BIOEQUIVALENCIA

- Mtodos, requerimientos y exenciones - Diseo y evaluacin -Interpretacin de resultados

INES FUENTES N

Bioequivalencia
Medicos, mismos productos:
Falta de respuesta teraputica Buena respuesta Toxicidad

Factores farmacodinmicos:
Diferencias en sensibilidad del receptor Edad, tolerancia, interacciones y Factores patofisiolgicos desconocidos.

Diferencias debidas a respuestas farmacocinticas y/o farmacodinmicas diferentes entre individuos.

Bioequivalencia
Para realizar los estudios de bioequivalencia y demostrar, que un producto de prueba (genrico) es igual que un innovador en la biodisponibilidad del frmaco (velocidad y extensin), se necesitan tcnicas estadsticas sensibles (detecten diferencias no atribuibles a la variabilidad individual. Requerimientos para los estudios:
Estudios clnicos bien controlados (BPC) Los productos presentan un indice teraputico angosto que requieren dosificacin cuidadosa y monitoreo del paciente Falta de bioequivalencia con presencia de reacciones adversas.

Bioequivalencia
Requerimientos para los estudios:
Evidencia fisicoqumica

El frmaco presenta poca solubilidad en agua (menor de 5 mg/mL) La velocidad de disolucin de uno o mas productos es lenta (menos de 50% en 30 minutos probados con algn mtodo compendial)

El tamao de partcula y/o rea superficial es crtico al determinar su biodisponibilidad Frmaco presenta formas polimrficas, complejos, solvatos que se disuelven muy poco y afectan la absorcin Relacin de excipientes al frmaco activo es alta (5 a 1)

Bioequivalencia
Evidencia farmacocintica
El frmaco se absorbe en un sitio especfico del tracto GI. El grado de absorcin del frmaco es pobre Existe rpido metabolismo del frmaco en la pared intestinal o en el hgado durante la absorcin. El frmaco se metaboliza y excreta rpoidamente de tal manera que se requiere rpida disolucin y absorcin para el efecto

El frmaco es inestable en porciones especficas del tracto GI. Y se requieren formulaciones especiales El frmaco tiene cintica dosis dependiente en el intervalo teraputico.

Exenciones en Bioequivalencia
Si el producto tiene alguno de los siguientes criterios estar exento de estos estudios:
El producto farmacutico est en solucin (admon. Iv.) Preparacin tpica (crema, aceite, gel, efecto teraputico local) Formas de dosificacin oral que se pretende no se absorba (anticido, medio radiopaco)

Productos que se inhalan (gas o vapor) Soluciones orales, elixires, jarabes, etc

Diseo y evaluacin
Diseo, trabajo de equipo
Protocolo Tcnicas estadsticas (transformacin logartmica de los datos, efecto de secuencia y consideraciones especiales) Antes del estudio el Comit de tica, clnico, revisar el protocolo bajo las normas establecidas. El estudio normalmente se realiza en sujetos sanos, voluntarios, masculinos El nmero de sujetos depender de la variabilidad interindividual. Existen criterios de inclusin y exclusin para admitirlos. Los sujetos generalmente estn en ayunas 10 a 12 horas antes del estudio (noche) y continan de 2 a 4 h despus. En los estudios los productos tanto el de pruebe como el de referencia tienen:
Mismo frmaco activo Misma forma de dosificacin (libaracin inmediata o liberacin controlada) Misma va de admon. Dosis simple o dosis mltiple

Protocolo
I. Ttulo A. Investigador principal (coordinador del estudio) B. Nmero de protocolo y fecha II. Objetivo del estudio C. Criterios de inclusin /exclusin D. Restricciones/prohibiciones V. Procedimeintos clnicos A. Administracin del frmaco y dosificacin B. Esquema del muestreo biolgico y tcnicas C. Actividad de los sujetos VI. Consideraciones ticas A. Principios bsicos B. Resumen institucional C. Consentimiento informado D. Indicaciones para salida de voluntarios E. Reacciones adversas y procedimientos de emergencia VII. Facilidades VIII. Anlisis de los datos A. Procedimientos de validacin analtica B. Tratamiento estadstico de los datos IX Contabilidad del frmaco X. Apndices

III. Diseo A. Diseo B. Productos farmacuticos (1. De prueba 2. De referencia) C. Regimen de dosificacin D. Esquema de coleccin de muestras E. Confinamiento F. Esquema de ayuno y alimentos G. Mtodos analticos IV. Poblacin bajo estudio A. Sujetos B. Seleccin de sujetos 1. Historia mdica 2. Exmen fsico 3. Pruebas de laboratorio

Bioequivalencia
Diseo cruzado
Factores para el nmero de sujetos: (mnimo 12-24)
De la diferencia mnima que se pretende detectar en las formulaciones Del nivel de significancia estadatica, , De la potencia del ensayo (1 ) , de la probabilidad de detectar la diferenciua si es que existe De la varianza residual

Consideraciones ticas
Voluntarios entre 18 55 aos, de preferencia masculinos, (ambos sexos en el caso de no afectar la reproduccin) no fumadores. Considerar el polimorfismo gentico.

Bioequivalencia
Administracin de los tratamientos:
Para disminuir al mximo la variabilidad inter e intraindividual se estandarizan las condiciones: Secuencia y periodo adoptados, en condiciones de ayuno a la misma hora e idntica ingesta de lquidos Se evitarn las comidas y bebidas que puedan interaccionar con la funcin renal, heptica

Obtencin y manipulacin de las muestras biolgicas

Tipo, sangre total, plasma, suero u orina. Procedimiento de obtencin, conservacin, y horario de tomas. Etiquetadas adecuadamente: Voluntario, tiempo de toma, periodo de administracin y tratamiento Tiempos delimitan las fases de las curvas de niveles plasmticos (4, 3, 5) Diseos cruzados, periodo de lavado.

Estudios de bioequivalencia
Mtodos analticos
Validacin en las condiones experimentales del estudio.
Recuperacin y precisin Especificidad Linealidad Sensibilidad Preparacin curva estndar Controles, concentraciones y frecuencia de uso LCM LDM Tolerancia Estabilidad Exactitud

Parmetros a comparar
ABC0-t, ABC0-, Cmax, tmax (Qet. Qe y dQ/dt.) (T1/2, TMR)

Diseo cruzado
Cada sujeto recibe el producto de prueba y el de referencia una sola vez Cada sujeto es su propio control La variacin sujeto a sujeto se reduce. (variaciones debido a secuencia, periodo y tratamiento).(Tratamiento son formulaciones, periodo es el intervalo de tiempo del estudio, secuencia es el nmero de ordenes de tratamiento)

Diseo cruzado, cuadrado latino de 3 productos farmacuticos en 6 voluntarios Producto farmacutico Sujeto 1 2 3 4 5 6 Periodo 1 A B C A C B Periodo 2 B C A C B A Periodo 3 C A B B A C

Periodo 1 Secuencia 1 Secuencia 2 R= referencia T=tratamiento T R

Periodo 2 R T

Bioequivalencia en valores promedio y en variabilidad. P=problema R= referencia

Bioequivalencia en valores promedio pero no en variabilidad.

Bioequivalencia en la variabilidad pero no en valores promedio. P=problema, R=referencia

Diseos en paralelo, diseo aleatorio completo, cada indiciduo recibe una nica formulacin. Para frmacos potencialmente txicos o la vida media es muy prolongada

Anlisis de varianza
Procedimiento estadstico usado para probar las diferencias entre y dentro de los tratamientos en grupos control Un producto bioequivalente no producir diferencias significativas en los parmetros farmacocinticos estudiados. Puede evaluar la variabilidad en sujetos, grupos del tratamiento, periodo del estudio, formulaciones, etc. Poder de la prueba (probabilidad de que el ANOVA sea vlido) es 0.80, alfa= 0.2 con nivel de significancia de 0.05.

Comparacin de bioequivalencia, diseo cruzado dos vas, dosis simple, estudio en ayuno en 24 voluntarios. Las diferencias P>0.05,

Parmetro

Prueba

Referencia

Relacin % (T/R) 98.1

Limite de confianza 90% 93.0-102.5

ANOVA T vs R P<0.78

Poder T vs R >99.9%

ABC o-t (ug h/mL) ABC o- (ug h/mL) Cmax (ug/mL) Tmax (h)

1466

1494

1592

1606

99.1

94.5-104.1

P<0.76

>99.7%

11.6

12.5

92.8

88.5-98.6

P<0.65

>87.9%

1.87

2.1

89.1

4 formulaciones diferentes en 24 voluntarios, sujetos adultos, diseo cruzado, Forma de dosificacin Cmax (ug/mL) Tmax (h) ABC o-24 (ug h/mL) Fb Intervalo de confianza para ABC (90%)

Solucin

16.1 2.5

1.5 0.85

1835 235

Tableta A

10.5 3.2c

2.5 1.0c

1523 381

81

74-90%

Tableta B

13.7 4.1

2.1 0.98

1707 317

93

88-98%

Tableta C

14.8 3.6

1.8 0.95

1762 295

96

91-103%

b, biodisponibilidad relativa a la solucin c, P 0.05

Curva de niveles plasmticos

A

ABCA = ABCB ABCC = 0.5 ABCA

Datos urinarios

A B

Parmetros de biodisponibilidad cuando hay cambios en velocidad y extensin.

Extensin del frmaco, disminucin de biodisponibilidad Parmetro Cambio

Velocidad del frmaco, disminucin de biodisponibilidad Parmetro Tmax Cmax ABC T (dDu/dt)max Du Cambio Aumenta Disminuye misma Aumenta Disminuye misma

Datos plasmticos Tmax Mismo Disminuye Cmax disminuye ABC Datos urinarios T (dDu/dt)max Du Mismo Disminuye disminuye