Inrorme n/ldico

201 i ; 13 (.10): 369-378 i

Proteccin Cerebral ante el Dao Neuronal

Daniel Jos Snchez Silva Servicio de Anestesiologa, Hospital Vargas. Ctedra de Historia de la Medicina, Escuela de Medicina JM Vargas. Universidad Centrai de Venezuea. San Jos, Caracas. Venezuea Correo e: danielsanchez24@Yahoo.corn

Resumen
La proteccin cerebral incluye un conjunto de medidas que se ponen en prctica para mantener la integridad de las interacciones neuronales fisiolgicas de ei cerebro. Se intenta con estas medidas reducir la prdida neuronal isqumica que produce una lesin cerebral. Hay procedimientos preventivos que se ponen en prctica con anticipacin a un evento isqumico/hipxico, por ejemplo, el uso de la nimodipina para prevenir el vaso espasmo secundario en la hipoxia aneurismtica; y procedimientos teraputicos como los intentados luego de que la lesin se ha instalado, con ei objetivo de minimizar el dao inicial. La injuria cerebral puede presentarse como resultado del efecto primario, ya sea de tipo traumtico, isqumico o hipxico. Ante un caso de lesin cerebral pueden emplearse medidas teraputicas de tipo farmacolgico y no farmacolgico, las cuales son discutidas en este artculo: a) Control de las variables fisiolgicas; b) Hipotermia, hemodilucin, hipertensin inducida; c) Agentes anestsicos; d) Corticides como metilprednisolona; e) Calcioantagonistas; f) Sulfato de magnesio; g) Estatinas; h) Antagonistas del glutamato; i) Buffer THAM; j) Barbitricos; \<.) Aminoesteroides (lazaroides); I) Diurticos osmticos; m) Agentes reologicos como el piracetam y finalmente mtodos neuroquirrgicos. PALABRAS CLAVE: Proteccin cerebral. Lesion cerebral. Frmacos neuroprotectores, Tratamiento no farmacolgico.

Abstract
BRAIN PROTECTION IN NEURONAL INJURY
Brain protection includes many therapeutic measures to put in practice in order to maintain neuronal integrity and its physiological interactions. The objective of these strategies is to reduce ischmie neuronal loss that follows a brain lesion. Some preventive procedures can be set in practice to control spread of the ischemic-hypoxic event to wider brain areas; as is the case with nimodipine administration to reduce the secondary spasm that happens after aneurismatic rupture and hypoxia. The therapeutic measures have the intention of minimizing the initial damage. Brain injury may appear as the result of the primary event that can be traumatic, hypoxic or ischmie. When this event occur, pharmacological and non-pharmacological treatment can be installed for controlling several physiological parameters. Intensive therapy can include a combination of the following procedures and pharmacological agents: a) body hypothermia, hemodilution, induced hypertension b) general anesthetics administration c) glucocorticoids, as methylprednisolone d) calcium antagonistas e) magnesium sulphate f) statins g) glutamate antagonists h) Buffer THAM i) aminosteroids or lazaroid compounds j) osmotic diuretics k) hemorheological agents as piracetam and I) neurosurgical approach. KEY WORDS: Brain protection. Brain iesion, Neuroprotective agents.

Introduccin
a isquemia y la hipoxia cerebral comnmente acompaan al traumatismo craneal, la enfermedad cerebrovascular, la hidrocefalia, la hipertensin intracraneal y los efectos de volumen causados por tumores. Estas injurias pueden ser focales o difusas, transitorias o prolongadas, simples o mltiples, ligeras o severas.

medidas que ponemos en prctica para mantener la integridad de las interacciones neuronales en el cerebro. Dicho de otro modo, se intenta con estas medidas reducir la prdida neuronal isqumica que se produce ante una lesin cerebral.^ La proteccin ante un insulto neural cualquiera implica la posibilidad de que la respuesta del tejido a la injuria pueda ser modificada favorablemente bajo algunas circunstancias; esta puede ser alcanzada con objetivos preventivos o teraputicos. Procedimientos preventivos. Estos se ponen en prctica con anticipacin a un evento isqumico/ hipxico, lo cual ejerce una funcin protectora (por
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Proteccin cerebral Proteccin cerebral significa prevencin del dao neuronal cerebral; la cual incluye el conjunto de
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ejemplo, el uso de la nimodipina para preYenir el Yaso espasmo secundario en la hipoxia secundaria aneurismtica (HSA). Procedimientos teraputicos: la proteccin es intentada como tratamiento del tejido daado, luego de que la lesin se ha instalado, con el objetiYo de minimizar el dao inicial y controlar la injuria secundaria que puede sobreYenir; por ejemplo, con el uso del manitol para controlar la presin intracerebral (PIC) despus de un traumatismo craneoenceflico (TCE) seYero.2 Metabolismo y circulacin cerebral El cerebro humano consume una enorme cantidad de energa; con un peso que representa el 2% del peso corporal, consume 20% del O^ y contiene el 15% del Yolumen circulatorio total. Toda esta energa es utilizada para la sntesis de neurotransmisores (molculas de bajo peso molecular), macromolculas complejas, mantenimiento del potencial de reposo y otros potenciales elctricos neurales y as garantizar la conduccin sinptica y axonal. En condiciones normales, el flujo sanguneo cerebral (FSC) es de 55 mlViOO gramos tejido/minuto, lo que asegura un aporte continuo de oxgeno y glucosa que sirYen como substratos para mantener los potenciales de membrana celular y la sntesis y la liberacin de neurotransmisores. Cuando el FSC disminuye 10 a 15 miyi 00 gramos tejido/min, el dao neuronal puede ser irreYersible despus de 30 minutos.^'*
INJURIA CEREBRAL

Edema cerebral Yasognico. Disrupcin del intercambio inico. Prdida de la autorregulacin Yascular. Degeneracin axonal y mielnica. Efecto de reperfusin. Vasoespasmo. Produccin de radicales libres por peroxidacin lipdica. Tratamiento de la injuria cerebral Ante un caso de injuria cerebral deben emplearse las siguientes medidas teraputicas de tipo farmacolgico y no farmacolgico: a. Control de las Yariables fisiolgicas b. Hipotermia, hemodilucin, hipertensin inducida. c. Anestsicos d. Corticoides e. Calcioantagonistas f. Magnesio g. Estatinas h. Otros tratamientos en fase experimental (antagonistas del glutamato). i. Buffer THAM j . Barbitricos k. Metilprednisolona, aminoesteroides (lazaroides) I. Diurticos osmticos m. Agentes reolgicos, piracetam n. Mtodos neuroquirrgicos Hipotermia La hipotermia profunda suprime la demanda energtica cerebral entre 10-25% de lo normal, en pacientes que toleran un paro circulatorio entre 40-60 min de duracin. Adems podra tener un papel reparador de la integridad de la barrera hematoenceflica, en la reduccin de la apoptosis y en la eliminacin de los gradientes de temperatura intracraneales que son de hasta 2 C entre diferentes zonas. Hipertensin El tratamiento de la isquemia focal secundaria al Yasoespasmo cerebral puede producir remisin de los signos clnicos casi de inmediato; mediante la eleYacin inducida de la tensin arterial. Los riesgos de este tratamiento deben ser considerados antes
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La injuria cerebral puede presentarse como resultado del efecto primario, ya sea traumtico, isqumico, hipxico, y como se reconoce actualmente, la injuria puede ser secundaria a una serie de eYentos neuroqumicos desencadenados por el insulto mecnico primario, los cuales se describen a continuacin: El incremento excesiYO de neurotransmisores del tipo aminocidos excitatorios como el glutamato y aspartato. La sobrecarga intracelular de Ca-H. Activacin de la cascada del cido araquidnico.
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de inducir la hipertensin farmacolgicamente para revertir la isquemia focal. Hemodilucin

cin cerebral, no ha sido empleada debido a que esta medida en los estados de injuria cerebral causa dao cerebral difuso, coma y muerte. Tampones cido-base

Esta modalidad teraputica incrementa el flujo sanguneo cerebral por reduccin de la viscosidad sangunea. Los factores que determinan la viscosidad son el hematocrito, la agregacin eritrocitaria, la flexibilidad eritrocitaria, la agregacin plaquetaria y la viscosidad plasmtica. Los parmetros que se desean alcanzar intentan mantener el hematocrito en 30% y la presin venosa central (PVC) y PCP entre 8-12 mmHg. El mecanismo por el cual la hemodilucin acta en el mejoramiento de la isquemia est basado en la ecuacin de Hagen-Poiselle, la cual postula que el flujo sanguneo es inversamente proporcional a la viscosidad de la sangre, demostrando la veracidad y eficacia de los diferentes mtodos de hemodilucin segn indicaciones.^ Hiperventilacin La hipocarbia reduce generalmente el flujo sanguneo cerebral si la PCO^ cae por debajo de 15-18 mmHg. Ms recientemente, se ha demostrado que los valores de PCOj inferiores a 25 mmHg, comienzan a facilitar el desarrollo de isquemia y de hipoxia. Sin embargo, los riesgos de isquemia son mayores cuando la PCO2es<30mmHg. Se considera actualmente a la normoventilacin, como estndar en el tratamiento de proteccin cerebral y se ha dejado la hiperventilacin como una medida heroica, cuando ocurre un aumento de la presin intracraneal (PIC) que no baja con medidas farmacolgicas.'' Hiperglicemia-hipoglicemia La hiperglicemia agrava el dao cerebral isqumico, probablemente por facilitar la acidosis lctica cerebral a partir de la gluclisis anaerbica desarrollada en el cerebro isqumico. La hipoglicemia produce un efecto protector en cuanto a la produccin de lactato, debido a la reducida concentracin de sustrato a la va de la gluclisis. No obstante lo anterior, la hipoglicemia como una modalidad de tratamiento primario en protec372

La proteccin cerebral de la isquemia y la hipoxia por la administracin del Buffer THAM (tris-hidroximetil-aminometano), est basada en sus propiedades alcalinizantes del medio intracelular, su permeabilidad a travs de la barrera hematoenceflica y su potencialidad para revertir los efectos adversos de la acidosis tisular. Su efecto alcalinizante en el tejido es similar al obtenido por la hipocarbia, pero sin reducir el flujo sanguneo cerebral como ventaja, lo cual evita la gluclisis anaerbica, disminuyendo el cido lctico tisular a travs del metabolismo aerbico.
Anestsicos

El potencial efecto neuroprotector de los anestsicos radica en su capacidad de reduccin de la tasa metablica y el estmulo simptico, en general basado en una potenciacin del estmulo GABArgico (barbitricos, propofol, inhalatorios), que es el principal neurotransmisor inhibitorio a nivel cerebral, contrarrestando as los postulados efectos deletreos del glutamato. Barbitricos Los barbitricos han sido extensamente estudiados como agentes neuroprotectores. El mecanismo de accin propuesto es el siguiente: reduce el consumo metablico regional de O^ (CMCRO^, valor normal de 3 miyiOO g/min. ), por reduccin de la energa consumida en la transmisin sinptica, lo cual mantiene la energa requerida para las funciones celulares. Los barbitricos logran establecer cambios en el flujo sanguneo cerebral manteniendo la relacin FSC/CMCRO^ en el tejido sano, esto permite aumentar el flujo a las zonas isqumicas (efecto "Robin Hood"). Acta favorablemente sobre el metabolismo de los cidos grasos libres y radicales libres. Suprime los ataques convulsivos, por lo que reduce el metabolismo cerebral y el consumo energtico resultante. Estabiliza la membrana lisosomal. Reduce la liberacin de neurotransmisores durante la isquemia. Reduce el Ca+ intracelular en el rea isqumica y tiene propiedades anestsicas.''"
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Se ha postulado la capacidad de los barbitricos para bloquear los canales de Na+, lo que ayuda a reducir el CMRO '2' En el TCE severo, luego del uso del coma barbitrico durante algunos aos, se demostr que los resultados no eran tan favorables como se pensaba. En la actualidad existe la tendencia en algunos grupos de trabajo a utilizar la teraputica barbitrica a bajas dosis, en especfico, en los pacientes con TCE severo, con el objetivo de lograr la reduccin de la presin intracapilar y de esta manera reducir la PIC. Al respecto, ellos explican que el barbitrico usado a dosis entre 0,5-3 mg/kg/min, logra producir una vasoconstriccin venosa y precapilar, lo que reduce la entrada de lquidos al espacio intracapilar y de esta manera disminuye la presin a este nivel, con la consecuente reduccin en los valores de la PIC. La proteccin cerebral con barbitricos tiene las siguientes indicaciones: 1. En ciruga cardiaca y circulacin supra artica. 2. En la ciruga cerebrovascular. Agentes bloqueadores de los canales de Ca-tLos bloqueadores de los canales de Ca+ pueden ejercer su efecto neuroprotector por alteracin en la entrada de Ca+ en las clulas neuronales, en las mitocondrias o por efectos en el flujo sanguneo cerebral. La isquemia determina un incremento en la concentracin de Ca+, no solo en el tejido neuronal sino tambin en el endotelio de la vasculatura cerebral, lo cual puede reducir la agregacin plaquetaria y el vasoespasmo. Nimodipina La nimodipina ha sido ampliamente estudiada en modelos de animales y en humanos con isquemia cerebral, mostrando una mejora ostensible de la hipoperfusin posisqumica. Los calcioantagonistas actan fundamentalmente reduciendo la contraccin de la fibra muscular lisa, favoreciendo la vasodilatacin, el flujo sanguneo cerebral y posiblemente previniendo el vasoespasmo.' Los radicales libres Un radical libre es un tomo o molcula con un
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electrn libre en su rbita, el cual al unirse a determinada sustancia, tales como los cidos grasos poli-insaturados de los fosfolpidos de la membrana y cidos nucleicos, entre otros, son capaces de producir grandes daos en la membrana celular y dems organelos intracelulares En las clulas, la mitocondria es capaz de reducir el exceso de O^ en la misma, no obstante, cuando por determinadas causas se exacerban los niveles de oxgeno intracelularmente, ocurren los daos anteriormente expuestos. Los mecanismos de generacin, neutralizacin y reaccin qumica de los radicales libres han sido tratados extensamente en la literatura especializada. Bloqueantes de radicales libres Estos compuestos pueden actuar a diferentes niveles de la membrana celular: a) en la regin hidrofbica de la membrana, como la vitamina E u los 21-aminosteroides; b) en la porcin hidroflica de la membrana como la Superoxidodismutasa, la cistena, la ceruloplasmina y la ferritina; c) en el citoplasma como la vitamina C. Metilprednisolona El efecto beneficioso de los esteroides en el TCE no est relacionado con su actividad glucocorticoide, sino con su capacidad para inhibir la peroxidacin lipdica. As, en mltiples estudios se ha demostrado que la metilprednisolona (en bolos de 30 mg/ kg) tiene efecto neuroprotector, sobre todo en los estadios iniciales de injuria neuronal, lesin traumtica en el raquis y en dao tumoral, basado fundamentalmente en el efecto inhibidor de la peroxidacin lipdica. ^ ^ Mecanismo de accin Ayuda a sostener el soporte del metabolismo energtico. Previene la isquemia postraumtica progresiva y la degeneracin neurofilamentosa. Previene los acmulos de Ca+ intracelular. Inhibe la formacin de prostaglandina vasoactiva F2 alfa y tromboxano A2.

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21 aminosteroides Compuestos Iazaroides; mezilato de tirilazad, ebseen Son compuestos del tipo esteroides, no glucocorticoides, cuyo mecanismo de accin en la proteccin cerebral es el siguiente: producen un potente efecto inhibidor de la produccin de radicales de Oj. Poseen un potente efecto inhibidor del hierro como catalizador de la peroxidacin Iipdica. Tienen accin anti peroxidacin Iipdica por mecanismos cooperativos, principalmente efecto antioxidante y efecto de estabiiizacin de la membrana. Excitotoxicidad Actualmente se ha dado mucha importancia al dao cerebral causado por excitotoxicidad, por ei aumento de iiberacin de neurotransmisores excitatorios tipo giutamato a consecuencia de la isquemia. La sobreactivacin del AMPA ha sido asociada a injuria neuronal en modeios de isquemia global y en isquemia cerebral focai prolongada, como evidencia la accin protectora de ios antagonistas de este receptor. Los receptores de giutamato son los siguientes: Receptor AMPA (cido beta amino-3 hidroxi- 5 metil propinico). Receptor con alta afinidad al Kainato. Receptor con baja afinidad al Kainato. Receptor del NMDA. Receptor metabotrpico. El efecto protector se logra con agentes bloqueadores de estos receptores, medicamentos o sustancias como I MK 801 y la ketamina, que actan por su accin agonista de la fenciciidina y atraviesan fciimente la barrera hematoenceflica, comportndose como antagonistas no competitivos de estos receptores.^^^ Antagonoistas de neurotransmisores y bloqueantes de canales neuraies Naloxone. Antagonista competitivo de receptores opioides. Lidocana: un inhibidor de la transmisin sinptica e inhibidor del metabolismo en el tejido normal (160 mg/kg en boio), adems es bioqueante inhibidor de los canales de Na+.
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Flurocarbonados Fluosol: esta pequea molcuia tiene una eievada capacidad para transportar O^ y CO^. Ei fiuosoi mejora ia microcircuiacin, probablemente por disminucin de la viscosidad sangunea e incremento del FSC en reas isqumicas. Este ha sido usado en combinacin con manitoi, vitamina E y dexametasona (coctel de Senda), en pacientes con infarto agudo, antes de la ciruga vascular aneurismtica reconstructiva. Diurticos osmticos Manitoi: es el medicamento ms utilizado en el mundo para el tratamiento dei edema cerebrai vasognico, pero adems protege contra ia isquemia focal por varios mecanismos: Reduce el edema cerebral. Mejora el flujo sanguneo cerebral (FSC). Mejora la microcircuiacin cerebrai. Piracetam Agente nootrpico de accin neuroprotectora en ia membrana ceiular. Con el uso de sta molcula a dosis de 12 g/da durante 3 semanas, iuego 4,8 g/da durante 8 semanas, comenzando en las primeras 24 horas, los resuitados no mostraron diferencias significativas respecto ai placebo excepto en los pacientes tratados en las primeras siete horas, lo cual ha motivado el diseo del estudio PASS II. Citicolina Medicamento con accin neuroprotectora demostrada en los pacientes con TCE, ictus y otros estados postraumticos, cuyo mecanismo de accin se encuentra relacionado con su capacidad para incrementar los niveies de fosfatidiicoiina -compuesto importante en la membrana ceiuiar-, facilita la sntesis de acetilcolina, presenta accin antioxidante adems de reducir el tenor de cidos grasos libres en el tejido daado. Hasta el momento, en los ensayos clnicos realizados se ha demostrado una mejora en el funcionamiento cerebral general y reduce la mortalidad en el grupo donde fue usado respecto al placebo. La dosis usada es de 500 mg/da, durante 6 semanas iniciando en las primeras 24 hrs.

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Estatinas Este grupo farmacolgico es objeto de mltiples estudios por su potencial protector, fundamentado no tanto en su efecto hipolipemiante sino en su poder de inhibicin de la activacin plaquetaria, la proliferacin del msculo liso y la apoptosis. Su efecto es conocido a nivel cardiovascular, pero evidencias recientes, sugieren que pueden contribuir a reducir los eventos cerebrales tardos y el vasoespasmo asociados con la hemorragia subaracnoidea e incluso en un ensayo en fase II se observ reduccin de la mortalidad en el tratamiento durante dos semanas.^** Otros agentes 1. Gangliosidos 2. Mediadores de la inflamacin

3. Anticuerpos antiadhesin leucocitaria 4. Glucocorticoides 5. Benzodiazepinas 6. Fenitona 7. Furosemida Abordaje quirrgico Operaciones para mejorar o restaurar el flujo sanguneo: Endarterectoma carotdea. Bypass extra-intracraneal. Transposicin de epipln; Embolectoma. Operaciones para remover fuentes embolgenas. Operaciones para remover sustancias vasoespsticas.

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