ARTCULOS

Anemia en el paciente crtico y el rol de la hepcidina: Entendiendo los nuevos conceptos sobre la interaccin entre lesin, inflamacin y anemia

Sebastin Ugarte1,2, Gabriel de la Fuente1, Gonzalo Torres1, Carlos Garcs2.

RESUMEN La anemia es un trastorno multifactorial comn en el paciente crtico, en que influyen hemodilucin, aumento de prdidas sanguneas, inflamacin y dficit de hierro, a travs de una homeostasis patolgica de hierro, con produccin alterada de eritropoyetina y alteracin de la eritropoyesis. Durante la inflamacin los elevados niveles de hepcidina se correlacionan con la disminucin del hierro disponible para la eritropoyesis quedando almacenado en depsitos principalmente en los macrfagos tisulares. Por el contrario cuando los niveles de hepcidina son bajos, el hierro se vuelve disponible para la eritropoyesis. La hepcidina sera un factor clave tanto en la homeostasis del hierro como en la eritropoyesis, sin embargo, nuestro conocimiento de su comportamiento en el trauma, la sepsis y otras condiciones crticas, es todava limitado. Recientes estudios han venido a ampliar nuestra comprensin del rol de la hepcidina durante la sepsis o el sndrome de respuesta inflamatoria sistmica (SIRS). Los ensayos de hepcidina en plasma u orina an no estn ampliamente disponibles y es deseable que haya muy pronto un desarrollo permanente y una validacin clnica de estos ensayos. Adicionalmente, la introduccin de agonistas y antagonistas farmacolgicos de la hepcidina pudieran mejorar las terapias corrientes de los desrdenes del hierro. Resumimos en este artculo informacin actual sobre la anemia en el paciente crtico y discutimos los avances recientes. Palabras claves: Anemia, hepcidina, paciente crtico.

SUMMARY Anemia is a common multifactorial disorder in critically ill patients, which hemodilution influence, increased blood loss, swelling and deficit iron through a pathological iron homeostasis, with production erythropoietin altered and impaired erythropoiesis. During the inflammation high hepcidin levels correlate with decrease the iron available for erythropoiesis being stored in deposits primarily in tissue macrophages. On the contrary when hepcidin levels are low iron becomes available for erythropoiesis. Hepcidin would be a key factor in both the homeostasis as iron in erythropoiesis, however, our knowledge of behavior in trauma, sepsis and other critical conditions, is still limited. Recent studies have expanded our understanding the role of hepcidin during sepsis or response syndrome systemic inflammation (SIRS). Trials of hepcidin in plasma or urine even are not widely available and it is desirable to development and clinical validation of these tests has been published as soon is possible. Additionally, the introduction of pharmacological agonists and antagonists hepcidin could improve current therapies for disorders iron. This article summarized current information on anemia in critically ill patient and discuss recent developments. Key words: Anemia, hepcidin, critically ill patient. INTRODUCCIN La anemia es un trastorno comn en el paciente crtico1,2. Hoy en da sabemos que la anemia en cuidados intensivos no es slo el resultado de la prdida aguda de

1 UCI

Hospital del Salvador, E mail: sugarteu@gmail.com

2Centro

de Paciente Crtico Clnica INDISA.

REVISTA CHILENA DE MEDICINA INTENSIVA. 2010; VOL 25(3): 155-162 155

S Ugarte y cols

sangre inicial a la que se suman las continuas extracciones para exmenes de diagnstico clnico, sino que es multifactorial (Tabla 1). Resultando principalmente de dos factores: la inflamacin y el dficit de hierro, a travs de una homeostasis patolgica de hierro, con produccin alterada de eritropoyetina y alteracin de la eritropoyesis3,4. Recientes estudios han venido a ampliar nuestra comprensin del rol de la hepcidina durante la sepsis o el sndrome de respuesta inflamatoria sistmica (SIRS) de origen no infeccioso5,6. Tambin comenzamos a entender cmo las alteraciones en la circulacin y funcionalidad de las clulas rojas pueden ser determinantes para la entrega eficiente de oxgeno a los tejidos. Todo esto ha llevado a nuevos abordajes diagnstico-teraputicos en el manejo de la anemia durante la enfermedad crtica. El tratamiento de la anemia en los pacientes crticos hoy en da no se puede reducir a la simple transfusin de glbulos rojos alognicos. Resumimos en este artculo informacin actual sobre la anemia en el paciente crtico y discutimos los recientes avances en la comprensin de los factores fisiopatolgicos que contribuyen a su desarrollo. Realizamos tambin una revisin narrativa de la literatura mdica sobre hepcidina en la anemia del paciente crtico considerando su mecanismo de accin y su rol en la regulacin de la concentracin de hierro extracelular. ANEMIA EN EL PACIENTE CRTICO La anemia se puede definir como una concentracin de hemoglobina en la sangre por debajo del valor esperado, de acuerdo a la edad y el sexo, considerando otros factores como el embarazo y la altitud geogrfica. Dando como resultado una masa eritroctica insuficiente para asegurar el transporte de oxgeno. La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) define la anemia como un nivel de hemoglobina <13 g dl-1 (o un hematocrito <39%) para los varones adultos y <12 g dl-1 (hematocrito <36%) para las mujeres en edad adulta y que no estn embarazadas. Hasta hoy no existe una clasificacin en grados de la severidad de la anemia durante la enfermedad crtica universalmente aceptada. Otro punto importante de tener en cuenta y que puede mover a confusin han sido las diferentes prcticas transfusionales en cuidados intensivos. Antes de la publicacin del estudio de requisitos para las transfusiones en Cuidados Crticos (TRICC) exista una amplia variedad de prcticas transfusionales7. El estudi TRICC compar una estrategia restrictiva con un umbral de transfusin de menos de 7 g dl-1, con un nivel objetivo de 7-9 g dl-1 durante el ingreso en la UCI, versus una estrategia liberal con un umbral de
156 REVISTA CHILENA DE MEDICINA INTENSIVA. 2010; VOL 25(3): 155-162

transfusin de menos de 10 g dl-1, con un nivel objetivo de 10-12 g dl-1 en pacientes en UCI. La mortalidad a los 30 y 60 das fueron similares para ambos grupos, pero fue significativamente menor con la estrategia restrictiva en los pacientes ms jvenes (<55 aos) y menos grave (con un puntaje de APACHE II <20). Los estudios llevados a cabo despus de la publicacin de este ensayo de referencia, sin embargo, continan mostrando variaciones en las indicaciones de transfusin. A raz de esto, la prevalencia e incidencia de anemia en los pacientes crticos tiene que ser contextualizada con una descripcin de las prcticas transfusionales usadas8. La anemia se diagnostica midiendo la concentracin de hemoglobina o el hematocrito, por lo tanto: refleja la relacin entre una masa de glbulos rojos circulantes y un volumen de plasma. Durante la enfermedad crtica, muchos factores pueden cambiar en forma aguda estos dos elementos, de tal manera que la presencia de anemia debe analizarse considerando tanto las terapias administradas como la fisiopatologa de nuestro paciente. Estos aspectos a menudo son poco atendidos en los estudios epidemiolgicos o intervencionales con gran cantidad de pacientes, porque resultan difciles de medir, costosos de estudiar y el intentar una clasificacin ms detallada o particularizada de cada paciente hace difcil el anlisis estadstico. 1. ANEMIA POR HEMODILUCIN Los pacientes crticos frecuentemente presentan hipovolemia intravascular requiriendo reanimacin con volumen ya sea con soluciones cristaloides o coloides; reservando la transfusin de glbulos rojos slo para aquellos casos en que se presenta hemorragia severa o

TABLA 1. CAUSAS DE ANEMIA EN EL PACIENTE CRTICO 1. Anemia crnica preexistente. 2. Anemia adquirida. a. Hemodilucin. b. Prdida de sangre: - Hemorragia. - Toma de muestras c. Disminucin de la vida media del eritrocito. d. Disminucin de la produccin eritrocitaria. e. Alteracin en el metabolismo del hierro. f. Deficiencias nutricionales. g. Produccin inapropiada de eritropoyetina.

Anemia en el paciente crtico y el rol de la hepcidina: Entendiendo los nuevos conceptos sobre la interaccin entre lesin, inflamacin y anemia

cuando la disminucin de la hemoglobina ha sido significativa. Esta reanimacin con volumen produce un estado de hemodilucin, que conlleva a una disminucin en la concentracin de hemoglobina y del hematocrito, los cuales no estiman de forma fiable la masa total de glbulos rojos, pues se modifican con la alteracin del volumen plasmtico. La importancia relativa de la hemodilucin no se ha cuantificado, en parte porque no se han realizado estudios donde se mida la masa de glbulos rojos durante el cambio de volumen plasmtico que ocurre en la reanimacin. Realizar estas determinaciones en la prctica clnica habitual resulta muy difcil. 2. PRDIDAS SANGUNEAS Las prdidas sanguneas han sido consideradas como una causa mayor de anemia en pacientes crticos. En la prctica es difcil estimar la prdida total de sangre diariamente ya que es impracticable medir de forma precisa estas prdidas de todas las posibles fuentes. Se han desarrollado frmulas, para determinar esta prdida sangunea diaria, basadas en el hematocrito, la estimacin del volumen sanguneo y el volumen de glbulos rojos transfundidos sugiriendo que esta prdida habitualmente es >100 ml/da9. a. Hemorragia: Hay muchas fuentes potenciales de sangrado en el paciente crtico, siendo las de mayor importancia las prdidas sanguneas gastrointestinales, las que puede ser relevantes en pacientes con ventilacin mecnica o que cursen con coagulopatas y/o falla renal. Se estima que 21% de los pacientes crticos presentan un episodio de sangrado significativo durante su estada en UCI, definido como la prdida de aproximadamente 300 ml de sangre de cualquier origen durante un periodo de 24 horas; el 65% de estos pacientes presenta un episodio de sangrado, 20% dos episodios y 15% tiene tres o ms episodios. Adems 18% de todas las admisiones en UCI reciben al menos una transfusin de glbulos rojos a consecuencia de sangrado. Estos datos sugieren que la hemorragia es una fuente importante de prdida sangunea en un subgrupo de pacientes, pero no es la nica explicacin de la alta prevalencia de la anemia observada10. b. Toma de muestras de sangre: Las flebotomas contribuyen a la anemizacin del paciente crtico. Varios estudios han demostrado que estos pacientes pierden entre 1 a 2 unidades de sangre durante su estada en UCI. El estudio ABC demostr que el volumen de sangre perdido por tomas de muestras es de aproximadamente 41 ml por da11.

3. ANEMIA DE LA INFLAMACIN La activacin del complemento, que ocurre en los pacientes crticos con sndrome de respuesta inflamatoria sistmica o sepsis, puede potencialmente causar destruccin prematura del eritrocito, sin evidencias de hemlisis intravascular. Otros mediadores inflamatorios que pueden disminuir la sobrevida del glbulo rojo son el TNF y la IL-1. Otro factor que recientemente ha demostrado ocasionar una disminucin de la sobrevida del glbulo rojo es el estrs oxidativo que induce a apoptosis prematura del glbulo rojo a pesar de su falta de ncleo12. Varios estudios han demostrado un recuento de reticulocitos inapropiado en pacientes crticos, sugiriendo que estos pacientes no tienen una respuesta eritropoyetina adecuada a la anemia por la supresin de la mdula sea ante la presencia o persistencia de un estado inflamatorio13. Muchos mecanismos pueden estar involucrados, y algunos de ellos implicados en la anemia de las enfermedades crnicas. Corwin acu el trmino de anemia aguda de la enfermedad crnica por las mltiples similitudes entre la eritropoyesis de las estados inflamatorios agudos y crnicos, incluido el cncer14. Durante la inflamacin aguda el hierro disponible para la eritropoyesis se encuentra disminuido. La determinacin de la concentracin de hierro durante la inflamacin es difcil ya que la ferritina srica est aumentada y la transferrina srica se encuentra disminuida como parte de la respuesta de fase aguda. En los pacientes crticos los valores de hierro srico, la capacidad de fijacin de hierro total y la capacidad de fijacin de Fe srico/Fe total estn bajos, pero la concentracin de ferritina srica es normal o elevada. Estos cambios bioqumicos, que son similares en procesos inflamatorios agudos y crnicos, indican un cambio en la homeostasis del hierro (Tabla 2). En los pacientes con trauma grave ingresados a las unidades de cuidados intensivos la anemia tambin se considera un hecho universal, recientemente Kristen15 ha estudiado la homeostasis patolgica del hierro en pacientes con trauma. La anemia de la inflamacin crnica, por otra parte, se caracteriza por una disminucin del hierro srico, presencia de hierro en los macrfagos de la mdula sea y un incremento de ferritina: lo que indica una alteracin en la movilizacin a partir de los depsitos de hierro. Sabemos adems que el secuestro de hierro en el curso de las infecciones sistmicas es un mecanismo que limita la disponibilidad de hierro para el crecimiento de los microorganismos16. Sin embargo, esta respuesta biolgica limita al mismo tiempo la disponibilidad de hierro para la produccin de nuevos eritrocitos por la mdula

REVISTA CHILENA DE MEDICINA INTENSIVA. 2010; VOL 25(3): 155-162 157

S Ugarte y cols

TABLA 2. CARACTERSTICAS BIOQUMICAS DE LA ANEMIA EN EL PACIENTE CRTICO Cambio Fe srico Capacidad de fijacin Fe total Indice capacidad de fijacin de Fe srico / Fe Total Ferritina Transferrina Saturacin de transferrina Concentracin del receptor soluble de transferrina % de clulas rojas hipocrmica Vitamina B12 y Folato Concentracin de eritropoyetina N N/ N N/levemente Comentario Similar a la anemia de enfermedad crnica

Positivo protena de fase aguda Negativo protena de fase aguda Deficiencia de Fe o nueva eritropoyesis Indica deficiencia funcional de Fe Inapropiadamente baja por el grado de anemia, puede ser transitoriamente aumentada en falla renal aguda.

N: normal; Fe: hierro

sea. El desbalance que resulta de la disminucin en la sntesis de nueva hemoglobina y el continuo recambio de eritrocitos puede llevar a anemia en pacientes crticos spticos o con SRIS sin presencia de infeccin. En estricto rigor no hay ningn gold standard para el diagnstico de la deficiencia de hierro en el paciente crtico. Algunos estudios han tratado de identificar el dficit de hierro en los pacientes crticos utilizando nuevos biomarcadores como la protoporfirina de zinc y los receptores de transferrina soluble17. Tambin se han utilizado nuevos ndices eritrocitarios como el porcentaje de eritrocitos hipocrmicos18. No obstante, la interpretacin del perfil de hierro cuando el paciente cursa con un estado inflamatorio agudo o crnico sigue siendo compleja. La base molecular de las anomalas producidas por la inflamacin en la homeostasis del hierro recientemente ha sido slo dilucidada y se centra en la induccin de hepcidina por la inflamacin. ROL DE LA HEPCIDINA EN LA REGULACIN DE LA CONCENTRACIN DE HIERRO EXTRACELULAR La hepcidina, una hormona peptdica descubierta recientemente, es el regulador clave de la homeostasis del hierro sistmico19. La hepcidina se produce en el hgado, circula en el plasma y es excretada en la orina. Se sintetiza en forma de pro-hepcidina, experimentando luego un clivaje furnico para generar la hepcidina madura. La

forma bioactiva es un pptido de 25 aminocidos estabilizados por cuatro puentes disulfuro, cuya estructura se conserva con pocas variaciones en diversas especies de vertebrados. Los estudios en modelos de ratas y en seres humanos indican que la hepcidina es el regulador negativo de la absorcin de hierro, del reciclaje y de la liberacin del mismo desde los depsitos. La primera clave provino de ratas con una deficiencia incidental de hepcidina debida a la disrupcin de un gen vecino. Las ratas deficientes en hepcidina desarrollaron una sobrecarga de hierro similar a la que se observa en la hemocromatosis hereditaria humana20. Por el contrario, la sobre expresin de hepcidina en ratas transgnicas dio lugar a una anemia ferropnica severa21. En los seres humanos, la disrupcin homocigota del gen de la hepcidina produce la forma ms severa de sobrecarga de hierro: la hemocromatosis juvenil, mientras que la sobreproduccin de hepcidina por tumores hepticos en pacientes con la enfermedad por depsito de glicgeno tipo 1a, produce una anemia refractaria que se soluciona slo despus de la reseccin del tumor o despus del trasplante heptico22. MECANISMO DE ACCIN DE LA HEPCIDINA La hepcidina acta bloqueando el flujo de hierro celular hacia el plasma a partir de los macrfagos que reciclan el hierro, desde los depsitos hepticos y de los

158 REVISTA CHILENA DE MEDICINA INTENSIVA. 2010; VOL 25(3): 155-162

Anemia en el paciente crtico y el rol de la hepcidina: Entendiendo los nuevos conceptos sobre la interaccin entre lesin, inflamacin y anemia

enterocitos de absorcin. Los precursores de los eritrocitos utilizan el hierro que, al estar limitado, lleva rpidamente a la hipoferremia. La hepcidina se libera en la sangre en respuesta a niveles elevados de hierro srico o como resultado de la inflamacin o infeccin. Al llegar a sus tejidos diana, se une a la ferroportina, y posteriormente es responsable de su internalizacin y degradacin23. La hepcidina es el regulador principal de la homeostasis del hierro. Reduce la disponibilidad de hierro a travs de dos mecanismos: disminucin de la absorcin de hierro a travs del tracto gastrointestinal y la inhibicin del eflujo de hierro a travs de la ferroportina, el nico exportador de hierro conocido de los enterocitos, los macrfagos y hepatocitos con disminucin de la liberacin de hierro desde el sistema retculo endotelial24. La hepcidina podra poseer efectos antimicrobianos intrnsecos como lo demostr un estudio de un modelo animal donde un anlogo de la hepcidina humana fue capaz de inhibir el crecimiento de bacterias gram negativas y positivas25. A nivel molecular, la extrusin de hierro desde la clula, es inhibida por la hepcidina, que se liga al exportador de hierro ferroportina, provocando su internalizacin y su degradacin en los lisosomas. La inyeccin de una sola dosis de hepcidina sinttica a ratas lleva a una cada dramtica del hierro srico en el lapso de una hora y un efecto similar fue observado con la induccin aguda de la expresin de hepcidina en ratas transgnicas inducidas por tetraciclina26.

EL ROL DE LA HEPCIDINA EN LA ANEMIA DEL PACIENTE CRTICO Sabemos que experimentalmente la inyeccin en ratas de turpentina, lipopolisacrido o adyuvante de Freund aumenta la expresin heptica de ARN mensaje-

ro de hepcidina, esto mediado por receptores de patrones asociado a microorganismos o toll like (LTR-4), y la infusin de lipopolisacrido en voluntarios sanos provoca un rpido incremento de la hepcidina urinaria. Adems, se ha descrito que los pacientes con infeccin e inflamacin presentan una excrecin urinaria de hepcidina elevada en comparacin con los sujetos controles sanos27. Experimentalmente, el aumento de los niveles de hepcidina da lugar al desarrollo de los hechos claves para entender la anemia de la inflamacin: al inyectarle a ratas una dosis de hepcidina sinttica stas desarrollan hipoferremia en pocas horas, por otra parte las ratas expuestas crnicamente a tumores con sobreexpresin de hepcidina, desarrollan anemia ms severa e hipoferremia a pesar de tener depsitos de hierro heptico elevados en comparacin con las ratas con otros tumores. Los mecanismos moleculares de la regulacin de hepcidina por la inflamacin, estn bien estudiados al contrario de lo que ocurre con la regulacin de hepcidina por el dficit de hierro y la hipoxia e implican la participacin inicial de la citoquina inflamatoria interleukina IL-6. La produccin de hepcidina aumenta rpidamente tras la exposicin in vitro de hepatocitos aislados a IL-6, tambin en ratas tras la inyeccin de IL-6 o en seres humanos que reciben infusin de IL-6. Hoy en da sabemos que la IL-6, la IL-1 y posiblemente otras citoquinas son capaces de regular directamente la produccin de hepcidina28. El aumento de hepcidina en plasma, en el curso de la inflamacin, induce la internalizacin y la degradacin de la ferroportina en los macrfagos, los hepatocitos y los enterocitos duodenales, atrapando al hierro en el interior de estas clulas y evitando la salida del hierro hacia el plasma. El incremento de hepcidina mediado por citoquinas, ocasiona de este modo hipoferremia con presencia de hierro en los macrfagos primero y anemia de la inflamacin posteriormente, a raz del continuo recambio eritrocitario (Figura 1).

Figura 1.

REVISTA CHILENA DE MEDICINA INTENSIVA. 2010; VOL 25(3): 155-162 159

S Ugarte y cols

Como los eritrocitos de la mdula sea continan utilizando hierro en su proceso de maduracin, el hierro plasmtico se depleta en pocas horas, produciendo hipoferremia. Si sta persiste, como sucede en la inflamacin mantenida, la eritropoyesis se ver restringida por la hipoferremia. Como ya se dijo, la hepcidina est regulada por los niveles de hierro: la hipoferremia y la anemia van a inhibir por tanto la produccin de la hepcidina y eventualmente, se puede llegar a un nuevo balance con una concentracin menor de hierro srico y de hemoglobina hemtica. La anemia de la inflamacin se asocia tambin a un bloqueo de la respuesta a la eritropoyetina y a una reduccin de la vida media de los eritrocitos. An no se ha investigado si la hepcidina juega un rol en estos dos fenmenos. Un interesante estudio fue publicado recientemente por Lasocki y cols32, ellos midieron la hepcidina a un pequeo grupo de 51 pacientes spticos con anemia y ms de 7 das de estada en UCI. Los niveles sricos de hepcidina se compararon con el diagnstico de dficit de hierro hecho por tres expertos, ante la ausencia de gold standard. Los expertos se apoyaron para el diagnstico en un perfil de hierro que inclua la protoporfirina de zinc y los receptores de transferrina soluble. A pesar de ser un estudio con un n pequeo y algunos defectos de diseo ellos identificaron un valor de corte de hepcidina de 129,5 g en plasma. Los autores tambin encontraron casos con niveles indetectables de hepcidina aun en presencia de inflamacin. Este estudio abre nuevas perspectivas para la comprensin y manejo del dficit de hierro en el paciente crtico, pero nuevas investigaciones an debern dilucidar si los pacientes que presentan anemia y niveles bajos de hepcidina en sepsis se beneficiaran de terapia con hierro y si sta sera segura. Variados factores pueden afectar la expresin del gen de la hepcidina en el hepatocito. Entre estos factores se encuentra la disminucin de los depsitos de fierro por prdidas, las transfusiones de hemoderivados, la infeccin e incluso como lo demostr un reciente estudio33, el uso de heparina. En este estudio Poli y cols, demostraron la disminucin de la expresin gentica a travs de los niveles de ARN mensajero y de los niveles plasmticos de hepcidina en modelos tanto in vitro como in vivo de animales y humanos, al usar heparina en dosis profilctica. Este efecto era mediado por el secuestro de las denominadas protenas morfognicas seas (PMOs), las cuales pertenecen a la familia de factores de crecimiento tipo TGF-, que tiene un importante rol intermediario entre el hierro y a expresin de hepcidina, aumentando la sntesis de sta ante la sobrecarga de hierro en especial su isoforma 634.

HEPCIDINA EN TRAUMA En reciente estudio de Kristen15, se revis la respuesta de la hepcidina al trauma y como sta se relaciona con la cintica del hierro y la severidad del trauma. Se evaluaron 150 pacientes con trauma severo midindose niveles de hepcidina urinaria al ingreso y a intervalos regulares hasta un mes tras el evento traumtico, se detectaron niveles extremadamente elevados de hepcidina no vistos previamente en otros estudios, se pudo observar que en los pacientes con niveles ms elevados de hepcidina urinaria la disponibilidad de fierro plasmtico se encontraba notablemente disminuida, esto traducido en aumento de la capacidad transportadora de fierro (TIBC) y disminucin de los niveles sricos de fierro. Se pudo observar una asociacin de la gravedad del trauma evaluado por el score de severidad del trauma (SST) y los niveles de hepcidina, demostrando que cada 10 puntos de incremento en el SST la hepcidina aumenta en 40%, as mismo los pacientes con niveles altos de hepcidina al ingreso presentaron ms anemia al final del estudio. Algo que llama la atencin en este estudio es que los niveles de IL-6 no se asociaron con los niveles de hepcidina, como s se ha demostrado en estudios de modelos de inflamacin crnica y sepsis, sugiriendo una va diferente para el aumento de la hepcidina en el trauma, observndose una correlacin significativa entre el aumento de los niveles de TNF con el aumento de los niveles de hepcidina. Si bien ste es el primer estudio enfocado en la dinmica de la anemia en el paciente traumtico, no queda claro an si esta respuesta al trauma con disminucin del fierro disponible impacta sobre la evolucin del trauma, teniendo en cuenta los mltiples factores que pueden afectar la expresin del gen de la hepcidina en el hepatocito.

CONCLUSIONES La anemia es un trastorno multifactorial comn en el paciente crtico, en que influyen hemodilucin, aumento de prdidas sanguneas, inflamacin y dficit de hierro, a travs de una homeostasis patolgica de hierro, con produccin alterada de eritropoyetina y alteracin de la eritropoyesis. La anemia por hemodilucin, por prdidas sanguneas aumentadas y la debida a la inflamacin juegan un rol en estos pacientes. El aumento de la hepcidina, contribuye a la patognesis de la anemia de la inflamacin. Durante la inflamacin los elevados niveles de hepcidina se correlacionan con la disminucin del hierro disponible para la eritropoyesis

160 REVISTA CHILENA DE MEDICINA INTENSIVA. 2010; VOL 25(3): 155-162

Anemia en el paciente crtico y el rol de la hepcidina: Entendiendo los nuevos conceptos sobre la interaccin entre lesin, inflamacin y anemia

quedando almacenado en depsitos principalmente en los macrfagos tisulares. Por el contrario cuando los niveles de hepcidina son bajos el hierro se vuelve disponible para la eritropoyesis. La hepcidina sera un factor clave tanto en la homeostasis del hierro como en la eritropoyesis, sin embargo, nuestro conocimiento de su comportamiento en el trauma, la sepsis y otras condiciones crticas, es todava limitado. Las mediciones de las concentraciones de hepcidina en plasma u orina pueden as ser de utilidad en el diagnstico diferencial de la anemia de la inflamacin y la anemia por deficiencia de hierro o en el diagnstico de la hemocromatosis.

Los ensayos de hepcidina en plasma u orina an no estn ampliamente disponibles y es deseable que haya muy pronto un desarrollo permanente y una validacin clnica de estos ensayos. Adicionalmente, la introduccin de agonistas y antagonistas farmacolgicos de la hepcidina pudieran mejorar las terapias corrientes de los desrdenes del hierro. Los agonistas pueden ser de suma utilidad en el manejo de la hemocromatosis hereditaria o en las anemias hereditarias en las que la hiperabsocin de hierro contribuye a la sobrecarga de este metal. Los antagonistas de la hepcidina pueden ser beneficiosos en el tratamiento de la anemia de la inflamacin cuando la enfermedad primaria es refractaria a la terapia.

REFERENCIAS
1. Vincent JL, Baron JF, Reinhart K, Gattinoni L, Thijs L, Webb A, MeierHellmann A, Nollet G, Peres-Bota D. Anemia and blood transfusion in critically ill patients. JAMA 2002; 288: 1499-507. Corwin HL, Gettinger A, Pearl RG, Fink MP, Levy MM, Abraham E, MacIntyre NR, Shabot MM, Duh MS, Shapiro MJ. The CRIT study: anemia and blood transfusion in the critically illcurrent clinical practice in the United States. Crit Care Med 2004; 32: 39-52. Corwin HL, Krantz SB. Anemia of the critically ill: acute anemia of chronic disease. Crit Care Med 2000; 28: 3098-9. Weiss G, Goodnough LT. Anemia of chronic disease. N Engl J Med 2005; 352: 1011-23. Nguyen BV, Bota DP, Melot C, Vincent JL. Time course of hemoglobin concentrations in nonbleeding intensive care unit patients. Crit Care Med 2003; 31: 406-10. Von Ahsen N, Muller C, Serke S, Frei U, Eckardt KU. Important role of nondiagnostic blood loss and blunted erythropoietic response in the anemia of medical intensive care patients. Crit Care Med 1999; 27: 2630-9. Hbert PC, Wells G, Blajchman MA, Marshall J, Martin C, Pagliarello G, Tweeddale M. The Transfusion Requirements in Critical Care Investigators for the Canadian Critical Care Trials Group A multicenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion requirements in critical care. N Engl J Med 1999; 340: 409-17. Carson JL, Hill S, Carless P, Hbert P, Henry D. Transfussion triggers: a systematic review of the literature. Transfus Med Rev 2002; 16: 187-99. Bellamy MC, Gedney JR. Unrecognized iron deficiency in critical illness. Lancet 1998; 352: 1903.

12. Scharte M. Red blood cell physiology in critical illness. Crit Care Med 2003; 31 (12 Suppl): S651-7. 13. Robinson Y, Hostmann A, Matenov A, Ertel W, Oberholzer A. Erythropoiesis in multiply injured patients. J Trauma 2006; 61 (5): 1285-91. 14. Ganz T. Iron homeostasis: fitting the puzzle pieces together. Cell Metab 2008; 7: 288-90. 15. Kristen C Sihler. Hepcidin in trauma: Linking injury, inflammation and anemia. The Journal of Trauma 2010; 69: 831-8. 16. Schaible UE, Kaufmann SH. Iron and microbial infection. Nat Rev Microbiol 2004; 2 (12): 946-53. 17. Van Iperen CE, Gaillard CA, Kraaijenhagen RJ, Braam BG, Marx JJ, van de Wiel A. Response of erythropoiesis and iron metabolism to recombinant human erythropoietin in intensive care unit patients. Crit Care Med 2000; 28: 2773-8.

2.

3. 4. 5.

6.

18. Wish JB. Assessing iron status: beyond serum ferritin and transferrin saturation. Clin J Am Soc Nephrol 2006; Suppl 1: S4-8. 19. Ganz Tomas. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation. Blood 2003; 102: 783-8. 20. Wallace DF, Summerville L. Combined deletion of Hfe and transferrin receptor 2 in mice leads to marked dysregulation of hepcidin and iron overload. Hepatology 2009; 50 (6): 1992-2000. 21. Nicolas Gal, Myriam Bennoun. Severe iron deficiency anemia in transgenic mice expressing liver hepcidin. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99(7): 4596-601. 22. Lnack Dtivaud, Elizabeta Nemeth. Hepcidin levels in humans are correlated with hepatic iron stores, hemoglobin levels, and hepatic function. Blood 2005; 106: 746-8. 23. Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J et al. Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization. Science 2004; 306: 2090-3. 24. Keel SB, Abkowitz JL. The Microcytic Red Cell and the Anemia of Inflammation. N Engl J Med 2009; 361: 1904-6. 25. Lauth X, Babon JJ, Jason A. Bass Hepcidin Synthesis, Solution Structure, Antimicrobial Activities and Synergism, and in Vivo Hepatic Response to Bacterial Infections. Journal of Biological Chemistry 2005; 280: 9272-82.

7.

8.

9.

10. Fink MP. Pathophysiology of intensive care unit-acquired anemia. Crit Care 2004; 8 Suppl 2: S9. 11. Vincent JL, Baron JF, Reinhart K, Gattinoni L, Thijs L, Webb A, MeierHellmann A, Nollet G, Peres-Bota D. Anemia and blood transfusion in critically ill patients. ABC (Anemia and Blood Transfusion in Critical Care) Investigators. JAMA 2002; 288(12): 1499-507.

REVISTA CHILENA DE MEDICINA INTENSIVA. 2010; VOL 25(3): 155-162 161

S Ugarte y cols

26. Rivera S, Nemeth E, Gabayan V, Lopez MA, Farshidi D, Ganz T. Synthetic hepcidin causes rapid dose-dependent hypoferremia and is concentrated in ferroportin-containing organs. Blood 2005; 106: 2196-9. 27. Peyssonnaux C, Zinkernagel AS, Datta V, Lauth X, Johnson RS, Nizet V. TLR4-dependent hepcidin expression by myeloid cells in response to bacterial pathogens. Blood 2006; 107: 3727-32. 28. Nemeth E, Rivera S, Gabayan V et al. IL-6 mediates hypoferremia of inflammation by inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin. J Clin Invest 2004; 113: 1271-6. 29. Wish JB. Assessing iron status: beyond serum ferritin and transferrin saturation. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1 (Suppl 1): S4-S8.

31. Nicolas G, Chauvet C, Viatte L, Danan JL, Bigard X, Devaux I. The gene encoding the iron regulatory peptide hepcidin is regulated by anemia, hypoxia, and inflammation. J Clin Invest 2002; 110: 1037-44. 32. Lasocki et al. Diagnostic accuracy of serum hepcidin for iron deficiency in critically ill patients with anemia. Intensive Care Med 2010: 36: 1044-8. 33. Poli M, Girelli D. Heparin: a potent inhibitor of hepcidin expression in vitro and in vivo. Blood 2010; prepublished online. 34. Andriopoulos B Jr, Corradini E. BMP6 is a key endogenous regulator of hepcidin expression and iron metabolism. Nat Genet 2009; 41(4): 482-7. Epub 2009 Mar 1.

162 REVISTA CHILENA DE MEDICINA INTENSIVA. 2010; VOL 25(3): 155-162