negro o negro parduzco, presente en forma de grnulos en
el citoplasma de ciertas clulas de vertebrados , es la responsable de la coloracin especial de la
piel, el pelo o la coroides en los ojos, cumple funciones tales como la proteccin frente a la
radiacin solar y la proteccin celular por medio de la captacin de radicales citotxicos [2], a
pesar de que su estructura no est completamente determinada, su conocimiento y
caracterizacin es de vital importancia. La formacin de melanina tiene lugar en los
melanosomas que se hallan en las clulas de la capa basal de la epidermis, los melanocitos, la
melanognesis est regulada por los rayos ultravioleta, estmulos hormonales y factores
hereditarios [1], la melanina es sintetizada en el melanocito dendrtico originado en la cresta

neural. Los melanocitos se caracterizan por contener una enzima, la tirosinasa, capaz de
hidroxilar la tirosina (hidroxifenilanina) a DOPA (dihidroxifenilalanila) [2]. Las melaninas
pueden tener bsicamente dos formas, las eumelaninas y las feumelaninas, las eumelaminas son
las que le confieren a la piel y el pelo el color castao oscuro a negro, predominan en la raza
negra y absorben un 98% de la radiacin UV-B, las feuomelaminas tienen una dbil capacidad
para filtrar la radiacin ultravioleta, lo cual las hace ms vulnerables a la accin de la radiacin
solar [3]. Los estudios ultraestructurales permitieron demostrar que la formacin de melanina
pasa a travs de cuatro etapas perfectamente identificables. En una primera etapa se produjo la
sntesis de polipptidos ricos en tirosina y tirosinasa inactiva, en el retculo endoplsmico
rugoso. En una etapa posterior el material sintetizado pasa al aparato de Golgi, formndose
grnulos laminares. En un tercer estadio el granulo contiene polipptidos con residuos de
tirosina, tirosinasa y melanina (melanosoma). Por ltimo el cuarto estadio (granulo de
melanina), el granulo contiene melanina, pero no polipptidos con tirosina ni tirosinasa [2]

Esquema 1. Ruta de sntesis de feomelaminas y eumelanina.

Segn Lemmel las principales afecciones cutneas que se presentan son las eflides o manchas
del verano que son manchas pardas que contienen melanina y estn exclusivamente en piel
expuesta al sol. La propensin de su aparicin est condicionada por la herencia, los lunares
son manchas oscuras que de la piel congnita o adquirida, las cuales aparecen en cualquier
regin cutnea, no variando con la exposicin solar, los melasmas consisten en una
hiperpigmentacin asintomtica que se asienta principalmente en la cara. Es frecuente en
mujeres de piel morena y sin brillo y es rara en el hombre, se asocia a la menopausia, el uso de
anovulatorios, trastornos hormonales e hipofisiarios, la administracin de rayos UV o
cosmticos, las manchas seniles que son muy parecidas a las pecas, pero se diferencian de estas
por su tono de color las zonas donde aparecen ms frecuentemente son la cara y el dorso de las
manos, tambin puden aparecer en zonas expuestas a la radiacin solar, las hipercromas por
fotosensibilizacin o dermatitis de Berloque, son dermatitis causadas por el uso de perfumes o
aguas de colonias.
Los desencadenantes son ciertos ingredientes conocidos como
furocomarinas, presentes principalmente en la esencia de bergamota y en otras sustancias de
origen vegetal, por lo general su efecto se acenta con la exposicin de la piel al sol, las
hipercromas por medicamentos, entre los principales causantes se encuentra el uso del
anovulatorios, psoralenos, sulfamidas, antidepresivos tricclicos, diurticos ticidicos,
antidiabticos con sulfonilurea, tetraciclinas, entre otros, tambin estn las hipercromas
postinflamatorias que son provocadas por depilacin con cera, lesiones del acn, herpes,
dermatitis atpica y/o quemaduras.

Figura 1. Hiperpigmentacin de las clulas basales.

El mtodo ms usado para aclarar el color de la piel disminuyendo la pigmentacin cutneo es
decolorar la melanina que ya se encuentra formada, y evitar que se forme nueva melanina [1],
los resultados de este mtodo son visibles luego de largos periodos de tiempo y estn sujetos a
precauciones de foto proteccin. De acuerdo con Lemmel la mayora de las sustancias
despigmentantes que frenan o retardan el proceso de melanognesis actan en varias etapas:
Destruccin selectiva de los melanoncitos
Inhibicin de la formacin de melanosomas y alteracin en su estructura

 Inhibicin de la biosntesis de la tirosinasa por medio de bloqueos de los factores que

inducen en la sntesis de la tirosinasa, inhibicin de su actividad enzimtica, formulacin
de un sustrato que inhiba la actividad de la tirosinasa e inhibicin de la glucolisacin.
Interferencia con la transferencia de melanosomas
Decoloracin de la melanina formada

Para el tratamiento de la hiperpigmentacin los principales productos utilizados son el cido

kjico que es un producto del metabolismo de los hongos y es usado al 1%, algunos
hidroxicidos como el cido lctico, aunque pueden ser por si mismos despigmentantes por lo
general se usan como potenciadores de la hidroquinona [4], el catecol y sus derivados que
destruyen la mayora de las clulas pigmentadas, pero han sido catalogados por la mayora de
los expertos como menos eficientes que la hidroquinona [1], la monobenzona y algunos de sus
derivados tales como: dioxibenzona, octabenzona, oxibenzona, estas benzonas actan mediante
un mecanismo similar, inhiben la tirosinasa impidiendo la formacin de melanina [5], debido a
efectos secundarios tales como irritacin, dermatitis y alergia al contacto el uso de la
monobenzona quedo restringido como agente blanqueador en los pigmentos restantes de
pacientes en tratamiento de vitiligio [6], la hidroquinona considerado como el producto ms
efectivo ya que interviene con la produccin de la pigmentacin en la melanina y daa
selectivamente los melanocitos y melanosomas [6].

Aspectos especficos
La hidroquinona ha sido ampliamente usada como agente despigmentante de la piel, peo su uso
como agente tpico no est exenta de riesgos, la hidroquinona es un agente despigmentante
usado para la hipermelanosis, produce una despigmentacin reversible por medio de la
inhibicin de la oxidacin enzimtica de la tirosina a melanina, por medio de la tirosinasa, la
cual es vital para la melanognesis, esta inhibicin da como resultado el decrecimiento en la
formacin de la melanina con la subsecuente reduccin de la pigmentacin, por lo general la
hidroquinona no completa la despigmentacin de la piel, la hidroquinona puede tener efectos
adversos tales como irritacin local, eritemas, ardor, escozor y puede presentarse sequedad o
figuracin de las reas paranasales e infraorbitales [7], por lo cual su uso como tpico est
prohibido en la Unin Europea, y en 2006 la FDA revoco su anterior aprobacin para su uso en
Estados Unidos [8], ya que fue uno de los productos de mayor uso para la despigmentacin de
la piel, se han hecho numerosos estudios de su mecanismo de accin, encontrndose que la
hidroquinona si inhibe la tirosinasa, pero no le es posible hacerlo sin la presencia de un agente
reductor como el perxido de hidrogeno o el cido ascrbico [9], adems tambin se ha
determinado que la accin despigmentante de la hidroquinona es producida por un mecanismo
citotxico, adems de determinar que el catecol en contraste con la hidroquinona si es un
inactivador de suicidio [8].

Figura 2. Molculas de catecol e hidroquinona.

MECANISMO DE ACCIN DE LA HIDROQUINONA EN PRESENCIA DE H2O2

La tirosinasa es una enzima que contiene cobre y se encuentra ampliamente distribuida en la
naturaleza. Cataliza dos tipos de reacciones: la orto-hidroxilacin de monofenoles a o-difenoles
y la oxidacin de o-difenoles a o-quinonas. Ambos tipos de reaccin requieren oxigeno
molecular como el segundo sustrato en la enzima [9]. Los primeros estudios sobre la accin de
la tirosinasa de la hidroquinona sugirieron que la hidroquinona no acta sobre el compuesto,
pero que en contraste la hidroquinona se oxido por la o-quinona generada que acta sobre el
sustrato o-difenol. Estudios recientes usando tirosinasa del melanoma Harding-Passey, mostro
que la hidroquinona inhibe la va de la biosntesis de la melanina a partir de L-tirosina y LDOPA, y en estudios posteriores se propuso que la hidroquinona inhibe la ruta de biosntesis de
la melanina a partir de L-tirosina y L-DOPA, lo que llevo a sugerir que los efectos fisiolgicos
adversos de la hidroquinona pueden ser debido a su oxidacin por la tirosinasa. Estos estudios
tambin sugirieron que la hidroquinona hidroxila a 2-hidroxihidroquinona a travs de la accin
de la tirosinasa, aunque la formacin enzimtica directa de 2-hidroxihidroquinona no ha sido
experimentalmente demostrado.
Como se puede ver en la figura 2, la hidroquinona es un ismero del catecol, el cual es un
sustrato conocido de la tirosinasa, sin embargo , recientemente se ha sugerido que la
hidroquinona no es ni un sustrato ni un inhibidor de la tirosinasa, lo que lleva a concluir que la
hidroquinona se oxida en presencia de sustratos de la tirosinasa de modo que la oxidacin es
indirecta, sin embargo estudios sobre la accin de la tirosinasa de monofenoles y o-difenoles
sugieren que la hidroquinona es un sustrato de la tirosinasa, pero que su actividad enzimtica no
es evidente ya que la hidroquinona no es capaz de cerrar el ciclo cataltico enzimtico, mediante
la transformacin de la de la tirosinasa de la forma met-tirosinasa (Em ) a la forma oxi-tirosinasa
(EOX), esto se puede hacer mediante el uso de un o-difenol como un reductor el Em , inactivo en
monofenoles se transforma en desoxi-tirosinasa (Ed ), el cual mediante la unin con el
oxgeno, se transforma en EOX (activo en monofenoles), alternativamente Em se covierte en EOX
por la adicin de H2O2. La accin de la enzima sobre la hidroquinona en presencia de H202 se
representa en el esquema 2. Notse que en el mecanismo propuesto 2-hidroxihidroquinona no
se acumula en el medio y as los experimentos no representan ningun tipo de retraso. Por lo
tanto la hidroquinona en presencia de H202 hace que el monofenol no presente ningun tipo de
retraso.

La accin de la tirosinasa en la hidroquinona se puede ver en la figura 3. En la ausencia de H2O2

la enzima no muestra ninguna actividad (a), mientras que en su presencia la adsorbancia a 480
mm se incrementa (b). A medida que la concentracin de la enzima se incrementa la pendiente
tambin aumenta, lo que demuestra el incremento de la adsorbancia con el tiempo (b-f).

Esquema 2. Mecanismo estructural propuesto de la va cataltica de la tirosinasa bajo la accin

de la hidroquinona en presencia de H2O21 [9].
El aumento de la absorbancia puede ser debido a la hidroxilacin de la hidroquinona (HQ) a 2hidroxihidroquina (HHQ) y su posterior oxidacin a 2-hidroxi-p-benzoquinona (HPB).
Experimentalmente esta hidroquinona es roja debido a la presencia de H2O2, que provoca la
1

Abreviaciones: BH1 base protonada, Ed desoxi-tirosinasa, Em HHQ complejo met-tirosinasa/2hidroxihidroquinona , Eox HQ complejo oxi-tirosinasa/hidroquinona, HQ hidroquinona, HPB 2-hidroxi-pbenzoquinona.

formacin de EOX a partir de Em, lo que se puede ver en el esquema 2. De esta manera el H2O2
ayuda a identificar la hidroquinona como un sustrato de la enzima tirosinasa [9]. La accin de
la enzima en HQ en presencia de H2O2 se muestra en el esquema 2.

Figura 3. Accin de la tirosinasa en la hidroquinona en presencia de perxido de Hidrgeno,

efecto de la variacin de la concentracin de la enzima. 2

MECANISMO DE ACCIN DEL CATECOL

Se ha encontrado en algunos estudios in vitro que la hidroquinona en lugar de inhibir la enzima
de la tirosinasa estimula su actividad por la formacin de aductos que indirectamente son
capaces de actuar como sustratos secundarios [8]. lo que se muestra en el esquema 3. Por
medio del mecanismo Quintox En el que un sustrato unido (catecol) desprotona los tomos de
cobre, lo que conduce a la eliminacin reductora de Cu (0) del sitio activo en particular, la
tirosinasa contiene dos tomos de cobre en su sitio activo y se une un dioxgeno para dar oxitirosinasa (Esquema 3). Esta forma de la enzima cataliza la formacin de o-quinona por la
oxidacin de cualquiera de los fenoles (actividad monooxigenasa) o catecoles (actividad
oxidasa). La tirosinasa es la nica que tiene estos dos modos discretos de oxidacin con
mecanismos sutilmente diferentes. Los catecoles son transformados normalmente por la
actividad oxidasa, pero tambin pueden actuar como sustratos de monooxigenasa de oxitirosinasa que conduce a la eliminacin reductora de Cu (0) y a la inactivacin de la tirosinasa
(Esquema 3). Tericamente, tambin se podra esperar la hidroquinona para conducir a la
inactivacin de la tirosinasa por un mecanismo similar, pero slo si se trata de un sustrato
monooxigenasa. De hecho, y en contraste al catecol, se puede afirmar que la hidroquinona no
es ni un sustrato ni un activador de suicidio de la tirosinasa.

[9]Medido con una longitud de onda de 480 Las condiciones experimentales fueron: 30 mM de
tampn de fosfato (pH 7.0), la concentracin inicial HQ, [HQ] 0 = 0,5 mM, inicial
Concentracin de H2O2, [H2O2]0 concentraciones = 2.5 mM y la enzima inicial, [E] 0, eran (nM): 0 (a), 10
(b), 35 (c), 55 (d), 75 (e), 90 (f), 115 (g) y 130 (h).

Esquema 3. Mecanismo Quintox. El catecol es un sustrato de la monooxigenasa tirosinasa,

mientras que la hidroquinona no lo es.

Tabla 1. Productos de la oxidacin catalizada de la tirosinasa.

Sustrato(s)
1. Hidroquinona
2. Catecol

3. Catecol + hidroquinona

3
4

RT3
4.1
4.2
5.3
6
6.4
6.5
8
4.1
4.7
5.3
5.6
6.5
6.7

Estructura4
3c (Hidroquinona)
orto-quinona
2a (Catecol)
2c
2d
2b
2e
3c (Hidroquinona)
3
2a (Catecol)
3d
3b
3e

Tiempo de retencin en minutos.

Los nmeros de los productos corresponden a las estructuras mostradas en los esquemas 4-5.

Esquema 4. Ilustracin de los productos de la oxidacin del catecol detectados despus de 22

minutos de incubacin

Esquema 5. Resumen de los productos obtenidos de la oxidacin del catecol en presencia de la

hidroquinona

Los productos de oxidacin del catecol detectados despus de 22 minutos de incubacin fueron
identificados como los compuestos ilustrados en el Esquema 4 y las propiedades se resumen
Tabla 1. No todos los intermedios postulados fueron identificados ya que asumen que en estos
casos la tasa de las etapas subsiguientes en la secuencia de reacciones es rpida en comparacin
con la tasa de formacin. Consecuentemente la concentracin en estado estacionario de estos
intermedios es demasiado bajo para que puedan ser identificados en el sistema. En la copresencia de hidroquinona 3c las reacciones propuestas se resumen en el Esquema 4. El 1,4benzoquinona formado por intercambio redox con orto-quinona no se detect en los productos
por separado despus de 33 minutos de incubacin y parece reaccionar rpidamente con agua
para formar derivados hidroxilados, algunos de las cuales se oxida a la correspondiente quinona
3a . Los productos restantes parecen estar formado por la adicin de hidroquinona a ortoquinona dando lugar a un sustrato de la tirosinasa 3b que se somete a una oxidacin adicional a
la 3d orto-quinona y ciclizacin que conduce a la dibenzodioxina 3e derivada.

El examen de los productos de la oxidacin catalizada de la tirosinasa demuestra una formacin

de aductos que se le contribuye a la adicin reductora de los compuestos hidroxi en los
compuestos orto-quinona. Estos productos se mostrarn en la ausencia de hidroquinona y se
formaron principalmente por reaccin con sustrato residual en la mezcla de la reaccin, en la coresencia de hidroquinona se detectaron una gama de productos de adicin y las estructuras se
muestran en los esquemas 4-5. Una consecuencia de la formacin de dicha adicin es la
generacin de compuestos que son sustratos potenciales de la tirosinasa, los cuales se forman y
se oxidan. En el caso de los compuestos cateclicos esta oxidacin puede tener lugar
indirectamente por intercambios redox, pero esto no puede ser en el caso de los aductos
fenlicos (estructura 3b, esquema 5), para los que se tiene evidencia de oxidacin, estos
compuestos pueden actuar como sustratos monooxigenasa competitivos para la tirosinasa y por
tanto inhibir el mecanismo de auto-inactivacin.

Conclusiones

Se puede concluir con base a los dos estudios consultados que el catecol si es un sustrato de la
tirosinasa que acta como un inhibidor enzimtico de la misma, mientras que la hidroquinona
no es un sustrato primario ni un inhibidor de suicidio de la tirosinasa, pero al actuar en presencia
de un agente reductor mejora su efecto en la tirosinasa lo que lo hace eficiente como
despigmentante cutneo, pero esta eficiencia es producto de un efecto citotxico que aumenta
conforme aumenta la cantidad de hidroquinona presente en el agente despigmentante.

Referencias bibliogrficas

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