ALOSPORINAS DE TERCERA GENERACIN VERSUS ANTIBITICOS CONVENCIONALES PARA EL TRATAMIENTO DE LA MENINGITIS BACTERIANA AGUDA Prasad K, Kumar A, Gupta PK,

Singhal T
Fecha de la modificacin ms reciente: 26 de junio de 2007 Fecha de la modificacin significativa ms reciente: 26 de junio de 2007 Esta revisin debera citarse como: Prasad K, Kumar A, Gupta PK, Singhal T. Cefalosporinas de tercera generacin versus antibiticos convencionales para el tratamiento de la meningitis bacteriana aguda (Revisin Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Nmero 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN Antecedentes El tratamiento antibitico para la meningitis bacteriana aguda (MBA) presunta se debe comenzar de inmediato, aun antes de que estn disponibles los resultados del cultivo del lquido cefalorraqudeo (LCR) y de la prueba de sensibilidad a los antibiticos. El comienzo inmediato de un tratamiento eficaz mediante va intravenosa puede reducir la muerte y la discapacidad. Aunque las guas de la meningitis bacteriana recomiendan el uso de cefalosporinas de tercera generacin, estos frmacos a menudo no estn disponibles en los hospitales de pases de bajos ingresos. Objetivos El objetivo de esta revisin fue determinar la efectividad y la seguridad de las cefalosporinas de tercera generacin y del tratamiento convencional con penicilina/ampicilina - cloranfenicol en pacientes con meningitis bacteriana aguda adquirida en el mbito extrahospitalario. Estrategia de bsqueda Se realizaron bsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL) (The Cochrane Library 2007, Nmero 1) que contiene el registro especializado del Grupo Cochrane de Infecciones Respiratorias Agudas (Cochrane Acute Respiratory Infections Group), en MEDLINE (desde enero de 1966 hasta marzo de 2007), en EMBASE (desde enero de 1974 hasta marzo de 2007). Tambin se realizaron bsquedas en las listas de referencias de los artculos de revisin y captulos de libros y se estableci contacto con expertos para obtener ensayos no publicados. Criterios de seleccin Ensayos controlados aleatorios (ECA) que comparaban la ceftriaxona o la cefotaxima con antibiticos convencionales como tratamiento emprico para la meningitis bacteriana aguda. Recopilacin y anlisis de datos Dos revisores aplicaron los criterios de exclusin, evaluaron la calidad metodolgica y extrajeron los datos de forma independiente. Resultados principales Se incluyeron en el anlisis 19 ensayos con 1496 pacientes. No hubo heterogeneidad en los resultados entre los estudios en cuanto a los resultados, excepto la diarrea. No haba diferencias estadsticamente significativas entre los grupos en el riesgo de muerte (diferencia de riesgo (DR) 0%; intervalo de confianza (IC) del 95%: -3% a 2%), el riesgo de sordera (DR -4%; IC del 95%: 9% a 1%), o el riesgo del fracaso del tratamiento (DR -1%; IC del 95%: -4% a 2%). Sin embargo, hubo una reduccin significativa en el riesgo de cultivo del LCR positivo despus de diez a 48 horas (DR -6%; IC del 95%: -11% a 0%) y aumentos estadsticamente significativos del riesgo de diarrea entre los grupos (DR 8%; IC del 95%: 3% a 13%) con cefalosporinas de tercera

generacin. El riesgo de neutropenia y erupcin cutnea no fueron significativamente diferentes entre los dos grupos. Sin embargo, todos los estudios fueron realizados en los aos ochenta excepto tres, que se informaron en 1993, 1996 y 2005. Conclusiones de los autores La revisin no revela diferencias clnicamente importantes entre la ceftriaxona o la cefotaxima y los antibiticos convencionales. En situaciones donde la disponibilidad o el precio es un problema, se pueden usar como opciones las cefalosporinas de tercera generacin, una combinacin de cloranfenicol y ampicilina o cloranfenicol solo. Se necesita monitorizar cuidadosamente el patrn de resistencia a los antibiticos contra diversos antibiticos en pases de ingresos bajos a medios as como en los pases de ingresos altos. Esta revisin debera citarse como: Prasad K, Kumar A, Gupta PK, Singhal T Cefalosporinas de tercera generacin versus antibiticos convencionales para el tratamiento de la meningitis bacteriana aguda (Revisin Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Nmero 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN EN TRMINOS SENCILLOS

Cefalosporinas de tercera generacin ms nuevas versus antibiticos convencionales para tratar la meningitis bacteriana aguda La meningitis bacteriana aguda es una enfermedad potencialmente mortal. Actualmente, las pruebas indican que los antibiticos antiguos y nuevos ofrecen el mismo nivel del tratamiento. Las bacterias que causan meningitis tienen mayor probabilidad de ser resistentes a los antibiticos convencionales, por lo que los mdicos a menudo prescriben los antibiticos ms nuevos (llamados cefalosporinas de tercera generacin), aunque estos antibiticos no siempre estn disponibles o no son asequibles en los pases de ingresos bajos donde la meningitis bacteriana aguda es ms frecuente. El comienzo temprano del tratamiento es de vital importancia y la eleccin del antibitico a menudo se hace sin conocer la posible farmacorresistencia. Esta revisin examin si existe una diferencia en la efectividad entre los antibiticos convencionales y los antibiticos ms nuevos. La revisin no hall diferencias. Los antibiticos convencionales y ms nuevos parecen opciones razonables para iniciar el tratamiento inmediato.

ANTECEDENTES

La meningitis bacteriana aguda (MBA) es una causa principal de muerte y discapacidad, especialmente en pases de ingresos bajos a medios. A pesar de los adelantos en la comprensin de la fisiopatologa de la meningitis y las nuevas tcnicas de estudios cerebrales por imgenes, la tasa de mortalidad de la MBA todava est alrededor del 10% al 30% y unos 20% a 50% adicionales de casos que slo tienen recuperacin parcial con discapacidad a largo plazo.

Una de las principales preocupaciones en el tratamiento de la MBA es la aparicin de cepas bacterianas resistentes a los antibiticos convencionales. Un nmero cada vez mayor de cepas productoras de B-lactamasa Haemophilus influenzae (H. influenzae) tipo b son resistentes a la ampicilina, y un nmero ms reducido de cepas de cloranfenicol productoras de acetiltransferasa son resistentes al cloranfenicol (Kaplan 1988b). Ha habido informes de meningococos resistentes a la penicilina (Sutcliffe1988) y tambin se han informado cepas de neumococos resistentes a la penicilina (Kaplan 1988b)). Se necesita comenzar el tratamiento con antibiticos para la MBA antes de tener disponible los resultados del cultivo del lquido cefalorraqudeo (LCR) y de la sensibilidad a los antibiticos. El tratamiento emprico debe basarse en las especies bacterianas ms frecuentes que causan la enfermedad, segn el grupo etario o el contexto clnico del paciente y los modelos locales de sensibilidad a los antibiticos de los agentes patgenos predominantes. Las cefalosporinas de tercera generacin, incluida la cefotaxima y la ceftriaxona, poseen actividad antibacteriana de amplio espectro contra los tres agentes causales de MBA ms frecuentes: 1. Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae), 2. Neisseria meningitidis (N. meningitidis) y 3. H. influenzae tipo b. Varios autores han recomendado el uso de cefalosporinas de tercera generacin como los frmacos preferidos de primera lnea. Sin embargo, la falta de disponibilidad de antibiticos es el principal problema en los pases de ingresos bajos a medios. En partes de frica donde la epidemia de meningitis es frecuente, las inyecciones oleosas de cloranfenicol se enfrentan a una produccin incierta (Nathan 2005)). En muchos pases de ingresos bajos a medios, incluida la India, las amplias zonas rurales no tienen acceso a las cefalosporinas de tercera generacin. La falta de acceso se debe al costo y al hecho de que los frmacos no estn fcilmente disponibles. Por consiguiente, se elige el uso de antibiticos convencionales o cefalosporinas de tercera generacin - cualquiera que est disponible. Adems, no est claro si las pruebas actuales apoyan la equivalencia de las cefalosporinas de tercera generacin y los antibiticos convencionales. Esta revisin procur determinar si existen diferencias en la efectividad e inocuidad de las cefalosporinas de tercera generacin, cefotaxima y ceftriaxona, y los antibiticos convencionales para el tratamiento emprico de la MBA adquirida en el mbito extrahospitalario.

OBJETIVOS

El objetivo de la revisin era comparar la efectividad y seguridad de las cefalosporinas de tercera generacin con la penicilina y ampicilina-cloranfenicol u otros tratamientos con antibiticos convencionales en pacientes con MBA adquirida en el mbito extrahospitalario.

CRITERIOS PARA LA VALORACIN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIN

Tipos de estudios Ensayos controlados aleatorios (ECA), independientemente del estado de publicacin, en los que se comparaba una cefalosporina de tercera generacin con un antibitico convencional en pacientes con MBA. Tipos de participantes Se incluyeron pacientes con MBA adquirida en el mbito extrahospitalario de cualquier edad o sexo. Los criterios para el diagnstico de la MBA incluan diversas combinaciones de las caractersticas clnicas y la composicin del LCR. Las caractersticas clnicas constaban de fiebre, cefalea, vmitos y las contracciones en el cuello con o sin las funciones sensoriales alteradas. El anlisis del LCR consista en pleocitosis polimorfonuclear, aumento de protena en el LCR y disminucin de la glucosa en LCR. La meningitis despus de una puncin lumbar (realizada por razones no relacionadas como la anestesia epidural); o asociada con un traumatismo craneoenceflico, prdida de LCR, neurociruga, foco paramenngeo de infeccin comprobado (definido como infeccin en sitios prximos a las meninges, a saber, otitis media, osteomielitis craneal o absceso cerebral); o inmunosupresin comprobada (definida como una afeccin asociada con respuesta inmunitaria suprimida, por ejemplo ingesta de inmunosupresores o presencia de enfermedades como neoplasia, VIH positivo, lupus eritematoso sistmico etc.), fueron excluidas de esta revisin. Para excluir los estudios en base a estos criterios, el ttulo o resumen deba mencionar explcitamente que el objetivo del estudio era la meningitis asociada con alguna de estas afecciones. Tipos de intervencin Las intervenciones consistan en cualquier cefalosporina de tercera generacin comparada con el tratamiento con antibiticos convencionales. Las cefalosporinas de tercera generacin consideradas fueron: la cefotaxima y la ceftriaxona. El tratamiento convencional puede incluir: penicilina sola, la combinacin de ampicilina-cloranfenicol, la combinacin de cloranfenicol-penicilina o el cloranfenicol solo, incluidas las inyecciones oleosas nicas de cloranfenicol. Debido a la gravedad de la enfermedad, la va preferida de administracin de las intervenciones fue la intravenosa. El protocolo especific que la va intravenosa era la va preferida en los estudios a ser incluidos. Sin embargo, tambin se consideraron para la inclusin ensayos con otras o mltiples vas de administracin (p.ej., intravenosa seguida de oral). Tipos de medidas de resultado Medidas de resultado primarias 1. Muerte por cualquier causa, en el hospital o durante el perodo de seguimiento. 2. Sordera grave, definida como capaz de interferir (o probable de interferir) con las actividades cotidianas.

3. Otras secuelas incapacitantes, definidas como cualquier secuela al final del perodo de seguimiento que causa dependencia en cualquier actividad cotidiana (p.ej., caminar, usar el bao, baarse, vestirse y comer) o que causa incapacidad para realizar las tareas mencionadas. 4. Fracaso del tratamiento, definido como presencia de una o ms de las medidas de resultados primarias (p.ej., la muerte, las secuelas incapacitantes, o la sordera grave [definida anteriormente]) al final del seguimiento. Medidas de resultado secundarias 1. Efectos secundarios de los frmacos, p.ej., diarrea, agranulocitosis, erupcin cutnea. 2. Cultivo del LCR positivo para las bacterias causales, despus de diez a 48 horas.

ESTRATEGIA DE BSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIN DE LOS ESTUDIOS

Ver: estrategia de bsqueda Cochrane Acute Respiratory Infections Group

Se realizaron bsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL) (The Cochrane Library2007, Nmero 1) que contiene el registro especializado del Grupo Cochrane de Infecciones Respiratorias Agudas, en MEDLINE (desde enero de 1966 hasta marzo de 2007), en EMBASE (desde enero de 1974 hasta marzo de 2007). Tambin se realizaron bsquedas en las listas de referencias de los artculos de revisin y captulos de libros, y se estableci contacto con expertos para obtener ensayos no publicados. No hubo restricciones de idiomas o de publicaciones. Se hicieron bsquedas en MEDLINE y CENTRAL utilizando las siguientes palabras clave y trminos MeSH. Se efectuaron bsquedas en MEDLINE con el uso de los trminos junto con la estrategia de bsqueda altamente sensible diseada por la Colaboracin Cochrane (Cochrane Collaboration) para identificar ensayos controlados aleatorios (Dickersin 1994). Se realizaron bsquedas en EMBASE mediante una versin enmendada de esta estrategia. MEDLINE (OVID) 1 exp MENINGITIS/ 2 exp Meningitis, Bacterial/ 3 (bacteria$ adj meningit$).mp. 4 or/1-3 5 exp CEPHALOSPORINS/ 6 cephalosporin$.mp. 7 exp CEFTRIAXONE/ 8 exp CEFOTAXIME/ 9 exp CEFTAZIDIME/ 10 exp CEFMENOXIME/

11 exp CEFTIZOXIME/ 12 exp MOXALACTAM/ 13 (ceftraxone or cefotaxime or ceftazidime or cefmenoxime or cefodizime or ceftizoxime or moxalactam).mp. 14 or/5-13 15 4 and 14 EMBASE (EMBASE.com) #1 'meningitis'/exp #2 bacteria*:ti AND meningit*:ti #3 bacteria*:ab AND meningit*:ab #4 #1 OR #2 OR #3 #5 'cephalosporin derivative'/exp #6 cephalosporin*:ab,ti #7 ceftraxone:ti,ab OR cefotaxime:ti,ab OR ceftazidime:ti,ab OR cefmenoxime:ti,ab OR cefodizime:ti,ab OR ceftizoxime:ti,ab OR moxalactam:ti,ab #8 #5 OR #6 OR #7 #9 #4 AND #8 #10 ('randomized controlled trial'/exp OR 'randomization'/exp OR 'controlled study'/exp OR 'multicenter study'/exp OR 'phase 3 clinical trial'/exp OR 'phase 4 clinical trial'/exp OR 'single blind procedure'/exp OR 'double blind procedure'/exp OR random* OR crossover OR 'cross over' OR 'cross-over' OR factorial OR allocat* OR volunteer) OR ((singl*:ab,ti OR doubl*:ab,ti OR trebl*:ab,ti OR tripl*:ab,ti) AND (blind*:ab,ti OR mask*:ab,ti)) NOT ((animal:de OR nonhuman:de) NOT (human:de AND (animal:de OR nonhuman:de))) AND [embase]/lim #11 #9 AND #10 AND [01-10-2005]/sd Se estableci contacto con los expertos de contenido para obtener cualquier ensayo no publicado. Hasta la fecha, las compaas farmacuticas que elaboraban cefalosporinas de tercera generacin no han respondido a las solicitudes de ensayos no publicados.

MTODOS DE LA REVISIN

Seleccin de los estudios Tres autores de la revisin (AK, TS, PKG) seleccionaron de forma independiente los ensayos para la inclusin en la revisin. Los desacuerdos se resolvieron mediante discusin. Evaluacin metodolgica y extraccin de datos Dos revisores (AK, TS) extrajeron los datos para evaluar la calidad metodolgica de cada ensayo incluido. Los detalles del mtodo de asignacin al azar, el cegamiento de las mediciones de resultado y el anlisis por intencin de tratar (intention to treat analysis) formaron los criterios principales para evaluar la calidad. No se us una escala publicada. Sin embargo, dado que los resultados incluidos pueden ser medidos de manera objetiva, el cegamiento no se consider

un aspecto importante. Otros criterios incluan el equilibrio de pronstico entre ambos brazos del tratamiento y la complecin y duracin del seguimiento. Dos revisores extrajeron de forma independiente los datos de resultado y los verificaron de forma cruzada. Anlisis estadstico El anlisis se realiz para cada resultado as como tambin para el resultado compuesto del "fracaso del tratamiento". El "fracaso del tratamiento" fue definido como la presencia de uno o ms de los resultados primarios, es decir, muerte, secuelas incapacitantes o sordera grave (definida anteriormente bajo "Medidas de resultado") al final del seguimiento. Al combinar los resultados, se incluyeron todos los estudios en el anlisis primario. A continuacin, segn lo previsto en el protocolo, se plante examinar por separado los estudios de los pases de ingresos altos y bajos a medios como un anlisis secundario. Tambin se realizaron anlisis generales y de organismos especficos. Se propuso utilizar el riesgo relativo (RR) y la diferencia de riesgo (DR) para calcular las reducciones de riesgos proporcionales y absolutos, respectivamente. Sin embargo, en muchos estudios no hubo muertes (u otros resultados) en los grupos y la nica estimacin que se podra usar para incluir dichos estudios en el anlisis, era la DR. Por consiguiente, se utiliz la DR para resumir los resultados. El uso de RR u odds ratio habra excluido muchos estudios del anlisis. Se utiliz el mtodo de Dersimonian y Laird para calcular la estimacin de resumen (DerSimonian 1986)). Se calcularon las estimaciones de resumen mediante el modelo de efectos fijos, pero se us el modelo de efectos aleatorios para examinar si los resultados eran sensibles a la eleccin del modelo. No se calcul el nmero necesario a tratar para beneficiar porque el perodo de seguimiento fue sumamente variable entre los estudios (ver posteriormente, en "Descripcin de los estudios"). Como se especific en el protocolo, se realiz el anlisis de subgrupos en base al microorganismo causal para H. influenzae, S. pneumoniae, y N. meningitidis. Tambin se examinaron los resultados de la muerte, la sordera y el fracaso del tratamiento por separado para los pases de ingresos altos y los pases de ingresos bajos a medios. La definicin de las categoras de ingresos se realiz segn los ingresos nacionales brutos (INB) per cpita (en base a los criterios del Banco Mundial) del siguiente modo: pases de ingresos bajos en los cuales el INB per cpita era $745 o menos; en los pases de ingresos medios bajos, $746 a $2975; en los pases de ingresos medios altos, $2976 a $9205; y en los pases de ingresos altos, $9206 o ms. Para el anlisis, se unieron las categoras de ingresos bajos y medios en una, denominada pases de ingresos bajos a medios (INB $9205 o menos).

DESCRIPCIN DE LOS ESTUDIOS

Diecinueve ensayos con 1496 participantes cumplieron los criterios de inclusin (ver tabla "Caractersticas de los estudios incluidos"). El tratamiento experimental emprico era la ceftriaxona en 16 ensayos, la cefotaxima en dos y la ceftazidima en un ensayo. El tratamiento de control emprico era la ampicilina ms cloranfenicol en nueve ensayos, la ampicilina ms cloranfenicol ms gentamicina en tres, bencilpenicilina ms cloranfenicol en dos, la ampicilina sola en dos, la bencilpenicilina sola en dos y la inyeccin oleosa de cloranfenicol en un ensayo. La edad mnima fue un mes (postneonatal), excepto en dos estudios (Congeni 1984; Steele 1983) que tenan una edad mnima de siete das y 14 das, respectivamente. Slo cuatro estudios incluan a adultos, de los cuales dos se limitaban a participantes mayores de 15 aos de edad. Diez estudios eran de pases de ingresos bajos a medios y nueve ensayos de pases de ingresos altos. Trece estudios siguieron con el mismo antibitico como tratamiento emprico durante todo el ciclo de tratamiento, pero en cuatro estudios el informe de cultivo determin el rgimen antibitico despus del tratamiento emprico inicial; pero los cambios (slo en el grupo de control) estuvieron dentro de los regmenes convencionales. En un estudio (Peltola 1989) dos participantes del grupo de cloranfenicol adems recibieron cefotaxima; un participante del grupo de cefotaxima adems recibi ampicilina; y cuatro participantes del grupo de ceftriaxona adems recibieron cloranfenicol, ampicilina o penicilina. Por lo tanto, hubo una pequea contaminacin (cruzamientos) entre los grupos experimentales y de control. Un estudio (Nathan 2005) inform una nica inyeccin de ceftriaxona (100 mg/kg a un mximo de 4 g en una dosis intramuscular) o cloranfenicol oleoso (100 mg/kg a un mximo de 3 g, una dosis intramuscular). El perodo de seguimiento se limit a 72 horas en un estudio, la estancia hospitalaria en dos estudios, una a dos semanas en cuatro, ms de un mes en ocho y no fue mencionado en cuatro estudios. Un total de cinco estudios presentaron perodos de seguimiento de tres meses o ms. Peltola (Peltola 1989) tuvo un seguimiento de 12 meses. La muerte fue informada con claridad en todos los estudios. En seis estudios no hubo casos de defunciones en ninguno de los grupos. Las muertes fueron ms frecuentes en los estudios de pases de ingresos bajos a medios. En los estudios de pases de ingresos altos, hubo siete muertes en cada brazo: entre 254 pacientes del brazo de cefalosporinas y 256 pacientes del brazo de antibiticos convencionales; mientras que hubo 37 muertes entre 409 pacientes del grupo de cefalosporina y 36 muertes entre 382 pacientes del grupo de antibiticos convencionales en los pases de ingresos bajos a medios. El informe de otros resultados diferentes de la muerte no fue consistente entre los estudios. La sordera se clasific como leve, moderada y grave en algunos estudios y en otros no. Fue difcil determinar si la sordera notificada en los estudios interfera con las actividades habituales, entonces se planific analizar el resultado. Se consider que la prdida de audicin moderada, incluso en un solo odo, era capaz de interferir con las actividades cotidianas. No haba consistencia en el informe de la

discapacidad (con excepcin de la sordera). Algunos estudios informaron sobre la incidencia de diversas secuelas neurolgicas, pero el nmero de participantes involucrados no estaba claro. Haba participantes con ms de una secuela y, por consiguiente, no se podan extraer los datos analizables sobre la discapacidad. Los detalles de cada ensayo se proporcionan en la tabla "Caractersticas de los estudios incluidos". Los motivos de la exclusin se presentan en la tabla "Caractersticas de los estudios excluidos". En sntesis, los estudios no cumplan con los criterios de inclusin porque: dos ensayos eran estudios farmacocinticos, cinco eran ensayos controlados no aleatorios, cuatro eran artculos narrativos de revisin, dos tenan participantes no aptos, 12 no posean las intervenciones deseadas (p.ej., seis no tenan un brazo con cefalosporinas de tercera generacin) y uno era una publicacin duplicada.

CALIDAD METODOLGICA

Se consider la ocultacin de la asignacin al azar, el cegamiento, la complecin del seguimiento y el anlisis por intencin de tratar (intention to treat). Ocultacin de la asignacin al azar Ninguno de los estudios describi detalladamente el mtodo para ocultar el proceso de asignacin al azar. Un estudio (Nathan 2005) describi el uso de una computadora para la generacin de secuencias y sobres cerrados para la asignacin de tratamientos. Un estudio (Peltola 1989) mencion la utilizacin del telfono para asignar los participantes al azar. La persona encargada de la inclusin de participantes evalu los participantes aptos, estableci contacto telefnico con la persona para asignarla al azar, inscribi al participante y asegur la asignacin. Probablemente todos los casos fueron asignados al azar por telfono, y, por lo tanto, el proceso se ocult adecuadamente. La ocultacin quiz no sea un tema principal si se asignaron al azar a los participantes consecutivos aptos para la inclusin en los estudios, pero estaba poco claro si este era en verdad el caso en los estudios. Cegamiento Ningn estudio present paquetes de frmacos similares en apariencia para los brazos de tratamiento y de control. El cegamiento se mencion slo en un estudio y el trmino empleado fue "simple ciego". No est claro quin o cmo fue cegado, pero es muy probable que se haya cegado a los participantes. El cegamiento puede ser irrelevante para medir los resultados mortales y probablemente la sordera por audiometra, pero la medicin de otros resultados puede ser influida por la ausencia del cegamiento. Complecin del seguimiento Ningn estudio inform con claridad que no haba prdidas durante el

seguimiento, pero el nmero analizado y asignado al azar fue el mismo en 15 estudios. Anlisis del tipo intencin de tratar (Intention-to-treat analysis) Solamente un estudio (Nathan 2005) mencion claramente que se us el principio de intencin de tratar (intention to treat) en el anlisis. En la mayora de los estudios, se excluy a los participantes del anlisis si tenan meningitis asptica. Si esto se hiciera de forma independiente y sin conocimiento del resultado, puede no crearse un sesgo significativo. Sin embargo, los estudios no informan sobre ello con claridad.

RESULTADOS

Inicialmente se consideraron 52 estudios. Dos autores de la revisin (KP, TS) aplicaron los criterios de inclusin y exclusin. El acuerdo observado para la inclusin y exclusin era de un 88% y el coeficiente kappa fue de 0,76; lo que indica un excelente nivel de acuerdo corregido por azar. Los desacuerdos fueron resueltos mediante discusin. Se incluyeron 19 ensayos y se excluyeron 33. El acuerdo entre los dos revisores (TS, TJ) sobre la calidad metodolgica de los estudios fue tambin alto (89% de acuerdo observado para una descripcin adecuada de los mtodos de asignacin al azar y 100% para el cegamiento); la estadstica kappa correspondiente para la asignacin al azar fue de 0,72 y la kappa ponderada para el cegamiento fue de 1,0. La observacin principal con respecto a la calidad de los estudios fue que no era posible evaluarla adecuadamente a partir de los informes. El estudio de Peltola (Peltola 1989) pareca satisfacer la mayora de los criterios metodolgicos. Sin embargo, tambin se les dio el beneficio de la duda a los otros 17 estudios y fueron incluidos en el anlisis. Un total de 19 ensayos que incluan a 1496 participantes fueron incluidos en el anlisis. Las edades variaron desde una semana a 59 aos, pero slo cuatro estudios incluan adultos y slo dos estudios estaban restringidos a los adultos. La duracin de la enfermedad antes del comienzo del tratamiento fue menos de dos das en dos estudios; de dos a cuatro das en siete ensayos; ms de cuatro das en uno; y no se inform en ocho estudios. No hubo heterogeneidad de los resultados entre los estudios para ningn resultado excepto la diarrea (ver a continuacin). La va de administracin de los antibiticos fue parenteral en 17 ensayos (intravenosa en 15 estudios, dos estudios usaron la va intramuscular). Los dos estudios restantes comenzaron con la va intravenosa y cambiaron a la va oral (en el grupo de antibiticos convencionales) despus que los participantes mejoraron. La mayora de los estudios incluidos no mencionaron las tasas de resistencia a los antibiticos de las cepas. Slo se hallaron dos estudios que suministraban esta informacin. Jacobs (Jacobs 1985) inform 29 cepas de H. influenzae, de las

cuales un 34% fueron resistentes a la ampicilina, ninguna fue resistente al cloranfenicol o la cefotaxima; ocho cepas de S. pneumoniae, de las cuales una era "relativamente resistente" a penicilina (CIM 0,8 mcg/ml); y ocho cepas de N. meningitidis, de las cuales todas eran sensibles a la cefotaxima. Aronoff (Aronoff 1984) inform dos cepas de N. meningitidis; ambas eran vulnerables a la ampicilina, el cloranfenicol y la ceftriaxona. Tambin inform una cepa de S. pneumoniae, que era vulnerable a la ceftriaxona. En trminos generales, haba informacin limitada sobre la sensibilidad de las cepas. Muerte El nmero total de muertes fue de 52 (de 750) del grupo de cefalosporinas y 50 (de 746) del grupo de antibiticos convencionales. No hubo diferencias estadsticamente significativas en el riesgo de muerte entre los grupos (RR 0%; IC del 95%: -3% a 2%). Sin embargo, el IC del 95% indic que una diferencia pequea, del 3% menos mortalidad en el grupo de cefalosporinas o 2% menos en el grupo de antibiticos convencionales, no puede descartarse con una certeza del 95%. Sordera La sordera estuvo presente en 21 participantes (de 247) del grupo de cefalosporinas y 30 (de 254) del grupo de antibiticos convencionales. No hubo diferencias estadsticamente significativas en el riesgo de sordera entre los grupos (DR -4; IC del 95%: -9% a 1%). Este resultado debe leerse con cuidado porque es inferior en jerarqua que la mortalidad. En una enfermedad con mortalidad, un tratamiento puede reducir la incidencia de la sordera al permitir (o causando) ms muertes en ese brazo, de esa manera quedan menos personas para informar sordera. Por este motivo, se deben combinar la muerte y la sordera como un resultado, "fracaso del tratamiento" (ver prximo resultado). Fracaso del tratamiento El fracaso del tratamiento se consider como la presencia de muerte o sordera (otras secuelas incapacitantes no fueron informadas con suficiente claridad como para ser incluidas en este resultado). Este anlisis se realiz por la razn citada anteriormente y para aumentar el poder estadstico del anlisis. El nmero total de fracasos del tratamiento fue de 63 (de 750) del grupo de cefalosporinas y 65 (de 746) del grupo de antibiticos convencionales. No hubo diferencias estadsticamente significativas en el riesgo de fracaso del tratamiento entre los grupos (DR -1%; IC del 95%: -4% a 2%). Positividad del cultivo de LCR despus de 10 a 48 horas La positividad del cultivo de LCR despus de 10 a 48 horas se inform en 12 estudios. Se observ cultivo del LCR positivo en un total de 14 (de 228) participantes del grupo de cefalosporinas y 25 (de 214) del grupo de antibiticos convencionales. Hubo una diferencia estadsticamente significativa en el riesgo de cultivo del LCR positivo despus de diez a 48 horas entre los grupos (DR -6%; IC del 95%: -11% a 0%).

Neutropenia La neutropenia se inform en 10 ensayos. El nmero total con neutropenia fue de siete participantes (de 240) del grupo de cefalosporinas y 12 (de 217) del grupo de antibiticos convencionales. No hubo diferencias estadsticamente significativas en el riesgo de neutropenia entre los grupos (DR -3%; IC del 95%: -7% a 2%). Diarrea La diarrea se inform en diez ensayos. El nmero total de incidentes de diarrea fue de 76 (de 369) del grupo de cefalosporinas y 45 (de 361) del grupo de antibiticos convencionales. Hubo una diferencia estadsticamente significativa en el riesgo de diarrea entre los grupos (DR 8%; IC del 95%: 3% a 13%). Erupcin cutnea La erupcin cutnea se inform en siete ensayos. El nmero total de participantes con erupcin cutnea fue de uno (de 249) del grupo de cefalosporinas y cuatro (de 219) del grupo de antibiticos convencionales. No hubo una diferencia estadsticamente significativa en el riesgo de erupcin cutnea entre los grupos (DR -1%; IC del 95%: -4% a 2%). Anlisis de subgrupos Los resultados del anlisis segn el microorganismo causal tampoco revelaron diferencias entre los dos regmenes, aunque los datos fueron escasos. Los datos pertinentes sobre los organismos pudieron extraerse slo para la muerte. La DR para H. influenzae fue de 1% (IC del 95%: -5% a 6%); para S. pneumoniae DR 2% (IC del 95%: -18% a 14%); y para N. meningitis DR 0% (IC del 95%: -5% a 4%). Los datos para S. pneumoniae, en particular, fueron escasos con IC amplios y, por consiguiente, debe interpretarse con cuidado. Los anlisis separados para los pases de ingresos bajos a medios y de ingresos altos produjeron resultados muy similares. Nuevamente, el agrupar los estudios por subgrupos, como se esperaba, redujo la capacidad del anlisis de excluir diferencias de importancia clnica. Anlisis de sensibilidad Se puede argumentar que la presuposicin de un modelo de efectos fijos no es correcta porque los estudios de pases de ingresos bajos a medios y los pases de ingresos altos pueden no estar midiendo los mismos efectos de base, aunque la prueba para la homogeneidad no fue estadsticamente significativa. Para examinar si los resultados fueron sensibles a esta presuposicin, se examin el efecto de usar el modelo de efectos aleatorios. No se encontr ninguna diferencia importante en los resultados.

DISCUSIN

Los resultados esencialmente no muestran diferencias importantes entre los grupos de cefalosporinas y antibiticos convencionales en ninguno de los

resultados salvo en el cultivo positivo a diez/48 horas y la diarrea. Sin embargo, la ausencia de pruebas de la diferencia puede no tomarse como prueba de la ausencia de una diferencia. No puede descartarse una diferencia pequea entre ambos grupos en la muerte, la sordera o el fracaso del tratamiento, pero es dudoso si la diferencia pequea sera considerada clnicamente importante por la mayora de los mdicos. Se incluyeron 19 estudios en el metanlisis. Puede haber algunos estudios no publicados. La inclusin de dichos estudios puede haber mejorado el poder estadstico del anlisis, pero no hay razones para creer que deban poseer resultados significativamente diferentes. El grfico en embudo (funnel plot) (Figure 01) no revela asimetra, lo que indica que es poco probable que el sesgo de publicacin sea significativo. Muchos estudios incluidos en el anlisis provocan dudas acerca de su calidad. Resulta difcil establecer hasta qu punto las dudas acerca de la calidad de los estudios se deben al estilo de presentacin de la informacin o restricciones editoriales en la forma y extensin de los artculos y hasta qu punto se debe a la calidad metodolgica real. Pero la sorprendente semejanza en los resultados entre los diferentes estudios indica que las conclusiones son consistentes.

Figure 01

Grfico en embudo que muestra la simetra de la diferencia de riesgo [DR] contra su error estndar [EE] en estudios individuales

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El acuerdo entre los revisores en la seleccin de los estudios, la evaluacin de la calidad y la extraccin de datos fue alto. Los desacuerdos se resolvieron por discusin o mediante la opinin de un tercer revisor. Este hecho proporciona confianza en el control del sesgo en el proceso de revisin. El problema principal surgido durante la extraccin de datos fue la gran variedad de maneras en que se evalu o defini la discapacidad. Las secuelas mltiples en la misma persona se contaron por separado, por lo tanto, no se pudo extraer el nmero de pacientes con una o ms discapacidades. Esto hizo imposible analizar los datos sobre discapacidad. Sin embargo, la sordera se registr sistemticamente, aunque no de manera uniforme. Se considera que es necesario estandarizar las definiciones de resultado y los mtodos de evaluacin, en particular para los resultados no mortales, en los estudios de meningitis. Slo hay dos diferencias estadsticamente significativas entre los dos grupos de esta revisin. La positividad del cultivo despus de 10 a 48 horas se reduce con el uso de cefalosporinas de tercera de generacin, lo que indica una esterilizacin

rpida del LCR con este grupo de frmacos. Sin embargo, slo dos estudios (Congeni 1984; Odio 1986) estn conduciendo la significacin estadstica, el resto de los estudios prcticamente no muestran diferencias en la esterilizacin del LCR. Es ms, este es un resultado intermedio. Si el resultado final no es diferente, los dos regmenes antibiticos pueden ser considerados igualmente eficaces. Para mostrar que los dos regmenes no son diferentes se requiere un poder estadstico adecuado (este punto se trata en "limitaciones"). La diarrea fue ms frecuente en el grupo de cefalosporinas. Sin embargo, ningn estudio inform que no fue controlable o que se asoci con Clostridium difficile (C. difficile), colitis o septicemia. Por consiguiente, no se puede determinar la eleccin de los antibiticos. Vale la pena mencionar que estn surgiendo pruebas para sugerir que la diarrea asociada a los antibiticos puede ser prevenida con el uso de probiticos. Se debera investigar si esto se aplica a pacientes con meningitis que estn siendo tratados con ceftriaxona y cefotaxima. Los datos indican que las cefalosporinas de tercera generacin y la combinacin de ampicilina-cloranfenicol o el cloranfenicol solo pueden usarse como tratamientos empricos alternativos para la MBA, pero puede no ser vlido dado que las bacterias desarrollan cada vez ms resistencia a la ampicilina y el cloranfenicol. Hay pruebas apreciables para sugerir que una mayor proporcin de cepas de H. influenzae yS. pneumoniae de casos de meningitis son resistentes a la ampicilina y el cloranfenicol. Esta informacin indica que las cefalosporinas de tercera generacin siempre deben ser la primera eleccin para el tratamiento emprico de meningitis en el perodo postneonatal. La posibilidad de generalizar los patrones de resistencia (estudiados principalmente en centros urbanos) a los distritos rurales y remotos de pases de ingresos bajos a medios es dudosa. La falta de disponibilidad de estos antibiticos y el uso poco frecuente puede limitar el desarrollo de tal resistencia en las zonas remotas y rurales. Adems, Qu sucede si las cefalosporinas de tercera generacin no estn disponibles o no son asequibles? Esta situacin es real en muchas partes de pases de ingresos bajos a medios. A pesar de los esfuerzos de organismos nacionales e internacionales, es poco probable que la situacin se resuelva durante las prximas dcadas. Los profesionales pueden tener la opcin de usar antibiticos convencionales o ningn antibitico. Corren el riesgo de interpretar la bibliografa como que los antibiticos convencionales son tan intiles como ningn antibitico. Se cree que la revisin brinda apoyo al uso continuo de ampicilina-cloranfenicol en tales situaciones. Por otro lado, en frica hay incertidumbre acerca de la produccin continua de inyecciones oleosas de cloranfenicol, un frmaco comnmente usado durante las epidemias de meningitis (Nathan 2005)). En los casos en que este frmaco no est disponible, una nica inyeccin intramuscular de ceftriaxona con seguimiento cercano es una alternativa. El estudio de Peltola (Peltola 1989) probablemente merece una mencin especial. ste es el nico estudio que permiti la comparacin entre la ceftriaxona, cefotaxima, ampicilina-cloranfenicol y el cloranfenicol por separado. Tena la mejor calidad metodolgica y el seguimiento ms largo. Sus conclusiones indican claramente que el cloranfenicol intravenoso solo no debe usarse nunca, aunque

esto puede no ser el caso de las inyecciones intramusculares de cloranfenicol oleoso (el estudio de Nathan (Nathan 2005) muestra una eficacia similar entre la inyeccin intramuscular oleosa de cloranfenicol y la ceftriaxona). Adems, que existe poco margen para elegir entre la ceftriaxona, la cefotaxima y la ampicilina en base a la eficacia. Pero la mayora de los datos son acerca de la combinacin de la ampicilina y el cloranfenicol. Adems, muchas cepas resistentes a la ampicilina son sensibles al cloranfenicol y viceversa. En consecuencia, cuando se utilice el rgimen de antibiticos convencionales, debe consistir en la combinacin de ampicilina-cloranfenicol, cuya prevalencia de la resistencia en los pases de ingresos bajos a medios es menor al 10% (Reis 2002)). Resistencia antibitica e impacto sobre el resultado Hay varios artculos que informan la creciente tendencia en la proporcin de H. influenzae, S. pneumoniae y N. meningitidis con resistencia a la penicilina y el cloranfenicol (Enting 1996; Mwangi 2002; Tristram 2007; Wasfy 2005). Por lo tanto, el uso de antibiticos convencionales se puede asociar con mayor mortalidad y morbilidad. De hecho, H. influenzae y S. pneumoniaeincluso han desarrollado resistencia a las cefalosporinas. Este hecho ha impulsado a muchos expertos a apoyar el uso de una combinacin de vancomicina y cefalosporinas de tercera generacin como tratamiento emprico para la meningitis bacteriana. Sin embargo, en los casos en que las cepas resultan ser sensibles a los antibiticos convencionales, esta revisin indica que es probable que el resultado con cefalosporinas de tercera generacin y antibiticos convencionales sea el mismo. Limitaciones de la revisin Poder estadstico Esta revisin no hall diferencias entre los dos regmenes de antibiticos. Sin embargo, tenemos que evaluar el riesgo de falacia: "la ausencia de pruebas de la diferencia no es prueba de la ausencia de la diferencia." Esta falacia confronta cualquier resultado o conclusin que favorezca la equivalencia. El poder estadstico necesario para mostrar la equivalencia requiere tericamente tamaos de muestra infinitos. En otras palabras, ningn tamao de muestra es lo suficientemente grande como para mostrar la equivalencia estadstica. Los mdicos aceptarn dos intervenciones como razonablemente equivalentes si el IC del 95% descarta una diferencia clnicamente importante, con lo cual esta revisin tendra suficiente poder como para permitir la equivalencia clnica. Aqu existe la posibilidad de diferentes opiniones. Lo que es aceptable para un mdico puede no serlo para otro. El IC del 95% de la DR promedio para la muerte y la sordera grave, para los revisores, excluye cualquier diferencia importante, pero una opinin contraria tambin puede ser razonable. Ocultacin incierta Generalmente, la falta de ocultacin clara se asocia con sesgo hacia una diferencia entre dos brazos, que no es el caso en esta revisin. Sin embargo, si la impresin general ha sido que las cefalosporinas de tercera generacin seran una mejor eleccin que el tratamiento convencional, entonces la ocultacin poco clara puede haber causado una tendencia a tratar los pacientes ms enfermos con

cefalosporinas de tercera generacin. Siguiendo este ejemplo, una ocultacin poco clara podra dar lugar a un sesgo hacia ninguna diferencia. Sesgo de seleccin Los resultados probablemente se aplican slo a los nios, porque slo haba tres estudios con adultos; todos los estudios restantes tenan participantes menores de 15 aos. Adems, la mortalidad observada en estos estudios (3% en pases de ingresos altos y 13% en pases de ingresos bajos a medios) es baja en comparacin con los informes de algunas series de casos clnicos (10% a 30%). Este hecho plantea inquietudes acerca de si la muestra de los estudios es representativa de los casos de meningitis. Si los estudios incluyen los pacientes menos graves, los resultados no pueden generalizar sobre todos los casos de meningitis. Cualquier diferencia entre los tratamientos tiene mayor probabilidad de ser detectable en los pacientes seriamente enfermos y por lo tanto, los estudios quiz hayan subestimado una diferencia posible. Tiempo de los estudios Todos los estudios salvo tres se realizaron en los aos ochenta. Los resultados quiz se deban a una menor prevalencia de la resistencia a los antibiticos convencionales en ese momento. Los mismos resultados pueden no ser aplicables ahora. Se debe recalcar que los estudios recientes trataron principalmente la meningitis meningoccica y as puede cuestionarse la relevancia de esta revisin en el 2007. Cuando se ha escrito tanto acerca del aumento de la resistencia a la ampicilina, el cloranfenicol e incluso a la ceftriaxona y la cefotaxima, Qu propsito tiene esta revisin? Se cree que la revisin no sigue un propsito. En algunos pases de ingresos bajos a medios, una de las cefalosporinas o antibiticos convencionales pueden no estar disponibles o no son asequibles. En frica, no hay seguridad de la produccin continua del cloranfenicol oleoso, mientras que las inyecciones de ceftriaxona pueden estar disponibles. Se sabe que la mayora de las personas en otros pases de ingresos bajos a medios, donde ambos grupos de antibiticos estn disponibles, tienen que pagar en efectivo todos los tratamientos. Tambin se sabe que las personas pobres no pueden comprar cefalosporinas de tercera generacin. En muchos hospitales de pases de ingresos bajos a medios, la ampicilina y el cloranfenicol pueden estar libremente disponibles, pero no la ceftriaxona o la cefotaxima. Los autores creen que esta situacin no cambiar por varios aos. Esta revisin apoya la combinacin ampicilina-cloranfenicol como una alternativa a las cefalosporinas de tercera generacin cuando estas ltimas no estn disponibles o no son asequibles. Ausencia de anlisis del tipo intencin de tratar (intention-to-treat analysis) Los estudios incluidos (excepto Nathan 2005) no utilizaron un anlisis por intencin de tratar (intention to treat). Esta falta del anlisis por intencin de tratar (intention to treat) puede haber introducido un diferente grado de sesgo en los resultados de diferentes estudios. Generalmente, el sesgo resultante en los estudios sobrestima la diferencia entre los dos brazos. Esto no es muy preocupante debido a que los resultados finales no presentan diferencias.

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES

Implicaciones para la prctica Aunque la revisin no muestra diferencias clnicamente importantes entre la ceftriaxona y la cefotaxima versus los antibiticos convencionales, los estudios fueron realizados dos dcadas atrs y pueden no ser aplicables a la prctica sistemtica actual. Cuando una cefalosporina de tercera generacin o un antibitico convencional no est disponible o no es asequible, el otro puede usarse como una opcin para comenzar el tratamiento emprico inicial en la MBA. El plan de accin posterior depende del cultivo, el informe de sensibilidad y la respuesta de los pacientes a dicho tratamiento. Sin embargo, si se usa el cloranfenicol intravenoso, debe usarse en combinacin con la ampicilina. Implicaciones para la investigacin Se necesitan estudios para evaluar si los regmenes ms nuevos recomendados son superiores a los regmenes que ya estn en prctica en reas que muestran mayor prevalencia de la resistencia a los antibiticos en uso. Por ejemplo, si la vancomicina junto con la ceftriaxona son mejores que la ceftriaxona solamente. Se necesita determinar el patrn de resistencia antibacterial contra diversos antibiticos en las zonas rurales y remotas de pases de ingresos bajos a medios as como en los pases de ingresos altos. Este patrn ayudara a determinar la generabilidad de cambiar las recomendaciones por el aumento de la prevalencia de la resistencia a los antibiticos observada en zonas urbanas y pases de ingresos altos.

AGRADECIMIENTOS

Se agradece el apoyo de infraestructura prestado por el All India Institute of Medical Sciences, Nueva Delhi, el College of Medicine & Medical Sciences y la Arabian Gulf University, Bahrin. Los revisores agradecen la contribucin del Dr. Mark Coulthard en el desarrollo del protocolo y la localizacin de los estudios; y al Dr. Nitin Jain por su contribucin en la primera publicacin de la revisin. Finalmente, los revisores desean agradecer a las siguientes personas por sus observaciones sobre la revisin preliminar actualizada: Alison Thomas, Mette Nrgaard, Xavier Sez-Llorens, Terry Neeman, y Diederik van de Beek.

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERS

Ninguno
TABLAS

Characteristics of included studies

Study Methods Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods D - Not used Bryan 1985 Allocation using random number allocation table Unclear concealment No blinding No intention-to-treat analysis Age > 2 months (94% 2 months to 17 years) Both sexes. Clinically diagnosed ABM (pts evaluated if: (a) survived >= 6 hrs (b) had CSF culture or gram stain proof of bacterial meningitis, or (c) > 10,000 leukocytes/mm3 of CSF(predominantly polymorphonuclear leukocytes), protein concentration of > 250 mg/dl, and glucose concentration of, = 20 mg/dl Patients with prior antibiotic usage were excluded from evaluation) Experimental arm - ceftriaxone (100 mg/kg i.v. loading dose followed by 80 mg/kg every 24 hrs) Control arm - ampicillin (75 mg/kg i.v. loading dose followed by 50 mg/kg every 4 hours) and chloramphenicol (50 mg/kg i.v. loading dose followed by 25 mg/kg every 6 hrs) Duration of treatment - at least 10 days except in meningococcal group who were D - Not used Barson 1985 Computer generated random numbers used for randomisation, but concealment unclear; blinding status unclear; four patients excluded from analysis Age 0.2 to 5 years; both sexes; duration of illness before therapy 2.4 days; number comatosed not mentioned Experimental arm - ceftriaxone; control arm - ampicillin-chloramphenicol for 10 days Death, sensorineural deafness; seizures and cranial nerve palsies Aronoff 1984 Method of randomisation unclear; unclear blinding status; intention to treat unclear Age 0.17 to 8.75 years (mean 2.46 years); both sexes; duration of illness before onset of therapy not clear Experimental arm - ceftriaxone; control arm - ampicillin-chloramphenicol Death, sensorineural deafness; hydrocephalus and blindness

Participants

Interventions

treated for 7 days Outcomes Death Neurological sequelae during treatment and at the end of a variable follow up period of a max of 1 month Time for CSF sterility Duration of fever Adverse effects to ceftriaxine recorded were anaemia, transient mild neutropenia, diarrhoea, rash Adverse effects in the control arm recorded were anaemia, transient moderate neutropenia, diarrhoea Study done in Brazil. 10/36 evaluated were culture negative B - Unclear Congeni 1984 Allocation using computer generated randomisation tables. Unclear concealment Unclear concealment No blinding No intention-to-treat analysis Age range 1 day to 15 years Both sexes Criteria for diagnosis not mentioned Experimental arm - ceftriaxone (50 mg/kg i.v. every 12 hrs) Control arm - ampicillin (200 - 400 mg/kg day i.v. in 4 divided doses) and chloramphenicol (75 mg/kg/day i.v. 6 hrly). Neonates were given gentamycin 2.5 mg/kg i.v. 8 hrly 1 patient in conventional therapy group received nafcillin as the agent S. eoidermidis was not susceptible to ampicillin or chloramphenicol Duration of treatment not specified Death Complications and sequelae during the period of treatment Time for CSF sterility Duration if fever Potential adverse effects in ceftriaxone group recorded were transient eosinophilia, transient neutropenia, anaemia, mild diarrhoea Adverse effect recorded in conventional therapy group recorded was mild diarrhoea Study done in USA Culture negative were excluded from the analysis B - Unclear Delrio 1983 Random allocation but method of randomisation and concealment not mentioned Unclear blinding status No intention-to-treat analysis Participants Patients above 6 weeks of age (66/78 < 2 years). Patients with suspected or definite meningitis enrolled. Those with positive cultures and/or characteristic CSF findings were subsequently analysed. (Criteria for CSF findings not

Notes Allocation concealment Study Methods

Participants

Interventions

Outcomes

Notes Allocation concealment Study Methods

mentioned) Interventions Experimental arm - ceftriaxone (75 mg/kg i.v. loading dose followed by 50 mg/kg/dose i.v. 12 hrly) Control arm - ampicillin (200 mg/kg/day i.v. 6 hrly) and chloramphenicol (100 mg/kg/day i.v. 6 hrly) Duration of therapy - 7 days in both groups for meningococcal meningitis and 10 days for others Death Sensorineural deafness (defined as > 30 dB hearing loss) Other disabilities Duration of fever Duration of follow up - 1 to 5 months Adverse effects noted in ceftriaxone group were diarrhoea, arthritis, phlebitis, raised SGOT, drug fever Adverse effects noted in conventional therapy group were diarrhoea, arthritis, drug fever Study done in USA 72/92 enrolled were culture positive B - Unclear Filali 1993 Random allocation but method of randomisation and concealment not mentioned Unclear blinding status Intention-to-treat analysis (?) Age more than 16 yrs. (Mean age 28.9 years) Both sexes (more males in control group than in experimental group) Diagnosis of meningococcal meningitis based on a positive CSF culture or detection of meningococcal polysaccharide antigen in CSF. Also, if a patient presented with the characteristic clinical findings of meningitis and purulent CSF during an epidemic, a diagnosis of meningococcal meningitis was accepted Experimental arm - ceftriaxone (2 g i.v. daily for 2 days) Control arm - penicillin G (300,000 IU/kg/day 4 hrly for 6 days) 1/16 patients randomised to ceftriaxone group had to be given ceftriaxone for 7 days due to severity of disease Death Neurological sequelae Duration of coma Duration of fever Duration of follow up -2 months after discharge No adverse effects noted in either group Notes Allocation concealment Study Methods Study conducted in Morocco B - Unclear Girgis 1987 Method of randomisation not described; unclear blinding status; only 30 out of 50 enrolled were analysed

Outcomes

Notes Allocation concealment Study Methods

Participants

Interventions

Outcomes

Participants Interventions

Age 16 - 30 years; both sexes; duration of illness before therapy less than four days; nearly two-third comatosed in each group Experimental arm - ceftriaxone (100 mg/kg/24 hrs i.m. to children i.v. to adults) Control arm - ampicillin (160 mg/kg/day 6 hrly and chloramphenicol(100 mg/kg/day 6 hrly Duration of therapy according to response Death; duration of fever Study conducted in Egypt D - Not used Girgis 1988 Random allocation but method of randomization and concealment not mentioned Unclear blinding status Intention to treat analysis (?) Age range 5 months to 28 years Both sexes, patients with signs and symptoms of meningitis randomized. Patients from whom organisms were isolated in CSF were included in final analysis Experimental arm - ceftriaxone (100 mg/kg/24 hrs i.m. to children i.v. to adults) Control arm - ampicillin (160 mg/kg/day 6 hrly i.m. to children i.v. to adults) and chloramphenicol (100 mg/kg/day 6 hrly i.m. to children i.v. to adults) Duration of therapy not specified Death Days to become fully alert Duration of fever Duration of follow up not mentioned Adverse effects recorded were mild diarrhoea,and cramps nausea in either group Study conducted in Egypt Only those included in analysis from whom organisms were isolated from CSF B - Unclear Haffejee 1988 Random allocation but method of randomisation and concealment not mentioned Single blinding mentioned but method of blinding not clear No intention to treat analysis Age range 1 month to 9 years Both sexes Diagnosed bacterial meningitis on the basis of Gram stain of CSF and/or CSF culture Experimental arm - cefotaxime (100 - 200 mg/kg/d i.v. for initial 3 - 5 days followed by i.m. for the rest of the duration in 2 or 3 divided doses) Control arm - penicillin G (0.5 - 1 million I.U. six hourly i.v. for initial 3 to 5 days followed by i.m. for the rest of the duration) and chloramphenicol (80 - 100 mg/kg/day orally in 3 to 4 divided doses) Sulphadiazine (100 mg/kg/day orally) was also given to 8/15 analysed in the control arm

Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods

Participants

Interventions

Outcomes

Notes Allocation concealment Study Methods

Participants

Interventions

Outcomes

Death Sensorineural deafness Other disabilities Duration of fever Mean duration of follow up - 27.1 months Adverse effects noted in cefotaxime group were diarrhoea, neutropenia, anaemia, thrombocytosis Adverse effects noted in conventional therapy group were all the above plus thrombocytopaenia Study conducted in South Africa Sulfadiazine used in first 18 months of 52 month long trial D - Not used Jacobs 1985 Random allocation but method and concealment unclear Unclear blinding status No intention to treat analysis Age range 1 week to 16 years Both sexes Criteria for diagnosis not specified Experimental arm - cefotaxime (50 mg/kg/dose i.v. 6 hrly) Control arm- ampicillin (50 - 100 mg/kg/dose i.v. 6 hrly) plus chloramphenicol or gentamicin Chloramphenicol was given 25 mg/kg/dose i.v. 6 hrly Gentamycin for neonates was given in a dose of 2.5 mg/kg/dose 8 to 12 hrly Mean duration of cefotaxime therapy - 11.1 days Mean duration of conventional therapy - 11.9 days Death Sensorineural deafness other sequelae Duration of fever Minimum duration of follow up - 3 months Adverse effects in cefotaxime group recorded was diarrhoea Adverse effect in conventional therapy group was acute tubular necrosis Study conducted in USA Culture negative patients were excluded from evaluation B - Unclear Narciso 1983 Random allocation but method and concealment unclear Unclear blinding status Intention to treat analysis Age - mean age 46 years (all adults) Sex distribution not clear Criteria for diagnosis not specified Experimental arm - ceftriaxone (80 - 100 mg/kg/day i.v. 12 hrly) Control arm - ampicillin (110 mg/kg/day i.v. 8 hrly) Dosages were halved in both groups when meningeal symptoms disappeared

Notes Allocation concealment Study Methods

Participants

Interventions

Outcomes

Notes Allocation concealment Study Methods

Participants

Interventions

Duration of treatment - treatment continued until cells in CSF became normal Outcomes Death Duration of coma Duration of fever Duration of follow up - till discharge Study done in Italy 7/10 were culture positive B - Unclear Nathan 2005 Allocation using computer generated list and sealed envelopes Age - median age 7 years (all patients > 2 months) Both sexes Patients who had suspected meningitis on the basis of fever in last 24 hrs/ sudden onset of fever along with at least one of the following: neck stiffness, impaired consciousness, or petechial rash (> 1 yr); or bulging fontanel, axial hypotonia, upwardly gaze, or petechial rash (< 1 year) Experimental arm - ceftriaxone (100 mg/kg/day i.m. up to a maximum dose of 4 g; 2nd dose of 75 mg/kg at 24 - 48 hrs. In case of clinical failure. Control arm oily suspension of chloramphenicol (100 mg/kg/day i.m. up to a max. dose of 3 g; 2nd dose of 100 mg/kg in case of clinical failure at 24 - 48 hrs Death Overall treatment failure (death or clinical failure at 72 h defined as state of consciousness remaining severely altered, no improvement in the state of consciousness since 0h, repeated or persistent convulsions, worsened neurological symptoms since 0h, axillary temperature > 38.5C) Neurological sequelae at 72 h Study done in eastern Niger for one month during a meningitis epidemic A - Adequate Odio 1986 Patients were assigned treatment from a list of randomised therapy assignments Concealment unclear Unclear blinding status No intention to treat analysis Age range 2 months to 10.5 years Both sexes Pts who had suspected bacterial meningitis on the basis of identification of microbes on gram stained smear of CSF or proved bacterial meningitis were eligible for the study However, patients with culture proved bacterial meningitis were enrolled and evaluated Experimental arm - cefotaxime (50 mg/kg/dose i.v. 6 hrly for at least 10 days (mean duration 12.7 days) Control arm - ampicillin (50 mg/kg/dose i.v. 6 hrly for first 5 days) and chloramphenicol (25 mg/kg/dose i.v. 6 hrly for 5 days followed by oral administration for at least 10 days). Mean duration of therapy in control group

Notes Allocation concealment Study Methods Participants

Interventions

Outcomes

Notes Allocation concealment Study Methods

Participants

Interventions

was 11.7 days Outcomes Death Sensory sequelae including visual auditory and co-ordination problems Inability to perform ADL Developmental abnormalities Duration of fever Other sequelae Duration of follow up - at least 4 months Adverse effects noted in the experimental group were diarrhoea, thrombocytosis, neutropaenia, skin rash, prolonged fever, elevated ALT, elevated blood urea nitrogen, hyperkalaemia Adverse effects noted in conventional therapy group were diarrhoea, neutropenia, prolonged fever, elevated ALT Study conducted in Costa Rica 16/42 in experimental arm and 18/43 in conventional therapy group had already received previous antibiotics Neonates were initially included in the study but later excluded from analysis Pts were evaluated for sequelae at the time of discharge and at the end of 4 months or longer B - Unclear Peltola 1989 Randomisation into 4 treatment groups using a list Concealment Blinding unclear No intention-to-treat analysis Age range 3 months to 15 years Both sexes Patients diagnosed having ABM if CSF culture was positive or for culture negative cases presence of signs and symptoms, total leucocyte count > 100 /microlitre and one or more of the following: a positive blood culture; bacteria in CSF by gram stain; or positive serology Also, if the patient presented with a characteristic clinical picture and showed high CSF leucocyte count, serum C-reactive protein of 20 mg/L or above, or CSF lactate >= 3 mg/L 4 treatment groups as under: 1) chloramphenicol(100 mg/kg/day i.v. in 4 divided dose) 2) ampicillin (250 mg/kg/day i.v. in 4 divided doses 3) cefotaxime (150 mg/kg/day in 4 divided doses 4) ceftriaxone (100 mg/kg/day i.v. once daily) The first dose of all drugs was increased by 50% All drugs were given for 7 days Death Sensorineural deafness Recurrence of bacterial meningitis Duration of consciousness impairment Duration of fever Duration of follow up - 12 months after discharge Adverse effects noted in the ceftriaxone group were diarrhoea, gall bladder precipitate Diarrhoea was also noted in the other groups

Notes

Allocation concealment Study Methods

Participants

Interventions

Outcomes

Notes Allocation concealment Study Methods

Study conducted in Finland 183/191 culture positive initially B - Unclear Rodriguz 1985 Random allocation but method and concealment unclear Unclear blinding status Intention-to-treat analysis Children over 1 month of age (84% <= 3 yrs) Both sexes Criteria for diagnosis of ABM not mentioned Experimental group - ceftazidime (150 mg/kg/day i.v. in three doses for mean duration of 10.2 days) Control group - ampicillin (400 mg/kg/d i.v. 6 hrly) and chloramphenicol (75-100 mg/kg/d ay 6 hrly for a mean duration of 9.5 days) Death Other sequelae (hearing loss not assessed) Duration of fever Days until asymptomatic Duration of follow up not mentioned) Adverse effects recorded in ceftazidime group were diarrhoea, drug fever, leukopenia/ anaemia requiring blood transfusion Study done in Dominican Republic B - Unclear Sharma 1996 Random allocation mentioned but method and concealment not clear Unclear blinding status Intention-to-treat analysis Age range 5 months to 5 years Both sexes Diagnosed ABM on clinical and CSF grounds (Clinical features - fever of acute onset, vomiting, convulsion, bulging fontanel in infants CSF features -cell count > 100 with > 60% polymorphs Latex agglutination test was also done) Experimental arm - ceftriaxone (50 mg/kg/day i.m. in a single dose for 7 days) Control arm - chloramphenicol (100 mg/kg/day i.v. 6 hrly for 14 days) and benzylpenicillin (200,000 IU/kg/day 6 hourly for 14 days) Deaths Duration of fever Adverse outcome events not mentioned No data on sequelae Followed till discharge Study done in Nepal No culture data provided Organisms identified by CSF agglutination test

Participants

Interventions

Outcomes

Notes Allocation concealment Study Methods

Participants

Interventions

Outcomes

Notes

Allocation concealment Study Methods

D - Not used Steele 1983 Random allocation mentioned but method and concealment not clear Unclear blinding status Intention-to-treat analysis Age range 14 days to 14 years Both sexes Patients with culture positive bacterial meningitis Experimental arm - ceftriaxone (100 mg/kg/day i.v. 12 hrly; i.m. route was used in some in last days of treatment) Control arm - ampicillin (200 - 400 mg/kg/day i.v. 6 hrly) and chloramphenicol (100 mg/kg/day i.v. 6 hrly; orally in some in last days of treatment) Duration of treatment in both the groups was 7 days for Neisseria meningitidis; 10 days for Haemophilus influenzae; 14 days for Streptococcus pneumoniae; 21 days for other organisms Death Sensorineural deafness Other disabilities Duration of fever Duration of follow up - 3 months after treatment Adverse effects noted in the ceftriaxone group were diarrhoea, (defined as > 20 mg/kg/day stool) and anaemia Adverse effects noted in the control group were also the same Study done in USA Also gives data on ceftriaxone pharmacokinetics as well as susceptibility D - Not used Tuncer 1988 Random allocation mentioned but method and concealment not clear Unclear blinding status Intention-to-treat analysis Age range 1 month to 12 years Both sexes Patients having meningococcal meningitis diagnosed on clinical and CSF grounds Criteria for diagnosis 1) meningitis with or without purpura 2) isolation of Neisseria meningitidis from blood or CSF culture 3) positively stained smear of CSF for gram negative diplococci Experimental arm - ceftriaxone (80 -100 mg/kg/day i.v. in a single dose for 4 days) Control arm - Penicillin G (500,000 IU/kg/day i.v. 4 hourly for 5 days Deaths Duration of fever Reoccurrence of disease within 6 months 'Duration of follow up-max. of 6 months Study done in Turkey

Participants

Interventions

Outcomes

Notes Allocation concealment Study Methods

Participants

Interventions

Outcomes

Notes

33 % patients had meningococcaemia without meningitis Allocation concealment Study Methods D - Not used Wells 1984 Random allocation mentioned but method and concealment not clear Unclear blinding status No intention-to-treat analysis Age range 0.25 - 200 months Both sexes Pts. with clinically suspected meningitis and purulent CSF initially randomised Those who were later shown to be culture proven viral meningitis or having sterile CSF were excluded from the analysis Experimental arm - cefotaxime (50 mg/kg/dose i.v. 6 hrly for 10 - 14 days) Control arm - ampicillin (50 -100 mg/kg/dose i.v. 6 hrly for 10 - 14 days) plus chloramphenicol (25 mg/kg/dose 6 hrly i.v. for 10 - 14 days) or gentamycin (2.5 mg/kg/dose 8 - 12 hrly for 10 - 14 days for children < 1 month of age) Death Sensorineural; deafness Other disabilities Patients followed up till discharge No adverse effects noted un the cefotaxime group. In the conventional therapy group ATN has been recorded as a potential adverse effect Study done in USA 30/37 randomised had culture positive for bacteria No mention about sensorineural deafness in the result section but in the methodology section they say they have evaluated hearing at discharge D - Not used

Participants

Interventions

Outcomes

Notes

Allocation concealment

i.v.: intravenous i.m.: intramuscular Pts: patients

Characteristics of excluded studies

Study Reason for exclusion

Chartrand 1984 In some patients ampicillin and moxalactam were combined Donma 1992 Dutta 1979 Feldstein 1987 Hohl 1990 Kaplan 1988a Kavaliotis 1989 Kobayashi This is a review article There is no group with third generation cephalosporin This is a review article This is a pharmacokinetic study This is a review article There is no conventional therapy arm A non-comparative study

1981 Kumar 1993 Lapointe 1984 Macfarlane 1979 Marks 1986 Martin 1990 Ngu 1987 Pecoul 1991 Pfister 1989 Powell 1990 Reed 1983 Rodriguez 1985 Schaad 1990 Steele 1984 Tessin 1989 Tetanye E, 1990 Vallejo 1991 Yogev 1986 Zavala 1988 There is no third generation cephalosporin arm Not a randomised study There is no third generation cephalosporin arm There is no third generation cephalosporin arm There is no conventional antibiotic arm Not a randomised study There is no third generation cephalosporin arm Patients had neuroborreliosis This is not a study comparing antibiotics. A study of fluid intake A pharmacokinetic study This study contains the same data as published later by Rodriguez in 1986, which is included A study comparing ceftriaxone and cefuroxime, not conventional antibiotics No data presented Ampicillin was added to ceftazidime arm There is no third generation cephalosporin arm A retrospective study A non-comparative study The meningitis was not community acquired

TABLAS ADICIONALES

Table 01 Income based classification of countries where studies were done

High income Arnoff 1984 Barson 1985 Congeni 1984 Delrio 1983 Jacobs 1985 Nacciso 1983 Peltola 1989 Low income Nathan 2005 Sharma 1996 Lower middle income Bryan 1985 Filali 1993 Girgis 1987 Rodriguz 1985 Upper middle income Haffejee 1988 Odio 1986 Tuncer 1988

Steele 1983 Wells 1984

REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisin Aronoff 1984{Solo datos publicados} Aronoff SC, Reed MD, O'Brien CA, Blumer JL. Comparison of the efficacy and safety of ceftriaxone to ampicillinchloramphenicol in the treatment of childhood meningitis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1984;13:143-51. Barson 1985{Solo datos publicados} Barson WJ, Miller MA, Brady MT, Powell DA. Prospective comparative trial of ceftriaxone vs conventional therapy for treatment of bacterial meningitis in children. Pediatrics Infectious Diseases Journal 1985;4:362-8. Bryan 1985{Solo datos publicados} Bryan JP, Rocha H, da Silva HR, Taveres A, Sande MA, Scheld WM. Comparison of ceftriaxone and ampicillin plus chloramphenicol for the therapy of acute bacterial meningitis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1985;28:361-8. Congeni 1984{Solo datos publicados} Congeni BL. Comparison of cefotaxime and traditional therapy of bacterial meningitis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1984;25:40-4. Delrio 1983{Solo datos publicados} Del Rio MA, Chrane D, Shelton S, McCraken GH Jr, Nelson JD. Ceftriaxone versus ampicillin and chloramphenicol for treatment of bacterial meningitis. Lancet 1983;1:1241-4. Filali 1993{Solo datos publicados} El Filali KM, Noun M, Chakib A, Zahraoui M, Himmich H. Ceftriaxone versus Penicillin G in the short term treatment of meningococcal meningitis in adults. European Journal of Clinical Microbiology and Infectious Diseases 1993;12:766-8. Girgis 1987{Solo datos publicados} Girgis NI, Abu El-Ella AH, Farid Z, Woody JN, Lissner C. Ceftriaxone compared with a combination of ampicillin and chloramphenicol in the treatment of bacterial meningitis in adults. Drugs in Experimental and Clinical Research 1987;XIII(8):497-500. Girgis 1988{Solo datos publicados} Girgis NI, Abu El-Ella AH, Farid Z, Haberberger RL, Woody JN. Ceftriaxone alone compared to ampicillin and chloramphenicol in the treatment of bacterial meningitis. Chemotherapy 1988;34(Suppl 1):16-20. Haffejee 1988{Solo datos publicados} Haffejee IE. Cefotaxime versus penicillin-chloramphenicol in purulent meningitis: a controlled single-blind clinical trial. Annals of Tropical Pediatrics 1988;8:225-9. Jacobs 1985{Solo datos publicados} Jacobs RF, Wells TG, Steele RW, Yamauchi T. A prospective randomized comparison of cefotaxime vs ampicillin and chloramphenicol for bacterial meningitis in children. Journal of Pediatrics 1985;107:129-33. Narciso 1983{Solo datos publicados} Narciso P, De Mori P, Giannuzzi R, Tocci G, Visco G. Ceftriaxone versus ampicillin therapy for purulent meningitis in adults. Drugs in Experimental and Clinical Research 1983;IX(10):717-9. Nathan 2005{Solo datos publicados} *Nathan N, Borel T, Djibo A, Evans D, Djibo S, Corty JF, et al. Ceftriaxone as effective as long-acting chloramphenicol in short-course treatment of meningococcal meningitis during epidemics: a randomised noninferiority study. Lancet 2005;366:308-13. Odio 1986{Solo datos publicados}

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