Diagnstico y tratamiento de los SMD Esquema de la charla

DIAGNSTICO 1- Concepto 2- Clasificacin 3- Consenso diagnstico 4- Diagnstico diferencial

TRATAMIENTO 1- Factores a considerar 2- Criterios de respuesta 3- SMD de bajo riesgo 4- SMD de alto riesgo

Diagnstico de los SMD: Concepto

Grupo heterogneo de neoplasias mieloides caracterizadas por una alteracin en la diferenciacin y maduracin hematopoytica que condiciona: Citopenias perifricas Alteraciones morfolgicas y funcionales Tendencia a la transformacin en leucemia aguda mieloide

Diagnstico de los SMD: Clasificacin FAB (1982)

TIPO

% blastos % blastos SA > 15% en SP en MO en MO <1 <1 <5 >5 <5 <5 <5 5 20 21 - 30 < 20 NO SI

>1000/l mon SP NO NO NO NO SI

B. Auer

AR ARS AREB AREB-T LMMC

NO NO NO NO

Bennett JM et al. Br J Haematol 1982,51:189

Diagnstico de los SMD: Clasificacin OMS (2001)

TIPO AR AR CRDM ARS ARS CRDMSA AREB-1 AREB AREB-2 S. 5qInclasif. Anemia Megas tpicos Gran o Mega 10 - 19 <5 <5 5 - 19 Bi o pan > 2 lneas 5-9 Bi o pan Anemia > 2 lneas Eritroide Citopenia Displasia Anemia Eritroide % Blast en MO % Blast en SP B. Auer

Vardiman et al. Blood 2002,100:2292

Diagnstico de los SMD: Clasificacin OMS (2001)

AREB-T = LAM LMMC = SMD/MP

Categora LAM y SMD relacionados con tratamiento - Tipo relacionado con alquilantes / radiacin - Tipo relacionado con inhibidores de topoisomerasa II

< 20% blastos con t(8;21), inv (16), t(16;16) o t(15;17) = LAM

Diagnstico de los SMD: Clasificacin OMS (2001) Otros tipos de SMD no incluidos

SMD hipoplsico (celularidad <30% en <60a o <20% en >60a) SMD con mielofibrosis ARS asociada a marcada trombocitosis (SMD/MP?) SMD de la infancia

Diagnstico de los SMD: Clasificacin OMS (2001) Consideraciones sobre la clasificacin

- 5-10% de los pacientes no pueden ser etiquetados Ej. una citopenia y displasia en > 2 lneas - Grado de concordancia no muy elevado Ej. inclasificables de 2 a 18% segn trabajos - Pronstico variable dentro de una misma categora - Existencia de LMMC de comportamiento muy displsico -La exclusin de AREB-T dificulta la interpretacin de estudios

Diagnstico de los SMD: Dificultades

Los signos displsicos no son sinnimo de SMD Hay mltiples causas de signos displsicos No existe un dato patognomnico de SMD

Diagnstico de los SMD: Consenso

A) Criterios pre-requisitos - Citopenia constante en una o ms lneas - Excusin de cualquier otra causa B) Criterios decisivos - Displasia en al menos 10% en una o ms de la lneas o >15% de SA - 5-19% de clulas blsticas en MO - Anomala cromosmica tpica (por cariotipo o FISH) C) Co-criterios - Fenotipo en MO indicativo de clonalidad por citometra de flujo - Signos moleculares claros de clonalidad - Formacin de colonias disminuida formacin de agregados (CFU)

Diagnstico: A + al menos un B Altamente sugestivo de SMD: A + C o slo cariotipo

Valent P. Leuk Res 2007 in press

Diagnstico de los SMD: Morfologa Aspectos bsicos

Comprobar las citopenias: cogulos, agregados, satelitismo, aglutinacin... Disponer de frotis y tinciones de calidad (sin anticoagulante o < 2 horas con EDTA) Valorar la SP y la MO (en zonas bien extendidas) y antes de iniciar cualquier tratamiento Hacer una valoracin cuantitativa y cualitativa Hacer tincin para hierro

Diagnstico de los SMD: Morfologa Valoracin cuantitativa de la displasia

Valoracin en MO sobre al menos: 500 eritroblastos 200 granulocitos 25 megacariocitos

Displasia significativa si > 10% En porcentajes lmite valorar slo rasgos inequvocos

Diagnstico de los SMD: Morfologa Valoracin cualitativa de la diseritropoyesis

De trastorno profundo

De menor consideracin

Hemates

- Doble poblacin - Anillos de Cabot - Puentes internucleares - Multinuclearidad - Irregularidades nucleares - Mitosis anmalas - Megaloblastosis - PAS positividad - Sideroblastos en anillo

- Punteado basfilo - Cuerpos de Howell-Jolly - Puentes intercitoplasmticos - Binuclearidad - Vacuolizacin - Distribucin anormal Hb

Eritroblastos

Diagnstico de los SMD: Morfologa Valoracin cualitativa de la disgranulopoyesis

De trastorno profundo

De menor consideracin

Defecto de segmentacin nuclear: - Pseudopelger - En anillo - En espejo - Clumping Defecto de granulacin: - Hipo-agranularidad - Gigantismo granular -Dficit de MPO

- Hpersegmentacin - Apndices nucleares - Cuerpos de Dhle - Mielocitos pequeos

Diagnstico de los SMD: Morfologa Valoracin cualitativa de la distrombopoyesis

De trastorno profundo

De menor consideracin

Plaquetas

Hipogranulares (grises, azules) Gigantes Con pseudoncleo Con vacuolas (en queso suizo) Con pseudpodos - Ncleos dispersos - Hipo-agranulares

Megacariocitos - Micromegacariocitos - Hipo-monolobulados

Diagnstico de los SMD: Morfologa Valoracin de los blastos

Recuento diferencial sobre al menos: 200 clulas en SP 500 clulas en MO Si RME <1 500 clulas no eritroides Tipos segn granulacin: I- sin granulacin II- con granulacin (III si > 20 grnulos) Diferenciacin con el promielocito (importancia del Golgi)

Diagnstico de los SMD: Morfologa Valoracin de los blastos

Diagnstico de los SMD: Morfologa Valoracin de los sideroblastos en anillo

Criterio: > 10 grnulos que rodean > 1/3 del ncleo

Tincin de Perls (Perls argntica si ferropenia)

Correlacin morfolgica con las ghost cells

> 15% de sderoblastos en anillo es criterio de SMD

Diagnstico de los SMD: Biopsia sea

Papel: Recomendada en todos los pacientes Necesaria en los SMD con mielofibrosis Evaluacin recomendada: Tinciones: H&E, Giemsa, Azul de Prusia, Gomori y CAE IHQ: CD34 o CD117, megacariocitos (CD31, CD42, CD62), triptasa Utilidad para valorar: - Celularidad - Fibrosis - Displasia megacarioctica - ALIP: >3 agregados por seccin de 3-5 progenitores CD34+ =Acumulacin multifocal de clulas progenitoras CD34 - Clulas CD34

Diagnstico de los SMD: Citogentica

Papel: Imprescindible por su valor diagnstico, pronstico e implicaciones teraputicas Recordar: muestra en heparina Evaluacin: Cariotipo convencional con cultivo de 24 horas Valorar 20-50 metafases (10-20 bastaran si alteraciones clonales claras) Seguir la terminologa ISCN FISH en casos cuestionables (ausencia o bajo nmero de metafases , ICUS vs SMD, cariotipo normal) Sondas: 5q31, CEP7, 7q31, CEP8, 17p13 (p53), 20q13, CEPY 5q31 siempre que no se detecte por cariotipo, por sus implicaciones

Diagnstico de los SMD: Inmunofenotipo

Papel: Valor creciente Informacin til: Recuento del nmero de blastos (CD34) en MO y SP Anomalas en la distribucin de subpoblaciones o en el fenotipo de las clulas CD34 Anomalas en los patrones de maduracin o en la expresin antignica de las lneas neutroflica, monoctica y eritroide Creacin de ndices segn nmero y severidad de las alteraciones

Diagnstico de los SMD: Inmunofenotipo

Wells DA et al. Blood 2003,102:394

Diagnstico de los SMD: Inmunofenotipo

Van de Loosdrecht et al. Blood 2008,111:1067

Diagnstico de los SMD: Inmunofenotipo

Van de Loosdrecht et al. Blood 2008,111:1067

Diagnstico de los SMD: Inmunofenotipo

Van de Loosdrecht et al. Blood 2008,111:1067

Diagnstico de los SMD: Inmunofenotipo Limitaciones

Falta de estandarizacin de instrumentos y procedimientos Heterogeneidad y subjetividad de las criterios Menor en % CD34 o subpoblaciones CD34 Sensibilidad y especificidad o valor predictivo positivo y negativo Insuficiente conocimiento de las anomalas en procesos no neoplsicos Ej: Variabilidad en expresin de CD33 CD56 en neutrfilos o monocitos en regeneracin o FC CD64 en segmentados en sepsis Antgenos anclados en GPI (CD14, CD16) y HPN

Diagnstico de los SMD: Inmunofenotipo Limitaciones

Wells DA et al. Blood 2003,102:394

Diagnstico diferencial de los SMD sin exceso de blastos (I)

Trastornos congnitos: Anemias diseritropoyticas congnitas Anemia sideroblstica hereditaria Hemoglobinopatas Pelger Insuficiencias medulares: Fanconi, Chediak-Higashi, mielocatexis, dficit de transcobalamina II, neutropenia con disgranulopoyesis Otras hemopatas: Mielofibrosis idioptica Anemia aplsica severa Hemoglobinuria paroxstica nocturna Leucemia de linfocitos grandes granulares LMC atpica Citopenias autoinmunes Trombocitemia esencial

Diagnstico diferencial de los SMD sin exceso de blastos (II)

Trastornos nutricionales: Anemia megaloblstica Anemia ferropnica Dficit de cobre Exceso de ZN Dficit de vitamina B6 Frmacos: Quimioterapia Radioterapia Factores de crecimiento Inductores de sideroacrestia: Muchos otros. A destacar:

Tuberculostticos, antagonistas B6, penicilamina, cloranfenicol Valproico, micofenolato, ganciclovir, alemtuzumab

Diagnstico diferencial de los SMD sin exceso de blastos (III)

Txicos: Alcohol Metales pesados: Pb, Hg, Cd, Au, As Benzol

Infecciones: VIH TBC Parvovirus B19 Paludismo Kala-azar Cualquier infeccin severa

Diagnstico diferencial de los SMD sin exceso de blastos (IV)

Otras enfermedades: Cirrosis y hepatopatas IRC Postrasplante Anemia de trastorno inflamatorio

Recordar: Existe una displasia fisiolgica, que aumenta con la edad Hay que descartar artefactos tcnicos Mielodisplasia no es sinnimo de SMD

Diagnstico diferencial de los SMD con exceso de blastos

LAM (recuento de blastos) LAM con <20% blastos y t(8;21), inv(16), t(16;16) o t(15;17) LAM de novo en fase temprana (1 mes) LAM M5 vs LMMC LAM M6 Panmielosis aguda con mielofibrosis

Diagnstico de los SMD: Evaluacin recomendada

Historia clnica y exploracin completas Datos epidemiolgicos Hemograma completo + revisin de frotis Aspirado medular con morfologa, citogentica e inmunofenotipo Biopsia sea recomendable Reticulocitos Coombs directo Estudio de HPN Niveles de EPO B12 + flico Perfil de hierro + ferritina Bioqumica completa con LDH Beta 2 microglobulina Hormonas tiroideas testosterona VIH, VHC, VHB, Parvovirus B19 y CMV HLA si candidato a tratamiento inmunosupresor o TPH Estudio de leucemia de LGG si hipoplsico

Tratamiento de los SMD: Introduccin y factores a considerar

Teniendo en cuanta que: - Es un grupo heterogneo de enfermedades - La mediana de edad al diagnstico es de 69 aos - El nico tratamiento potencialmente curativo es un TPH

Los principales factores para decidir el tratamiento de un paciente son: - Riesgo del SMD - Edad - Comorbilidad -Alteraciones genticas especficas (5q-)

Tratamiento de los SMD: Riesgo IPE (1989)

Puntuacin Variable % blastos MO Edad Plaquetas 0 <5 < 60 > 100 Riesgo Bajo Intermedio Alto 1 5 - 10 > 60 51 100 Puntuacin 01 23 4-5 < 50 2 > 10

Sanz GF et al. Blood 1989,74:395

Tratamiento de los SMD: Riesgo IPSS (1997)

Puntuacin Variable % blastos MO Cariotipo1 Citopenias2 0 <5 Bueno 0-1 0,5 5 - 10 Intermedio 2-3 Puntuacin IPSS 0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,5 Supervivencia (a) 5,7 3,5 1,2 0,4 Pobre 1,0 1,5 11 - 20 2 21 - 30

Grupo de riesgo Bajo Intermedio-1 Intermedio-2 Alto

1- Bueno: normal, -Y, del(5q), del(20q). Pobre: complejo (>3), anomala 7 2- Neu < 1.500, Hb < 10, plaq < 100.000 Greenberg et al. Blood 1997,89:2079

Tratamiento de los SMD: Riesgo WPSS (2007)

Puntuacin Variable Clasific OMS Cariotipo IPSS Dependencia transfusional1 0 AR, ARS, 5qBueno No Riesgo Muy bajo Bajo Intermedio Alto Muy alto
1- Al menos 1 transfusin cada 8 s durante 4 m Malcovati L et al. J Clin Oncol 2007,25:3503

1 CRDM, CRDMSA Intermedio Regular Puntuacin 0 1 2 3-4 5-6

2 AREB-1 Pobre

3 AREB-2

Tratamiento de los SMD: Riesgo WPSS (2007)

Malcovati L et al. J Clin Oncol 2007,25:3503

Tratamiento de los SMD: Riesgo Nueva propuesta

Variable % blastos MO Cariotipo Plaquetas Valor 5 10 11 29 Pobre < 30 30 49 50 199 Hb Transfusiones Leucos PS Edad < 12 Previas > 20.000 >2 60 64 > 65 Puntuacin 1 2 3 3 2 1 2 1 2 2 1 2
Kantarjian H et al. Cancer 2008 epub

Riesgo Bajo Int-1 Int-2 Alto

Punt. 04 56 78 >9

Sup (m) 54 25 14 6

Tratamiento de los SMD: Riesgo Modelo para bajo riesgo

Variable % blastos MO Citogentica1 Hb Plaquetas

Valor < 4% Desfavorable < 10 50 200 < 50

Puntuacin 1 1 1 1 2 1

Categora 1 2 3

Punt. 02 34 >5

Sup 56 m 80% 27% 14%

Edad

> 60

1- No normal ni 5q-

Garca-Manero G et al. Leukemia 2008,22:538

Tratamiento de los SMD: Riesgo Otros factores pronsticos

LDH Beta 2 microglobulina VCM Masa plaquetar (contaje x volumen) Mutaciones p53 Mutaciones FLT3 Expresin WT1 CD34 ALIP Fibrosis

Tratamiento de los SMD: Riesgo Citogentica: nuevas propuestas

Grupo GCECGH1

Ao 2005

N 968

Bueno del(11q) del(12p) del(11q) del(12p)

Intermedio r3q21q26

Malo i(17q)

Bernasconi2

2007

491

del(7)(q31q35) del(20q)

r3q21q26

Haase3

2007

2.124

1- Sol F et al. Haematologica 2005,90.1169 2- Bernasconi P et al. Br J haematol 2007,137:193 3- Haase D et al. Blood 2007,110:4385

Tratamiento de los SMD: Riesgo Citogentica: nuevas propuestas

Haase D et al. Blood 2007,110:4385

Tratamiento de los SMD: Edad

Supervivencia en aos segn IPSS y edad Edad IPSS < 60 Bajo Intermedio-1 Intermedio-2 Alto 11,8 5,2 1,8 0,3 > 60 4,8 2,7 1,1 0,5 > 70 3,9 2,4 1,2 0,4

Greenberg P et al. Blood 1997,89:2079

Tratamiento de los SMD: Edad Pacientes menores de 50 aos (N=232)

NA

176 m

8m

7m

Kuendgen A et al. J Clin Oncol 2006,24:5358

Tratamiento de los SMD: Comorbilidad

En general: No hay una herramienta de consenso Valor pronstico en estudios: - Estado general (nueva propuesta)1 - ndice de Charlson2 Para el TPH alognico: - HCT-CI3

1- Kantarjian H et al. Cancer 2008 epub 2- Peltz et al. Leuk Res 2007,31:530 3- Sorror ML et al. Blood 2005,106:2912

Tratamiento de los SMD: Criterios de respuesta IWG

Cheson BD et al. Blood 2006,108:419

Tratamiento de los SMD: Criterios de respuesta IWG

Cheson BD et al. Blood 2006,108:419

Tratamiento de los SMD: Objetivos

Controlar los sntomas de las citopenias (sobre todo anemia) Mejorar la calidad de vida, incluyendo minimizar la toxicidad del tto Aumentar la supervivencia Disminuir la progresin a LAM

El nico tratamiento potencialmente curativo es el TPH alognico

Tratamiento de los SMD de bajo riesgo

1. Mejor tratamiento de soporte 2. Factores de crecimiento 3. Lenalidomida 4. Tratamiento inmunosupresor 5. Otros

Tratamiento de los SMD de bajo riesgo Mejor tratamiento de soporte

Reconocimiento de la comorbilidad (atencin al corazn) Transfusiones de hemates Control de la sobrecarga de hierro Tratamiento rpido de las complicaciones de la neutropenia (infecciones) y trombopenia (sangrado)

Tratamiento de los SMD de bajo riesgo Control de la sobrecarga de hierro

1. La sobrecarga de Fe es muy frecuente en los pacientes con SMD 75% reciben ms de 40 transfusiones 30% reciben ms de 160 transfusiones 2. Aunque su trascendencia es probable hay que tener en cuenta que: Las evidencias cientficas sobre su impacto en la supervivencia son pobres o indirectas: slo un estudio prospectivo (no aleatorizado) En muchos pacientes la supervivencia esperable es corta 3. La sobrecarga de hierro tiene un impacto negativo en el TPH

1- Takatoku M et al. Eur J Haematol 2007,78:487 2- Malcovati L et al. J Clin Oncol 2005,30:7594 - Rose et al. Blood 2007,110: abs 249 - Leitch H et al. Blood 2007,110: abs 1469 3- Armand P et al. Blood 2007,109:4586

Tratamiento de los SMD de bajo riesgo Recomendaciones sobre el tratamiento quelante

A quin? - Pacientes con SMD de bajo riesgo (IPSS < Int-1 o WPSS < Int) y: Anemia dependiente de transfusin Ausencia de edad muy avanzada y/o comorbilidades que limiten de forma notoria la calidad o esperanza de vida - Pacientes candidatos a TPH

Cundo? Ferritina srica > 1.000 g/l ( > 20 transfusiones)

Tratamiento de los SMD de bajo riesgo Recomendaciones sobre el tratamiento quelante

Cmo monitorizar?

En todos los pacientes perfil de Fe y ferritina Cada 3 meses si transfundido Cada 6 meses si no transfundido En candidato a quelacin adems recomendable: RNM heptica y cardiaca (anual) Adiometra y estudio oftalmolgico (anual) Fraccin de eyeccin Controles analticos segn frmaco

Tratamiento de los SMD de bajo riesgo Recomendaciones sobre el tratamiento quelante

Con qu frmaco y pauta?
Deferoxamina* Indicacin Dosis (mg/kg/d) Va NTBI Adhesin Efectos adversos Experiencia en TM Sobrecarga Fe 25 - 50 Perf sc 8-10h Persiste Mala Local, auditivo, ocular 30 40a Deferiprona TM >10a 75 vo / 8h Indicios Buena Neutropenia, g-i, articular 10 a Deferasirox** TM > 6a Sobrecarga transf. 10 - 30 vo / 24h Negativo Buena Renal, g-i, cutneo 3a

Tratamiento de los SMD de bajo riesgo Factores de crecimiento

Eritropoyticos (ESAs)

EPO ( G-CSF) DPO G-CSF GM-CSF IL-11 AMG-531

Mieloides

Megacariocticos

Tratamiento de los SMD de bajo riesgo Agentes estimulantes de la eritropoyesis (ESAs)

Principales datos derivados de los estudios: 1. En estudios sin seleccin de pacientes respuesta eritroide en 15-59% 2. Efecto sinrgico del G-CSF con EPO, sobre todo en ARS
Un solo estudio randomizado con respuesta 73,3% vs 40% y rescate en 44,4%

3. La eficacia de la DPO parece similar a la de la EPO

Algunos pacientes responden tras fallo con EPO

4. Duracin de la respuesta 1-2 aos

En un estudio si RP 12 m y si RC 29 m. Algunos > 10 a

5. Posible efecto beneficioso sobre supervivencia

1 y 3- Ross SD et al. The Oncologist 2007,12:1264. - Mayo V et al. Ann Hematol 2008,87:527 - Hellstrom-Lindberg E et al. Seminars Hematol 2008,45:14 2- Balleari E at al. Ann Hematol 2006,85:174

4- Jrdesten M et al. Blood 2005,106:803 5- Golshayan et al. Br J Haematol 2007,137:125 - Park S et al. Blood 2008,111:574 - Jrdesten M et al. J Clin Oncol 2008,26:3607

Tratamiento de los SMD de bajo riesgo ESAs: Aspectos prcticos (I)

Qu pacientes son candidatos?
Puntuacin Variable Nec. transf. EPO srica 0 < 2 U/m < 500 U/l 1 > 2 U/m > 500 U/l Puntuacin 0 1 2 Respuesta 74% 23% 7%

Otros factores negativos: EPO > 200 U/l, displasia multilnea, aumento de blastos, alteracin en el cariotipo, tiempo desde diagnstico Parece que la respuesta reticulocitaria a una inyeccin nica de EPO G-CSF permite predecir la respuesta
Hellstrom-Lindberg E et al. Br J Haematol 2003,120:1037 Bowen D et al. Haematologica 2006,91:709

Tratamiento de los SMD de bajo riesgo ESAs: Aspectos prcticos (II)

Con qu pauta? EPO: 150-300 U/kg 3 v/s o 40.000-60.000 U/s DPO: Dosis EPO/200 (150- 300 g/s. 500 g/3s?) G-CSF (+EPO): 1 g/kg/d o 1-2 g/kg 1-3 v/s Cunto hay que esperar para valorar respuesta? Tradicional: 8-12 s. Pero puede haber respuesta hasta 26 s
Un estudio con respuesta 18% a 12 s y 45% a 26s1

Hasta cundo se mantiene?

Hasta prdida de respuesta

1- Terpos et at. Br J Haematol 2002,118:174

Tratamiento de los SMD de bajo riesgo: Lenalidomida

2006,355:1456

Tratamiento de los SMD de bajo riesgo: Lenalidomida

Inclusin (148 p) SMD con 5q- (solo o asociado) IPSS bajo o intermedio-1 Anemia dependiente de transfusin

Dosis

10 mg/d o x 21d / 28d Respuesta eritroide: 76% Independencia transfusional: 67% Mediana aumento Hb: 5,4 g/dl

Resultados

Respuesta citogentica (N=85): 73% Completa: 45% 5q- aislado (N=64) 77% 45% 5q- + 1 adic (N=16) 67% 40% Complejo (N=6) 50% 50% Respuesta morfolgica Resolucin displasia: 36% Disminucin blastos a <5%: 74% Disminucin SA a <15%: 64%

Toxicidad

Neutropenia g 3 4: 55% Trombopenia g 3 4: 44%

Tratamiento de los SMD de bajo riesgo Lenalidomida: cuestiones pendientes

1. Empleo en SMD con 5q- en situaciones no aprobadas

Sin anemia dependiente de transfusin IPSS intermedio-2 o alto

2. Empleo en SMD sin 5qEstudio1 en 214p con Respuesta eritroide 43% Independencia transfusional 26% Respuesta citogentica 19% (completa 8%)

3. Manejo toxicidad hematolgica

Citopenias atribuidas a supresin del clon displsico Tendencia a no reducir dosis y usar G-CSF

4. Dosis y pauta

1- Raza A et al. Blood 2008,111:86

Tratamiento de los SMD de bajo riesgo Tratamiento inmunosupresor

Base

Evidencia de expansiones clonales T en SMD

Pautas ATG caballo 1540 mg/kg x 35 d CSA o CSA sola Resultados Sin seleccin de pacientes respuesta 0-66% Estudios ms amplios: NIH1 (N=129) Britnico2 (N=96) Beneficio Inconveniente

Respuesta 30% (completa 9%) Respuesta 42% (duradera 75%)

Posible mejora en supervivencia en respondedores (NIH) Toxicidad % respuestas

1- Sloand EM et al. J Clin Oncol 2008,26:2505 2- Lim ZY et al. Leukemia 2007,21:1436

Tratamiento de los SMD de bajo riesgo Candidatos a tratamiento inmunosupresor

Factores asociados a respuesta en anlisis multivariante Estudio NIH - Edad menor (variable continua) - HLA-DR15 - IPSS bajo / intermedio-1 - IPSS bajo / intermedio-1 - Hipocelularidad en MO

Estudio britnico

Candidato ideal: joven de bajo riesgo con MO hipocelular y HLA-DR15

Tratamiento de los SMD de bajo riesgo Otros tratamientos

ATRA Talidomida ATO AcMo anti-angignesis: bevacizumab AcMo anti-TNF: infliximab Inhibidores multidiana de tirosn kinasas: SU5416, SU11248, PTK787/ZK2225 Inhibidores de metaloproteasas: AG 3340 Imatinib (LMMC con t PDGF) Inhibidores de MAPK: SCIO-469 Inhibidores de farnesiltransferasa: tipifarnib, lorafarnib Agentes diferenciadores: TLK199

Tratamiento de los SMD de bajo riesgo Un posible algoritmo

Mejor tratamiento de soporte

5q-?
No S

Lenalidomida

Candidato a EPO?
No S

EPO / DPO G-CSF

Candidato a tto inmunosupresor?

No

ATG CSA

Seguir tto soporte y valorar incluir en ensayo clnico

Candidato a TPH?

Vigilancia estrecha

Tratamiento de los SMD de alto riesgo

1. 2. 3. 4. 5. 6.

TPH alognico TPH autlogo Agentes hipometilantes e inhibidores de HDAC QT intensiva QT de baja intensidad Otros

Muchos estudios mezclan SMD y LAM

Tratamiento de los SMD de alto riesgo: TPH alognico (I)

Tratamiento de eleccin en todo paciente candidato Principales cuestiones Qu resultados se pueden esperar? En series amplias a 2 - 3 aos: SLE MRT Rec 29 - 56% 28 - 50% 16 - 48%

En series ms recientes parecido aunque con > edad y > DNE En TIR < MRT y > Rec con SLE parecida en pacientes peores En series aisladas con pacientes seleccionados resultados mejores

Tratamiento de los SMD de alto riesgo: TPH alognico (II)

Cules son los principales factores pronsticos? Sobre todo para mortalidad: - Edad - Comorbilidad - Sobrecarga de Fe - Incompatibilidad HLA - Fibrosis medular - Duracin enfermedad - % blastos en MO - Presencia de blastos en SP - Citogentica - IPSS / WPSS / OMS - SMD secundario - EICH crnico (en TIR)

Sobre todo para recada:

Sin influencia en mayora de estudios recientes: D familiar vs DNE

Tratamiento de los SMD de alto riesgo: TPH alognico (III)

Qu pacientes son candidatos? Tema no resuelto, en continua evolucin Lo fundamental: - Disponibilidad de donante familiar o NE (o SCU) y - Combinacin de edad y comorbilidad (sin lmites precisos) Sin comorbilidad: - Mieloablativo hasta 60 aos - TIR hasta 70 aos 30% de los pacientes con SMD tienen entre 60 y 70 aos!

Tratamiento de los SMD de alto riesgo: TPH alognico (IV)

Es conveniente la citorreduccin pre-TPH? Estudios: No hay prospectivos aleatorizados En retrospectivos resultados no concluyentes Mejores resultados del TPH en RC (< recada) Morbimortalidad Posible aumento de toxicidad en el TPH

A favor: En contra:

Decisin prctica habitual: Citorreduccin si > 10% blastos en MO o blastos en SP Posibilidad de hacer todo junto con TIR (Schmid)

Schmid C et al. J Clin Oncol 2005,23:5675

Tratamiento de los SMD de alto riesgo: TPH alognico (IV)

Martino R et al. Blood 2006,108:836

Tratamiento de los SMD de alto riesgo: TPH alognico (V)

Qu acondicionamiento emplear? Estudios: No hay estudios prospectivos aleatorizados < MRT (aumenta en los 1os aos) y > recada Resultados globales parecidos salvo enf activa

TIR vs mieloblataivo:

Edad y comorbilidad favorables y/o enf activa mieloablativo Edad y comorbilidad desfavorables y no enf activa TIR

Rgimen: Mieloablativo

Clsico: CY-ICT o BUCY Avance: BU iv vs BU oral Interesante1: BU-FLU vs BUCY

TIR

FLU-MEL, FLU-BU, FLU-TBI, CY-TBI, FLU-BCNU-MEL... ( ATG o Campath)

1- Anderson BS et al. Biol Blood Marrow Transplant 2008,14:672

Tratamiento de los SMD de alto riesgo: TPH alognico (V)

Martino R et al. Blood 2006,108:836

Tratamiento de los SMD de alto riesgo: TPH alognico (VI)

Qu fuente de progenitores elegir?

No hay estudios prospectivos randomizados En estudios retrospectivos CPSP parece mejor que MO en donante familiar HLA idntico1 En DNE no se sabe Hay muy poca experiencia en SCU

1- Guardiola et al. Blood 2002,99:4370

Tratamiento de los SMD de alto riesgo: TPH autlogo

Resultados a 4 aos

SLE MRT Rec

15 34% 9 25% 58 75%

Pero grupo de pacientes muy seleccionados por requisitos: - Alcanzar RC - Conseguir una cantidad suficiente de progenitores Alternativa para algunos pacientes no candidatos a TPH alognico por falta de donante y que cumplen los requisitos

Tratamiento de los SMD de alto riesgo: TPH autlogo

Ducastelle S et al. Haematologica 2006,91:373

Tratamiento de los SMD de alto riesgo: Agentes hipometilantes

Tratamiento de los SMD de alto riesgo: Agentes hipometilantes (I)

Experiencia hasta ahora 5- azacitidina (CALGB) y decitabina (MDACC)

Considerados como terapia de baja intensidad Va iv o sc. Tolerancia aceptable Necesidad de varios ciclos (3-4) para respuesta Actividad en SMD de alto riesgo pero bajo % de RC Datos a favor de mejora en supervivencia, calidad de vida y transformacin a LAM frente a soporte No clara correlacin entre respuesta e hipometilacin

Tratamiento de los SMD de alto riesgo: Agentes hipometilantes (II) 5- azacitidina: Ensayo clnico AZA-001

358 pacientes con SMD IPSS int-2 o alto (incluyendo AREB-T y LMMC) Randomizacin 5-AZA frente a tto ms adecuado segn su mdico: mejor soporte, ara-c a dosis bajas o QT estndar Ventaja en supervivencia global 9,4 meses Frente a soporte 12,9 ara-c 9,1 QT 8,7 Supervivencia global a 2 aos 51% vs 26%

Nuevo gold standard en SMD de alto riesgo no candidato a TPH (a confirmar)

Fenaux P et al. Blood 2007,110: abs 817

Tratamiento de los SMD de alto riesgo: Agentes hipometilantes (II) 5- azacitidina: Ensayo clnico AZA-001

Fenaux P et al. Blood 2007,110: abs 817

Tratamiento de los SMD de alto riesgo: Agente hipometilantes (III) Otros avances

Refinamiento de dosis: 5-AZA1: 75 mg/m2/d x 5d sc igual que 5-2-2 o 50 mg/m2 5-2-5 Decitabina2: 20 mg/m2/d x 5d iv mejor que sc o 10 mg/m2/d x 10d iv Combinaciones: Resultados prometedores con inhibidores de HDAC: Con valproico (mala tolerancia por necesidad de dosis altas) Con vorinostat Con MGCD0103

1- Lyons RM et al. Blood 2007,110: abs 819 2- Kantarjian H et al. Blood 2007,109:52

Tratamiento de los SMD de alto riesgo: QT intensiva (I)

Mayora de estudios mezclan con LAM (AREB-T, LAM 2aria) Resultados RC MRT SLE SG 19 79% (mediana 41%) 0 35% 4,5 18 m 7 15 m

No beneficio demostrado con la adicin de Fluda (FLAG, FLAG-IDA...) Factores pronsticos Edad y comorbilidad Citogentica

Resultados muy pobres en cariotipo de mal pronstico

Tratamiento de los SMD de alto riesgo: QT intensiva (II) Posibles candidatos

En pacientes no candidatos a TPH pero con edad / comorbilidad aceptables principal opcin vs agentes hipometilantes A la espera de confirmacin y seguimiento a largo plazo de ensayo AZA-001 parece razonable: - Cariotipo desfavorable (IPSS pobre) Hipometilantes - Cariotipo no desfavorable Hipometilantes vs QT intensiva ( auto)

Tratamiento de los SMD de alto riesgo: QT de baja intensidad

Ara-c

Muy empleado durante muchos aos Pauta csica: 10 mg/m2 (20 mg) / 12h x 14 d cada 28 das Produce respuestas (25 - 50%, RC 11 - 39%) pero es muy mielosupresora Estudio randomizado1 sin ventaja en supervivencia ni tiempo a progresin frente a soporte (aunque algunos pacientes se beneficiaban) Estudio randomizado2 sin ventaja en aadir GM-CSF o IL-3

Otros

Melfaln Poca experiencia . Pauta: 2 mg/d Respuestas descritas en 40 - 57% con RC en 17 - 33% VP16 Muy poca experiencia. Resultados pobres Papel muy limitado en la actualidad

1- Miller KB et al. Ann Hematol 1992,65:162 2- Zwierzina H et al. Leukemia 2005,19:1929

Tratamiento de los SMD de alto riesgo: Otros

Solos o (sobre todo) en combinacin con otros: Clofarabina ( ara-c) Topotecn Inhibidores de farnesiltranferasa: tipifarnib, lonafarnib Lenalidomida (con hipometilantes) Etanercept (con hipometilantes)