Está en la página 1de 37

Ctedra de Qumica Medicinal Fac Cs. Exts. Qcas.

y Nat-UnaM Guas de Estudio

ABSORCION DE LAS DROGAS Para que una droga cumpla su accin farmacolgica en el sitio de accin es necesario ,que sufra los mecanismos de la absorcin. Esto implica obligadamente el pasaje de dicha droga a travs de membranas biolgicas semipermeables para finalmente alcanzar la sangre. Desde la sangre se distribuyen, circulan, se metabolizan y finalmente los metabolitos o molculas de la misma droga inalterada sufren el proceso de la excrecin. Slo una parte muy limitada de la teraputica corresponde a drogas que actan localmente (Teraputica local), sobre todo en dermatologa por aplicacin tpica para efectos locales en piel y mucosas o en gastroenterologa con frmacos que actan en la luz intestinal como los anticidos. Los frmacos oftalmologicos aplicados por va tpica se emplean principalmente por sus efectos locales. La absorcin sistemica que se debe al drenaje a travs del conducto lacrimonasal, en general no es deseado y el compuesto absorbido no esta sometido a la eliminacin por el primer paso heptico. Por esta razn pueden producirse efectos farmacologicos indeseados. Para el resto de la teraputica, es imprescindible que se alcance una concentracin adecuada en los sitios de accin y el primer paso en el proceso farmacocintico es el de la absorcin. Es sumamente importante conocer los mecanismos por los cuales las drogas atraviesan las membranas celulares ya que de dichos procesos depender, que la droga adquiera finalmente la concentracin ms conveniente en los sitios de accin. Los procesos de absorcin de las drogas comprenden los siguientes mecanismos:

a.Absorcin o transporte pasivo: Las molculas de las drogas atraviesan las membranas por transporte pasivo siguiendo bsicamente los siguientes parmetros: PRINCIPIO O LEY DE DIFUSIN DE FICK Segn este principio, cuando un sustrato alcanza una concentracin equivalente o similar a ambos lados de una membrana semipermeable se interrumpe el transporte neto.
Qumica Medicinal ao -Dr Juan C. Falkowski

Ctedra de Qumica Medicinal Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guas de Estudio

Dado que la Ley determina que:

Vel de absorcin dX/dt = Kabs . X . A / e2


Donde X = al gradiente de concentracin a traves de la barrera de absorcin A = es el area considerada a travs de la cual ocurre el fenmeno de difusin e2 = es el cuadrado del espesor considerado de la barrera de absorcin Kabs = es una constante de absorcin que a su vez es proporcional al Coeficiente de particin lpido/agua o grado de liposolubilidad e inverso a la raiz del pm Kabs

Log /

PM

Siendo = Coeficiente de particin lpido/agua o grado de liposolubilidad

CARACTERSTICAS DE LA ABSORCIN PASIVA -Principio o ley de difusin de Fick -Liposolubilidad o coeficiente de particin lpido agua -Gradiente de concentracin a travs de la membrana -Influencia del pH en los procesos de absorcin de las drogas: pKa de bases dbiles y de cidos dbiles Espacio 1 Espacio 2

C1

e2

C2

X = (C1- C2) diferencia de concentracin a ambos lados de la membrana


COEFICIENTE DE PARTICIN LPIDO/AGUA O GRADO DE LIPOSOLUBILIDAD () La inmensa mayora de las drogas son cidos o bases dbiles que cuando estn en solucin pueden atravesar las membranas celulares de acuerdo con su grado de
Qumica Medicinal ao -Dr Juan C. Falkowski

Ctedra de Qumica Medicinal Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guas de Estudio

liposolubilidad. Las molculas de drogas se disuelven en las porciones lipdicas de las membranas y de esa manera llegan fcilmente al medio intracelular tratando de igualar las concentraciones con el medio extracelular. De acuerdo con este parmetro, la mayor o menor facilidad para la difusin pasiva de las drogas depende entonces de su grado de liposolubilidad.

GRADIENTE DE CONCENTRACIN A TRAVS DE LA MEMBRANA A mayor concentracin en un lado de la membrana, mayor facilidad para el pasaje de la droga a travs de la misma. El gradiente de concentracin, en este caso constituye tambin un parmetro que determina la velocidad de la absorcin. De acuerdo con estos parmetros y principios, la difusin pasiva de las drogas se realiza de acuerdo con el grado de liposolubilidad y el gradiente de concentracin, considerando que las drogas en solucin y ante la presencia de una membrana semipermeable siguen el principio de Fick. En el caso de la absorcin por las mucosas digestivas o por cualquiera de las vas parenterales, la concentracin a ambos lados de la membrana no podr nunca alcanzarse porque en el lado interno de la membrana est la sangre que se lleva por distribucin todas las molculas que atraviesan las membranas por difusin pasiva. Sin embargo, debe destacarse que las drogas, a pesar de ser liposolubles, deben poseer tambin un grado de hidrosolubilidad, no muy bajo, puesto que es necesario que los frmacos, estn primero en solucin acuosa para tener acceso a las membranas lipoideas. INFLUENCIA DEL PH EN LOS PROCESOS DE ABSORCIN PASIVA DE LAS DROGAS pH DE LOS FLUIDOS CORPORALES FLUIDO Jugo gstrico PH 1.0-3.0
Qumica Medicinal ao -Dr Juan C. Falkowski

Ctedra de Qumica Medicinal Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guas de Estudio

Duodeno Intestino delgado Intestino grueso LCR Orina

5.0-6.0 8 8 7.3 4.0-8.0

Plasma sanguneo 7.4

La mayora de las drogas son cidos o bases dbiles, que en solucin se encuentran en forma ionizada y no ionizada. La porcin no ionizada de las drogas es usualmente liposoluble y por lo tanto puede atravesar las membranas por difusin pasiva. La fraccin ionizada, por su escasa solubilidad en lpidos, no puede atravesar las membranas celulares o lo hace escazamente. La distribucin de la fraccin ionizada de una droga, que no puede atravesar las membranas y de la fraccin no ionizada, que si pasa las membranas por difusin pasiva, est determinada por el pKa de la droga, que es el grado de ionizacin de la misma a un pH determinado, y por el gradiente de pH de acuerdo con la ecuacin de HendersonHasselbach. La forma no ionizada difundir libremente hasta que se equilibre a ambos lados de la membrana, mientras que la forma ionizada, por su riqueza en grupos hidroflicos, no pasar. Cuando la membrana separa dos medios con distinto pH (p. ej., la sangre respecto a la luz intestinal, orina, leche, saliva o lquido prosttico), se producir una acumulacin del frmaco en el lado en que haya mayor grado de ionizacin: las bases en el medio cido y los cidos en el medio bsico. En los procesos de absorcin, el frmaco absorbido es retirado constantemente por la sangre, que lo transporta al resto del organismo, por lo que no llega a alcanzarse un equilibrio y el proceso contina hasta que la absorcin es completa. El pKa de una droga es el pH al cual una droga tiene la mitad de sus molculas disociadas o ionizadas y la mitad de sus molculas sin disociar. Un cido dbil aumentar el nmero de sus molculas sin disociar a medida que el pH del medio tienda a incrementar la acidez, es decir a ser inferior a su pKa y por el contrario ese cido dbil aumentar la proporcin de molculas disociadas a mediada que el pH del medio sea superior a su pKa. Lo contrario ocurre con una base dbil. De lo expuesto surge claramente que el pH de la solucin en la que est disuelta la droga tiene gran importancia para los procesos de absorcin pasiva de la misma. Por eso los cidos dbiles se absorben bien en el
Qumica Medicinal ao -Dr Juan C. Falkowski

Ctedra de Qumica Medicinal Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guas de Estudio

estmago, donde el pH es cido, y las bases se absorben mejor en el intestino donde el pH es alcalino. Son cidos dbiles los salicilatos, los derivados del dicumarol, los diurticos tiazdicos, las penicilinas, cefalosporinas y antibiticos betalactmicos, los barbitricos, los derivados de la naftiridina como el cido nalidxico, la norfloxacina, el metotrexato y numerosas drogas ms. Son bases dbiles los alcaloides en general, los antihistamnicos H1, la anfetamina, las xantinas como la cafena o la teofilina, la meperidina, la imipramina, la amitriptilina, la efedrina, el trimetoprim, la isoniazida, la eritromicina, la metildopa, el metoprolol, el propranolol, la procana, la morfina, la noradrenalina y otras. Segn la frmula de Henderson-Hasselbach:

pH = pKa + log ([base]/[cido])

Para cidos (el ejemplo se refiere al acido acetil saliclico) : pH = pKa + log ([ionizado]/[no ionizado])
O O OH O O O + H+ O O

forma no ionizada (lipoflica)

forma ionizada (no lipoflica)

Para bases (el ejemplo se refiere al salbutamol) : pH = pKa + log ([no ionizado]/[ionizado])
H N
+

OH HO

OH HO N + H+ HO

HO

forma ionizada (no lipoflica)

forma no ionizada (lipoflica)


Qumica Medicinal ao -Dr Juan C. Falkowski

Ctedra de Qumica Medicinal Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guas de Estudio

He aqu algunos ejemplos de pKa: Acidos dbiles A.saliclico A.acetilsaliclico Furosemida Ibuprofen Levodopa Acetazolamida Sulfadiazina Ampicilina Clorotiazida Paracetamol Cloropropamida Cromoglicato A.etacrnico Alfa metil DOPA Fenobarbital Warfarina Teofilina Fenitona pKa 3.00 3.49 3.90 4.40 2.30 7.20 6.50 2.50 6.80 9.50 5.00 2.00 3.50 2.20 7.40 5.00 8.80 8.30 Bases dbiles Reserpina Amfetamina Procana Efedrina Atropina Diazepam Hidralazina Pindolol Propranolol Salbutamol Alprenolol Terbutalina Amilorida Clorfeniramina Difenhidramina Cloropromazina Clonidina Cocana Ergotamina pKa 6.60 9.80 8.80 9.36 9.65 3.30 7.10 8.80 9.40 9.30 9.60 10.1 8.70 9.20 9.00 9.30 8.30 8.50 8.20

GRAFICACIN DE CURVAS DE TITULACIN PARA ESTRUCTURAS CIDAS Y BSICAS


100 % ionizado 100 % ionizado

0 % no ionizado
O O
HO

0 % no ionizado
H N
+

OH

O O
HO

O O

OH HO
OH

HO

PH=0 pka 0 % ionizado 100 % no ionizado

pH=14

PH=0 pka 0 % ionizado 100 % no ionizado

pH=14

Qumica Medicinal ao -Dr Juan C. Falkowski

Ctedra de Qumica Medicinal Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guas de Estudio

El concepto del pKa de las drogas y su relacin con los procesos de absorcin de las mismas, lejos de ser un concepto puramente acadmico, tiene importantes implicancias clnicas. De acuerdo a lo explicado, un cido dbil como el cido acetilsaliclico (aspirina) se absorbe mejor en medio cido. Por lo tanto, la absorcin ocurre principalmente en la mucosa gstrica. El pH del jugo gstrico es normalmente de 1.4 a 2.0. En esas condiciones la aspirina se encontrar prcticamente sin disociarse, en forma no ionizada en alta proporcin (entre un 90 a 99%) y conserva inalterada su liposolubilidad. La liposolubilidad y el gradiente de concentracin positivo determinan la absorcin. Las bases dbiles que estn muy disociadas en el medio gstrico, prcticamente no se absorben en estmago. S se absorben fcilmente en intestino, donde el pH es de 6.6 a 7.4 lo que determina la no ionizacin de la base dbil. Como dijimos, estos conceptos tienen importantes implicancias clnicas. Si por ejemplo administramos un cido dbil como la aspirina, juntamente con un frmaco anticido la absorcin de la aspirina se dificultar. Lo mismo puede ocurrir con cualquier otro cido dbil. Debe destacarse que en algunos casos el pH no ejerce influencia importante en la eliminacin de algunos cidos o bases dbiles. Un ejemplo es la penicilina en su eliminacin urinaria. Las formas ionizadas y no ionizadas de este antibitico son muy solubles en agua y por lo tanto se excreta con rapidez y en forma independiente del pH por la orina. De cualquier manera son excepciones, ya que lo habitual es que el pH sea un factor importante en los procesos de absorcin pasiva. El pka de una droga es el pH en el cual las concentraciones de las formas ionizadas y no ionizadas son iguales. FILTRACIN O ABSORCIN CONVECTIVA O DIFUSIN ACUOSA Consiste en el pasaje de las drogas a travs de los canales o poros de las membranas celulares, siendo imprescindible que las molculas poseen un tamao adecuado para atravesar los canales y que sean hidrosolubles. Si las drogas poseen esas condiciones la difusin por filtracin depender de la presin hidrosttica y la presin osmtica a ambos lados de membrana. En general, muy
Qumica Medicinal ao -Dr Juan C. Falkowski

Ctedra de Qumica Medicinal Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guas de Estudio

pocas drogas pueden atravesar las membranas por filtracin acuosa habindose estimado que solamente aquellas que poseen un peso molecular no mayor a 100 o 200 y son hidrosolubles, podran hacerlo, como ejemplo la urea, varios iones, molculas de agua, el litio, etilenglicol, metanol, etc. Las clulas endoteliales de los capilares sanguneos tienen grandes poros o canales entre las clulas los que permiten el paso de molculas de mayor tamao (de un peso molecular de 20.000 a 30.000 daltons). Sin embargo no todos los capilares poseen estos canales. ABSORCIN POR TRANSPORTE ACTIVO El mecanismo de absorcin por transporte activo difiere de los anteriores en las siguientes caractersticas: usualmente se lleva a cabo en contra de un gradiente de concentracin y mediante la participacin de transportadores especficos. Estos transportadores son componentes de la membrana celular de naturaleza proteica o fosfolipdica que forman un complejo con la droga a transportar, difundiendo hacia el lado opuesto de la membrana donde el transportador libera el frmaco. Posteriormente vuelve hacia la superficie original de la membrana para repetir el transporte. Otras caractersticas del transporte activo son: la selectividad, porque el transportador es especfico para una substancia o un grupo de substancias emparentadas qumicamente, y no para otras; la saturabilidad, ya que no existen cantidades ilimitadas del transportador y trae finalmente aparejado un elevado gasto de energa, que proporciona el ATP biotransformado por la enzima ATPasa, que est presente en la membrana. La bomba de sodio es un proceso de transporte activo muy importante, imprescindible para la normal biologa celular. La electronegatividad del interior de las clulas, de la que depende el estado polarizado y la excitabilidad nerviosa y muscular, slo es posible por la acentuada diferencia de iones de Na y K entre el fluido intersticial y el lquido intracelular. La bomba de sodio es la encargada de expulsar de la clula los iones de Na que continuamente, y a travs de los canales inicos, tratan de penetrar al medio intracelular. En la figura siguiente, T1 y T2 son los transportadores especficos del Na y K, que en realidad parece ser la misma molcula, con ligeras diferencias qumicas. La salida de Na va seguida de un movimiento inverso de K (si no hay potasio en el medio extracelular la salida de sodio resulta prcticamente bloqueada).
Qumica Medicinal ao -Dr Juan C. Falkowski

Ctedra de Qumica Medicinal Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guas de Estudio

Todo el proceso requiere energa que proviene del ATP hidrolizado a ADP por medio de la ATPasa, con liberacin de la energa y en presencia de concentraciones adecuadas de Mg.

CARACTERISTICAS DEL TRANSPORTE ACTIVO En contra de un gradiente de concentracin. Transportadores especficos. Selectividad. Saturabilidad. Gasto de energa.

El transporte activo es de menor cuanta e importancia que los procesos de difusin pasiva para la absorcin de las drogas. Sin embargo tiene relevancia en las membranas neuronales (reabsorcin axonal y granular del sistema adrenrgico), en los plexos coroideos, en los tbulos renales (reabsorcin activa y secrecin tubular) y en los hepatocitos entre otras estructuras orgnicas. DIFUSIN FACILITADA

Qumica Medicinal ao -Dr Juan C. Falkowski

Ctedra de Qumica Medicinal Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guas de Estudio

Es un proceso de transporte activo con selectividad y saturabilidad, pero que se realiza a favor de un gradiente de concentracin y no requiere gasto de energa. Es un proceso ms rpido que la difusin simple. La glucosa, algunos aminocidos y pirimidinas se mueven a travs de las membranas siguiendo este proceso. PINOCITOSIS Es otro proceso de pasaje de sustancias a travs de las membranas, en el cual la membrana celular puede englobar ciertas partculas lquidas que entran en contacto con ella, formando una vescula pinocitsica. Algunos frmacos de PM muy alto (ms de 1000) solo pueden entrar a la clula por pinocitosis o sea atrapados por movimientos ameboideos de la membrana, solo es importante para muy pocos frmacos (algunos polipptidos). ABSORCIN POR ASOCIACIN DE PARES DE IONES Ciertos iones orgnicos pueden asociarse transitoriamente a la forma ionizada de una droga para formar complejos no cargados (como no ionizados) liposolubles, capaces de absorberse por difusin pasiva. Cationes orgnicos se unen as a aniones formando un par inico. As se explicara la absorcin de compuestos altamente ionizados como los cidos sulfnicos (cidos) y los compuestos de amonio cuaternario (bsicos) a travs de la mucosa intestinal formando un complejo neutro de ion apareado que pasa por difusin pasiva la membrana lipoide. FACTORES QUE MODIFICAN LA ABSORCION Solubilidad: es ms rpida la absorcin cuando la droga est en solucin acuosa, menor en oleosa y menor an en forma slida. Cintica de Disolucin de la Forma Farmacutica del Medicamento. De la misma depende la Velocidad y la Magnitud de la Absorcin del principio activo. Concentracin de la droga: a mayor concentracin, mayor absorcin. Circulacin en el sitio de absorcin: a mayor circulacin, mayor absorcin. Superficie de absorcin: a mayor superficie, mayor absorcin, por ej. mucosa respiratoria o peritoneal de gran superficie, gran absorcin. Va de administracin: Tambin influye la absorcin.

Qumica Medicinal ao -Dr Juan C. Falkowski 10

Ctedra de Qumica Medicinal Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guas de Estudio

VIAS DE ADMINISTRACIN DE LAS DROGAS. CARACTERISTICAS DE LOS PROCESOS DE ABSORCION: 1.APARATO DIGESTIVO: Es la ms antigua va de administracin de frmacos, la ms segura, econmica y frecuentemente la ms conveniente. La droga puede administrarse por: A. Va oral: absorbindose las drogas a travs de: a. Mucosa oral. b. Mucosa gstrica. c. Mucosa del intestino delgado. B. Va rectal: Absorbindose las drogas a travs de la mucosa rectal. El paso de las drogas por difusin pasiva a travs de la membrana epitelial digestiva no ofrece dificultades con las sustancias liposolubles. En el caso de drogas cidas o bsicas, solamente la fraccin no ionizada atravesar la membrana lipoidea. La fraccin ionizada se distribuir como dijimos, de acuerdo con el pKa de la droga y el pH a uno y otro lado de la membrana. A nivel del estmago, el pH con fuerte carcter cido facilita la disociacin de las drogas y por lo tanto su absorcin a travs de la mucosa gstrica se ve dificultada. La absorcin a travs de los mecanismos de transporte pasivo a nivel de intestino delgado se ve facilitada para numerosas drogas debido a las caractersticas del pH a ese nivel. -A. Va oral -a. Mucosa bucal: La absorcin a travs de la mucosa sublingual, sigue los mismos principios de absorcin que a travs de membranas lipoideas. La absorcin es rpida y la droga pasa a la circulacin general por las venas lingual y maxilar interna que desembocan en la vena yugular. Esta va evita el pasaje de la droga a travs del hgado. Se evita tambin la posible destruccin de algunas drogas por el jugo gstrico u otros jugos digestivos. La nica desventaja es el gusto de las drogas, frecuentemente amargo e incluso irritantes. Existen algunos preparados para administracin sublingual como por ejemplo nitroglicerina, nitrito de amilo, nifedipina sublingual, etc. -b. Mucosa gstrica: Tiene tambin el carcter de membrana lipoidea, que puede ser fcilmente atravesada por difusin pasiva por sustancias muy liposolubles como el alcohol
Qumica Medicinal ao -Dr Juan C. Falkowski 11

Ctedra de Qumica Medicinal Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guas de Estudio

por ej. y un nmero no muy escaso de drogas en forma no ionizada. El obstculo a nivel de la mucosa gstrica es el pH del jugo gstrico que favorece la disociacin o ionizacin y por lo tanto se dificulta la absorcin. Drogas con carcter cido pueden absorberse a este nivel. Por ej. cidos dbiles como los salicilatos o barbitricos, que estn no ionizados en el estmago se absorben fcilmente. -c. Mucosa intestinal: Es un rgano vital en los procesos de absorcin (centro fisiolgico de la absorcin). Todos los frmacos, salvo los de carcter cido o bsico fuerte, se absorben con facilidad a travs de la mucosa intestinal. Bases dbiles como la morfina, quinina, efedrina, tolazolina, que no se absorben a nivel gstrico por el alto grado de ionizacin, lo hacen en el intestino delgado. Algunos frmacos como los compuestos de amonio cuaternario, curare, estreptomicina etc., que no son liposolubles y se encuentran muy ionizados, no se absorben. Lo mismo pasa con el succinilsulfatiazol, que aunque no ionizado a nivel intestinal, es poco soluble en lpidos y por lo tanto su absorcin es escasa, prcticamente nula, por lo que se los utiliza para que cumplan su accin localmente en la luz intestinal. Medicamentos de naturaleza polipeptdica (insulina, hormonas del lbulo anterior de la hipfisis, etc.) no pueden administrarse por va oral ya que en la luz intestinal sern hidrolizados por los fermentos digestivos.

-B.Va Rectal (mucosa rectal): Es una va til en casos de vmitos, estados nauseosos o inconciencia. La absorcin se hace a travs de las venas hemorroidales superiores, medias e inferiores, solo las primeras vierten la sangre al sistema porta, mientras que las dos ltimas desembocan directamente en la vena cava inferior, de tal manera que una buena parte de las drogas absorbidas rectalmente escapan a la influencia heptica. Los frmacos administrados por esta va tambin escapan a la influencia de los jugos digestivos. La absorcin, sin embargo es frecuentemente irregular e incompleta por la retencin y mezcla del agente con las materias fecales que impiden el contacto con la mucosa rectal. 2.Va parenteral: La administracin de drogas por medio de inyecciones es frecuentemente una necesidad para el tratamiento del paciente. Ofrece ciertas ventajas sobre la va digestiva:
Qumica Medicinal ao -Dr Juan C. Falkowski 12

Ctedra de Qumica Medicinal Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guas de Estudio

a. La absorcin del frmaco es rpida, segura y completa. b. La dosis efectiva puede calcularse con ms exactitud. c. Se evita la influencia de los jugos digestivos y el primer paso por el hgado. d. Es de gran utilidad en emergencia por su rapidez. e. En pacientes en estado de inconsciencia, coma o con vmitos, nauseas intensas o diarreas, la va parenteral permite una correcta administracin de las drogas. La va parenteral ofrece tambin algunas desventajas: se debe observar una estricta antisepsia; es frecuentemente dolorosa, se necesita un personal tcnico (no es comn que el paciente se inyecte a s mismo los medicamentos); hepatitis y otras enfermedades virales como el SIDA pueden transmitirse por agujas o jeringas no descartables, tambin debe considerarse que esta va es ms costosa para el paciente. La absorcin de drogas liposolubles por va subcutnea o intramuscular, se realiza por difusin simple atravesando la pared capilar. La rapidez de la absorcin depender del total de la superficie de absorcin y de la solubilidad del frmaco en el lquido intersticial. Drogas no liposolubles pueden ingresar a la circulacin por filtracin a travs de los poros de la membrana capilar. Molculas ms grandes como protenas por ej., pueden absorberse por va linftica, o sufrir el proceso de fagocitosis. La va parenteral comprende las siguientes rutas: -a.Va Subcutnea: La absorcin se realiza a travs del tejido celular subcutneo, hacia los vasos sanguneos, por difusin simple. Por esta va pueden administrarse frmacos hidrosolubles, en solucin oleosa, o en forma slida, en suspensiones o en comprimidos de implantacin o pellets. En este ltimo caso la absorcin ser sumamente lenta, situacin que en ocasiones es til al paciente. El estado de la circulacin local, en el tejido celular subcutneo es un importante factor. La vasodilatacin local incrementar la absorcin y por el contrario, la vasoconstriccin la retarda grandemente. Por eso es frecuente la administracin de adrenalina con anestsicos locales para retardar su absorcin y prolongar su accin anestsica local. La mayor distribucin del lquido inyectado en el tejido celular subcutneo, se puede obtener disminuyendo la viscosidad de la sustancia fundamental
Qumica Medicinal ao -Dr Juan C. Falkowski 13

Ctedra de Qumica Medicinal Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guas de Estudio

del tejido conectivo. La administracin de la enzima hialuronidasa provoca el desdoblamiento del cido hialurnico en cido glucurnico y glucosamina, obtenindose el efecto referido. -b.Va Intravenosa: Es extremadamente rpida. La concentracin en sangre se obtiene con rapidez y precisin. Ciertas sustancias irritantes y soluciones hipertnicas solo pueden ser administradas por esta va, debido a que las paredes de los vasos sanguneos son relativamente insensibles y la droga se diluye en la sangre. Desventajas: Reacciones adversas a las drogas ocurren ms frecuentemente y son ms intensas que cuando se utiliza cualquier otra va. No se pueden administrar soluciones oleosas. -c.Va Intramuscular: Drogas en solucin acuosa se absorben rpidamente por esta va, no as en soluciones oleosas o suspensiones que lo hacen lentamente. La penicilina se administra frecuentemente en esta forma. Sustancias irritantes que no se pueden administrar por va s.c. pueden hacerse por esta va. -d.Va transdrmica: Consiste en la aplicacin de frmacos sobre la piel para obtener efectos sistmicos, dando niveles sanguneos adecuados y en tiempos prolongados, por ej. parches o discos de nitroglicerina, estrgenos, fentanilo y otras drogas. -e.Va Intradrmica: Se usa para administrar ciertas vacunas y para testificacin con alergenos. Admite solo un pequeo volumen , la absorcin es lenta. -f.Va Intrarterial: Ocasionalmente una droga es inyectada intrarterialmente para localizar su efecto a un rgano o tejido en particular, para alcanzar altas concentraciones o evitar efectos txicos generales. De esta manera se usan a veces las drogas antineoplsicas. Para tratar tumores o neoplasias localizadas como as tambin para inyectar agentes diagnsticos, como
Qumica Medicinal ao -Dr Juan C. Falkowski 14

Ctedra de Qumica Medicinal Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guas de Estudio

Hypaque con el objeto de visualizar posibles obstrucciones circulatorias. Requiere gran cuidado. -g.Va Intratecal: (o intrarraqudea): Esta va se utiliza cuando se desea un efecto local y rpido a nivel de las meninges o al eje cerebroespinal, o cuando se administran sustancias que no atraviesan la barrera hematoenceflica, como algunos antibiticos (penicilina) o anestsicos locales en el caso de anestesia raqudea. Las drogas se inyectan en el espacio subaracnoideo usualmente entre los espacios intervertebrales L1 y L2. Los frmacos deben ser solubles en agua y antes de inyectarlos debe extraerse el mismo volumen de LCR, para no aumentar la presin del mismo que puede causar fuertes cefaleas. Ventajas: Puede actuarse sobre meninges y LCR. Desventajas: Tcnicas y posibles efectos adversos de las drogas (convulsiones). -h.Va intraperitoneal: Ofrece una extensa superficie de absorcin. Se usa casi exclusivamente en trabajos experimentales con animales de laboratorio por el gran riesgo de infecciones y adherencia que encierra. Se recurre a la dilisis peritoneal en casos de insuficiencia renal aguda. ABSORCIN POR VA RESPIRATORIA Los vapores de lquidos voltiles y gases anestsicos pueden ser administrados por va pulmonar, el acceso a la circulacin es rpido, debido a la gran superficie de absorcin que ofrecen los alvolos y por la gran vascularizacin del sistema. La absorcin se realiza por difusin pasiva de drogas liposolubles. Los gases anestsicos se absorben de acuerdo a las presiones parciales de los gases a cada lado de la membrana. Algunos medicamentos pueden ser administrados a travs de inhalaciones, pulverizaciones, vaporizaciones y por aerosoles. En general, salvo para la anestesia general, las drogas que se administran por va respiratoria cumplen un efecto local para el tratamiento del asma bronquial, rinitis alrgica, etc. En tal sentido es comn la administracin de drogas como salbutamol, bromuro de ipratropium, beclometasona, y otros. ABSORCION POR APLICACION TOPICA
Qumica Medicinal ao -Dr Juan C. Falkowski 15

Ctedra de Qumica Medicinal Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guas de Estudio

Muchas drogas pueden absorberse a travs de las distintas membranas mucosas, como la mucosa bucal, gingival, nasal, conjuntival, vaginal, rectal y uretral. Estas drogas se absorben por difusin pasiva y generalmente para lograr una accin local. La piel es tambin una va de absorcin aunque pocas drogas la pueden atravesar con facilidad. Los compuestos muy liposolubles como los insecticidas organofosforados, la atraviesan con mayor facilidad. Algunas drogas tambin pueden administrarse por iontoforesis en este caso se utiliza una corriente galvnica para facilitar la absorcin de frmacos a travs de la piel. El efecto es local y tiene cierta difusin en Kinesioterapia, para el tratamiento de afecciones articulares o musculares. El procedimiento consiste en la utilizacin de dos electrodos (polos positivos y negativos) y la droga en solucin ionizada se coloca debajo de uno de los electrodos. La puesta en marcha del sistema induce a los aniones a atravesar los tejidos hacia el polo positivo y a los cationes hacia el polo negativo, alcanzando as concentraciones tiles en las estructuras afectadas. Se utilizan corticoides, analgsicos antiinflamatorios no esteroides y otros. El ultrasonido, que es otro procedimiento kinesioterpico, puede utilizarse para facilitar la absorcin transdrmica de las drogas. El ultrasonido causa una hipertermia en tejidos profundos, msculos o articulaciones, que puede incrementar la difusibilidad, la solubilidad de las drogas y provocar vasodilatacin e incremento de los flujos sanguneos, todo los cual facilitara la absorcin de los frmacos. PROCESO DE BIOTRANSFORMACIN Los humanos y muchos otros animales estn constantemente expuestos en su medio ambiente a una vasta variedad de agentes xenobiticos; los cuales pueden ser de origen natural o formados por intervencin del hombre, En general los compuestos ms lipoflicos son ms fcilmente absorbidos a travs de la piel, pulmones o del tracto gastrointestinal. La constante exposicin a este tipo de sustancias podra resultar en su acumulacin dentro del organismo, al menos que se presente un sistema eficaz de eliminacin. Con excepcin de la exhalacin, para que un agente xenobitico pueda ser eliminado del organismo, requiere que sea soluble en fase acuosa, lo anterior funciona para compuestos no voltiles y en consecuencia sern excretados por la orina y las heces, que son las predominantes rutas de eliminacin. Sin embargo, los compuestos lipoflicos que se encuentran en los fluidos de excrecin tienden a difundir hacia las membranas y en consecuencia son reabsorbidos, mientras que los compuestos solubles en agua son excretados, lo que dejara aparentemente una acumulacin de los agentes
Qumica Medicinal ao -Dr Juan C. Falkowski 16

Ctedra de Qumica Medicinal Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guas de Estudio

xenobiticos lipoflicos dentro del organismo (Caldwell and Paulson, 1964; Klaassen et al, 1986). Panorama general. De acuerdo a la estructura de la membrana celular, esta le confiere una selectividad en la absorcin tanto de las sustancias endgenas como xenobiticas. Esta selectividad permite que existan vas de absorcin especfica para los nutrimentos hidrosolubles con un gasto energtico (transporte activo), pero por otra parte aunque la mayora de los organismos vivos son casi impermeables a la gran mayora de las sustancias hidrosolubles no deseables, no pueden prevenir la absorcin de la mayora de las sustancias liposolubles. En la Figura 1.1. tenemos resumido en un esquema ilustrativo, las principales vas de absorcin y eliminacin tanto de compuestos endgenos como exgenos.

Principales vas de excrecin y absorcin de xenobiticos ABSORCIN


Qumica Medicinal ao -Dr Juan C. Falkowski 17

Ctedra de Qumica Medicinal Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guas de Estudio

Afortunadamente, los animales superiores han desarrollado un nmero de sistemas metablicos que convierten los agentes xenobiticos liposolubles en metabolitos hidrosolubles capaces de ser excretados por las vas de eliminacin. A esta actividad bioqumica se le ha denominado proceso de Biotransformacin, el cual se ha dividido a su vez en dos grandes grupos de actividad enzimtica: reaccin de Fase I y Fase II como se observa en la Figura 2. La funcin principal del proceso de Biotransformacin es la transformacin de los agentes xenobiticos para facilitar su remocin a travs del rin y la bilis principalmente. Sin embargo, cuando se modifica la estructura qumica del agente xenobitico, se puede presentar en algunos casos, que se modifique la actividad farmacolgica y en ocasiones hasta un aumento de la toxicidad, lo que se conoce como bioactivacin, como es el caso de las sustancias denominadas procarcinognicas, las cuales requieren del proceso de biotranformacin para manifestar el efecto carcinognico

Integracin del proceso de Biotransformacin de xenobiticos REACCIONES FASE I La funcin de este tipo de reacciones, es modificar la estructura qumica de la molcula, por introduccin de grupos funcionales como son hidroxilo, amino, carboxilo entre otros. Tambin, se puede obtener una mayor polaridad del agente xenobitico por exposicin de grupos funcionales como es el proceso de hidrlisis. Posiblemente la oxidacin es la
Qumica Medicinal ao -Dr Juan C. Falkowski 18

Ctedra de Qumica Medicinal Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guas de Estudio

reaccin ms importante de las reacciones de fase I; en general estas reacciones estn mediadas por el sistema de oxidacin microsomal que contiene el citrocromo P-450, tambin conocido como sistema oxidasa de funcin mixta , el cual requiere del cofactor nicotin-adenin-dinucletido-reducido (NADPH) como donador inicial de electrones y oxgeno molecular como oxidante, segn se observa en la Figura 2.

Sistema de transporte de electrones de Citocromo P-450 y oxidacin de un xenobitico En el esquema anterior, un electrn del NADPH se transfiere al citocromo P-450 mediante la enzima NADPH-Citrocromo P-450-reductasa. Hay que hacer notar que el origen del citocromo P-450, se refiere a que es una protena cromgena que cuando se une al monxido de carbono, da una forma reducida que presenta un mximo de absorcin espectral a 450 nm. Aunque este sistema oxidativo forma parte de muchos tejidos del organismo, el sitio de la oxidacin de la mayora de los xenobiticos se presenta en el retculo endoplsmico liso del hgado. Hay muchas formas de citocromo P450 o isoenzimas que le dan caractersticas particulares al organismo que las contiene, presentndose una diferenciacin en el proceso de Biotransformacin intra e interespecie. El sistema de oxidacin microsomal con participacin de la citocromo P-450 es inducible; as, la administracin de sustancias oxidables incrementa su actividad, como es el caso de la administracin de barbitricos, ciertos plaguicidas entre otros xenobiticos; lo que le confiere una adaptacin del retculo endoplsmico liso del hgado al incremento del proceso oxidativo. El anterior sistema, adems de mediar muchas reacciones de oxidacin; tambin, puede llevar a cabo reacciones de reduccin, como es la conversin de los colorantes azicos a sus correspondientes aminas, cuando se presentan condiciones anaerobias. HIDROXILACIN AROMTICA.
Qumica Medicinal ao -Dr Juan C. Falkowski 19

Ctedra de Qumica Medicinal Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guas de Estudio

La hidroxilacin aromtica, para el sistema ms simple se describe en la Figura 3, el cual es uno de los procesos oxidativos de mayor importancia. Los mayores productos de la hidroxilacin aromtica son fenoles, pero tambin se pueden formar catacoles y quinoles. Consecuentemente un nmero variable de metabolitos hidroxilados se pueden formar, lo cual depender de las caractersticas particulares de la especie considerada.

Metabolitos aromticos de la hidroxilacin del benceno Sin embargo, hay que mencionar que la hidroxilacin aromtica procede va la formacin de un epxido como intermediario. Lo anterior se puede ilustrar en la hidroxilacin del naftaleno, ya que generalmente se forma tanto el 1-naftol como el 2-naftol, la cual se realiza va la formacin del epxido intermediario 1, 2-xido como se observa en la Figura siguiente. Cabe mencionar que precisamente el naftaleno es el precursor de los denominados hidrocarburos aromticos policclicos (HAP), donde el efecto carcinognico de algunos de ellos se debe a la formacin de un epxido intermediario.

Qumica Medicinal ao -Dr Juan C. Falkowski 20

Ctedra de Qumica Medicinal Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guas de Estudio

Hidroxilacin del naftaleno a travs de la formacin de epxido La oxidacin va formacin de epxidos es muy importante, ya que estos metabolitos intermediarios pueden reaccionar con biomolculas celulares; as tenemos, que los epxidos estabilizados pueden reaccionar con sitios nucleoflicos de constituyentes celulares como son ciertos cidos nucleicos, y producir un evento mutagnico. Eventos de este tipo se presentan con algunos hidrocarburos aromticos policclicos, as como en algunas micotoxinas. HIDROXILACIN HETEROCCLICA. Compuestos heterocclicos con tomos de nitrgeno tales como la piridina y quinoleina, sufren la oxidacin microsomal por hidroxilacin en la posicin 3; as, en el caso de la quinolena, el anillo aromtico sufre la hidroxilacin en la posicin 3 pero tambin se obtiene el metabolito hidroxilado en la posicin 6 como se observa en la Figura siguiente Este tipo de reaccin es interesante, ya que sabemos que los alcaloides tienen como caracterstica estructural, poseer un tomo de nitrgeno heterocclico.

Qumica Medicinal ao -Dr Juan C. Falkowski 21

Ctedra de Qumica Medicinal Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guas de Estudio

Hidroxilacin microsomal de priridina y quinoteina Otro ejemplo de hidroxilacin heterocclica lo constituye la oxidacin microsomal del anillo de cumarina, el cual es muy comn en muchos metabolitos secundarios de algunas plantas superiores y es la estructura bsica de un grupo de rodenticidas que tienen efecto hemoltico. En este caso la adicin del grupo hidroxilo se lleva a cabo en la posicin 7, s sta se encuentra libre, como se observa en la Figura siguiente. Tambin, hay que mencionar que algunas micotoxinas como las aflatoxinas y ocratoxinas tienen dentro de su estructura el anillo cumarnico, por lo tanto es factible que se lleve a cabo la hidroxilacin.

Hidroxilacin microsomal del anillo heterocclico de cumarina N-DEALQUILACIN. La N-dealquilacin es la remocin de grupos alquilo del tomo de nitrgeno y en realidad, se podra considerar como un proceso donde se exponen los grupos funcionales como es el grupo amino. Los grupos N-alquil son removidos oxidativamente por conversin al correspondiente aldehdo como se observa en la Figura siguiente:

Qumica Medicinal ao -Dr Juan C. Falkowski 22

Ctedra de Qumica Medicinal Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guas de Estudio

Dealquilacin mediada por oxidacin microsomal enzimtica N-HIDROXILACIN. La N-hidroxilacin de arilaminas primarias, arilamidas e hidrazinas, es catalizada por el sistema de oxidacin microsomal involucrando la participacin del citocromo P-450 y requiriendo NADPH y oxgeno molecular. As, el ejemplo ms simple es el de la Nhidroxilacin de la anilina para producir fenilhidroxilamina como se observa en la Figura siguiente. Hay que mencionar que los metabolitos formados por este proceso oxidativo, pueden ser molculas muy reactivas.

N-hidroxilacin de la anilina En este proceso oxidativo se pueden presentar algunos ejemplos de bioactivacin como es el caso de la N-hidroxilacin del 2-acetilaminofluoreno (Figura) que produce un potente carcinognico

Qumica Medicinal ao -Dr Juan C. Falkowski 23

Ctedra de Qumica Medicinal Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guas de Estudio

N-hidroxilacin del 2-acetil-aminofluoreno DESULFURACIN. La sustitucin del tomo de azufre por un tomo de oxgeno en una molcula orgnica por oxidacin microsomal, se conoce como desulfuracin y es un proceso comn para la Biotransformacin de los insecticidas organofosforados, los cuales se usan ampliamente en las actividades agrcolas. En la Figura siguiente se tiene un ejemplo ilustrativo como es la desulfuracin del paratin, con lo cual se obtiene el metabolito oxidado que tiene mayor efecto inhibidor sobre la acetilcolinestarasa. Este proceso de oxidacin microsomal es aprovechado en la bioactivacin de los insecticidas organofosforados. As, tenemos por ejemplo que el Paratin tiene un DL50 de 10 a 12 mg/Kg p.c., en tanto que el Paraoxn (metabolito desulfurado) incrementa su toxicidad con un DL50 entre 0.6 a 0.8 mg/Kg p.c.; los anteriores datos de toxicidad corresponden a evaluaciones en rata por va intraperitoneal.

Desulfuracin oxidativa del paratin REACCIONES DE OXIDACIN NO MICROSOMAL. Aunque el sistema de oxidacin microsomal con la participacin del citocromo P-450, es el proceso enzimtico ms comn en la oxidacin de un compuesto extrao, hay otras vas metablicas que pueden llevar a cabo la oxidacin de algunas molculas orgnicas
Qumica Medicinal ao -Dr Juan C. Falkowski 24

Ctedra de Qumica Medicinal Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guas de Estudio

como son: la oxidacin de aminas, alcoholes, aldehidos y purinas entre otras. En la oxidacin de aminas, hay la participacin ya sea de monoamino o diamino oxidasas, ambas involucradas en la desaminacin tanto de aminas primarias, secundarias y terciarias, resultando como productos sus respectivos aldehidos como se puede observar en la Figura siguiente. La enzima monoamina oxidasa se localiza en las mitocondrias de varios tejidos; en tanto que la diamino oxidasa se encuentra en el citosol de las clulas.

Oxidacin no-microsomal de putrescina y 5-hidroxitriptamina Aunque in vitro el sistema microsomal oxidativo ha demostrado que puede oxidar el etanol; sin embargo, in vivo la enzima que lleva a cabo esta funcin es la alcohol deshidrogenasa, la cual se encuentra en la fraccin soluble de varios tejidos. Los productos de oxidacin de esta enzima, son los correspondientes aldehdos o cetonas, de acuerdo a s son alcoholes primarios o secundarios respectivamente. Los productos carbonlicos de la accin de la alcohol deshidrogenasa, pueden sufrir una posterior oxidacin por la aldehidos deshidrogenasa y producir los respectivos cidos orgnicos, como se muestra en el ejemplo de la Figura

Oxidacin del etanol hasta cido-actico

Qumica Medicinal ao -Dr Juan C. Falkowski 25

Ctedra de Qumica Medicinal Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guas de Estudio

En este proceso oxidativo presentamos el caso de la bioactivacin que corresponde al alcohol allico, ya que al actuar sobre este compuesto la alcohol deshidrogenasa se forma el respectivo aldehdo, que en este caso corresponde a la acrolena, el cual es un hepatotxico que causa necrosis periportal en animales de experimentacin Precisamente, este aldehdo por tener un carcter muy reactivo, esta implicado en la formacin de cidos grasos cclicos, los cuales al parecer tienen un efecto txico.

Oxidacin no-microsomal del alcohol allico REDUCCIN. Aunque el sistema de oxidacin microsomal que contiene citocromo P-450 normalmente lleva a cabo la oxidacin xenobitica; este sistema puede funcionar como un proceso de biotranformacin reductivo. El proceso reductivo se presenta cuando hay una baja tensin de oxgeno molecular (baja concentracin) y por consiguiente ciertos substratos xenobiticos pueden aceptar uno o dos electrones que son proporcionados por el sistema microsomal con participacin del Citocromo P-450, en lugar del oxgeno. En este panorama reductivo, incluso el oxgeno acta como inhibidor de esta ruta, ya que compite con los substratos por los electrones; adicionalmente, los mismos productos de reduccin son inhibidores de este sistema, ya que pueden competir con los propios sitios de unin del Citocromo P-450 y por consiguiente detener el flujo de electrones, por lo cual este proceso es menos efectivo que la oxidacin. En la figura se tiene esquematizado las principales reacciones de reduccin que puede llevar a cabo el anterior sistema, recordando que esta ruta solo se presenta en un ambiente anaerbico. En base a lo anterior, se establece que la microflora intestinal tiene una gran influencia en este proceso de reduccin; ya que estos microorganismos tienen su sistema de oxidacin microsomal normal, pero debido al medio en que se encuentran (reduccin de la tensin de oxgeno), pueden llevar a cabo el proceso de reduccin en lugar de la oxidacin.

Qumica Medicinal ao -Dr Juan C. Falkowski 26

Ctedra de Qumica Medicinal Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guas de Estudio

HIDRLISIS. En las reacciones de fase I del proceso de biotransformacin de xenobiticos, lo que se pretende es darle un mayor carcter polar a las molculas, lo cual implica adicionarle grupos funcionales polares tales como hidroxilo o aminas; sin embargo, otro camino para llegar al mismo propsito implica realizar un proceso hidroltico en cierto tipo de compuestos, para que se puedan exponer estos grupos polares funcionales. En ciertos tejidos de los mamferos y especialmente en el plasma sanguneo se encuentran varias esterasas, las cuales tienen la capacidad de producir hidrlisis de diferentes tipos de steres. Estas esterasas son clasificadas como arilesterasas y acetilesterasas; incluso cabe mencionar que enzimas tales como tripsina y quimotripsina pueden producir la hidrlisis de ciertos carboxi-steres. En la Figura tenemos el esquema genrico de este proceso hidroltico con un ejemplo ilustrativo.

Qumica Medicinal ao -Dr Juan C. Falkowski 27

Ctedra de Qumica Medicinal Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guas de Estudio

Hidrlisis de steres por accin de esterasas La hidrlisis de amidas es catalizada por amidasas; sin embargo, este proceso hidroltico es ms lento en comparacin al proceso de hidrlisis de los steres. Adicionalmente, el plasma no es un lugar de alta actividad de hidrlisis de amidas, sino que sta se presenta en otros tejidos, como es el caso de algunas carboxil-amidasas microsomales del hgado . En la Figura se presenta el esquema genrico y un ejemplo de la hidrlisis de una amida.

Hidrlisis de amidas por amidasas Los epxidos que son anillos de tres miembros que contienen un tomo de oxgeno, pueden ser metabolizados por la enzima epxido-hidratasa; esta enzima adiciona una molcula de agua al epxico produciendo un transdihidrodiol. Este tipo de reaccin es de suma importancia en el proceso de biotransformacin, ya que en la hidroxilacin de xenobiticos que es comn y se producen epxidos como metabolitos intermediarios, los
Qumica Medicinal ao -Dr Juan C. Falkowski 28

Ctedra de Qumica Medicinal Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guas de Estudio

cuales son molculas muy reactivas que pueden generar un evento mutagnico. La epxido-hidaratasa es una enzima que se encuentra en la fraccin microsomal de las clulas, muy prxima al sistema oxidasa de funcin mixta; por lo tanto, la epxidohidratasa lleva a cabo un proceso de destoxificacin sumamente importante, ya que desactiva intermediarios inestables muy reactivos, que son producidos en la hidroxilacin mediada por Citocromo P-450. (Figura)

Hidrlisis de epxidos por accin de la epxico-hidratasa

REACCIONES DE FASE II. Este tipo de reacciones metablicas son de biosntesis por lo cual requieren de un gasto energtico (formacin de enlaces qumicos); por lo tanto, son reacciones enzimticas que aparte de requerir de ciertos cofactores, necesitan de substratos de alta energa como es el ATP. Las reacciones de fase II tambin se denominan como reacciones de conjugacin, involucran la adicin a los compuestos xenobiticos de molculas endgenas, las cuales generalmente son polares y de alta disponibilidad por parte del organismo. Estos grupos endgenos son adicionados a grupos funcionales presentes ya en los compuestos xenobiticos, o que fueron introducidos o expuestos en la fase I del proceso de biotransformacin. El propsito final es de obtener molculas polares y con bajo coeficiente de particin lpido/agua, para que se facilite su excrecin al disminuir substancialmente su carcter lipoflico . GLUCURONIDACIN. La principal reaccin de conjugacin que se presenta en la mayora de las especies animales es la incorporacin de cido glucurnico a travs del cido uridn difosfo
Qumica Medicinal ao -Dr Juan C. Falkowski 29

Ctedra de Qumica Medicinal Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guas de Estudio

glucurnico (UDPGA). La obtencin del anterior complejo donador proviene de precursores disponibles del metabolismo normal; o sea, que el UDPGA es formado en la fraccin soluble de las clulas hepticas a partir de la glucosa-1-fosfato como se observa en la Figura

Formacin del cido uridin difosfo glucurnico (UDPGA) La conjugacin del UDPGA con los xenobiticos involucra un ataque nucleoflico de estos compuestos a travs de los tomos de oxgeno, nitrgeno o azufre al carbono C-1 del cido glucurnico, y se observa una inversin de dicho enlace ya que pasa de forma a a b, como se puede observar en la Figura siguiente , donde se ilustra el ataque nucleoflico del fenol sobre el cido uridn difosfo glucurnico.

Inversin del enlace alfa a beta en la formacin del gulcurnido La enzima responsable de la catlisis del proceso de conjugacin con UDPG, es la UDPglucuronosil- transferasa, la cual se encuentra en la fraccin microsomal de varios tejidos como hgado, rin, piel, intestino y cerebro, siendo cuantitativamente de mayor importancia en el hgado. En si, la glucuronidacin es el principal proceso de conjugacin de las reacciones de fase II, tanto para compuestos endgenos como exgenos, y el resultado es la obtencin de conjugados polares solubles en fase acuosa, que puedan ser
Qumica Medicinal ao -Dr Juan C. Falkowski 30

Ctedra de Qumica Medicinal Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guas de Estudio

eliminados del organismo a travs de la orina o bilis. Debido a la amplitud de substratos que pueden ser aceptados y la suficiente disponibilidad del donador (UDPGA), hace que la conjugacin con cido glucurnidico tanto cualitativa como cuantitativamente sea la ms importante reaccin de conjugacin; as, en la Figura siguiente se muestran los principales tipos de glucurnidos que se pueden formar a partir de diferentes grupos funcionales de los agentes xenobiticos

Principales tipos de glucurnidos donde se muestra el grupo nucleoflico Aunque el proceso de conjugacin generalmente disminuye la actividad biolgica del agente xenobitico original o biotransformado, hay casos excepcionales en donde se observa tambin una bioactivacin, como es la glucuronidacin del acetilamino fluoreno, SULFATACIN. En los mamferos, una importante conjugacin para varios tipos de grupos hidroxilo es la formacin de steres de sulfato. Esta misma reaccin tambin se puede presentar con grupos amino; as, pueden ser substratos de esta conjugacin: alcoholes alifticos, aminas aromticas, fenoles y compuestos endgenos tales como esteroides y carbohidratos. En este proceso de conjugacin el donador del compuesto endgeno
Qumica Medicinal ao -Dr Juan C. Falkowski 31

Ctedra de Qumica Medicinal Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guas de Estudio

(sulfato) es el 3-fosfoadenosin-5-fosfosulfato (PAPS), el cual a su vez requiere ATP para su formacin, como se observa en la Figura . El sulfato inorgnico precursor del PAPS puede ser agotado cuando concentraciones significativas son requeridas para este proceso de conjugacin.

Formacin del fosfoadenosin-fosfosulfato (PAPS) El proceso de sulfatacin es un efectivo proceso de destoxificacin, ya que los conjugados formados, son sulfatos orgnicos ionizados que son relativamente fcil de excretar, principalmente a travs del rin. Sin embargo, debido a que el sulfato inorgnico requerido para la sntesis del PAPS parece provenir de la cisteina, este aminocido es un factor limitante de dicho proceso de conjugacin; as, tenemos que la sulfatacin de fenoles o aril-alcoholes tiene una baja capacidad y por consiguiente la mayor alternativa para este tipo de compuestos es la glucuronidacin. Para llevar a cabo la conjugacin con sulfato se requiere de la participacin de una sulfotransferasa, de la cual hay una amplia variedad para diferentes substratos y estas se encuentran en la fraccin soluble de las clulas de varios tejidos, particularmente del hgado, mucosa intestinal y rin. En la Figura se tiene ilustrado la sulfatacin de alcoholes aromticos y alifticos

Qumica Medicinal ao -Dr Juan C. Falkowski 32

Ctedra de Qumica Medicinal Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guas de Estudio

Formacin de conjugados de sulfato para etanol y fenol CONJUGACIN CON GLUTATIN. Cierto tipo de compuestos xenobiticos son excretados como conjugados de N-acetil cisteina (conjugados del cido mercaptrico). Estos conjugados, generalmente son el resultado de la ruptura enzimtica de los conjugados con glutatin. La conjugacin inicial con glutatin para los diferentes substratos (ya sean alifticos o aromticos), requiere de una variedad de enzimas del tipo glutatin-transferaras. Estas enzimas son localizadas en la fraccin soluble de las clulas . En la Figura siguiente se muestra esquemticamente el proceso completo de conjugacin con glutatin, en donde en primera instancia est la participacin de la glutatintransferasa para el substrato respectivo; a continuacin se lleva a cabo la ruptura metablica de los residuos glutamil y glicinil del glutatin y por ltimo la acetilacin del conjugado con cisteina para formar el correspondiente derivado del cido mercaptrico. En este proceso generalmente el grupo sulfidrilo (tiol) del glutatin acta como un nucleoflico, atacando el centro electroflico reactivo del componente extrao. La conjugacin con glutatin, es con frecuencia un proceso muy importante en la destoxificacin de diferentes compuestos. Sin embargo, debido al amplio rango de substratos que se pueden conjugar, el mecanismo de formacin de conjugados puede variar un poco; as, los hidrocarburos aromticos, los haluros de alquilo, los haluros de arilo, los aril-epxidos, los alquilepxidos y los nitroaromticos, pueden todos ellos ser conjugados con glutatin y excretados como derivados del cido mercaptrico. No obstante que la eliminacin va conjugacin con glutatin es por medio del cido mercaptrico, en ocasiones conjugados del propio glutatin o de cistenil-glicina pueden ser excretados por la bilis

Qumica Medicinal ao -Dr Juan C. Falkowski 33

Ctedra de Qumica Medicinal Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guas de Estudio

La conjugacin con glutatin, es con frecuencia un proceso muy importante en la destoxificacin de diferentes compuestos. Sin embargo, debido al amplio rango de substratos que se pueden conjugar, el mecanismo de formacin de conjugados puede variar un poco; as, los hidrocarburos aromticos, los haluros de alquilo, los haluros de arilo, los aril-epxidos, los alquil epxidos y los nitroaromticos, pueden todos ellos ser conjugados con glutatin y excretados como derivados del cido mercaptrico. No obstante que la eliminacin va conjugacin con glutatin es por medio del cido mercaptrico, en ocasiones conjugados del propio glutatin o de cistenil-glicina pueden ser excretados por la bilis . Precisamente a travs de la conjugacin con glutatin se pueden eliminar los epxidos,

Qumica Medicinal ao -Dr Juan C. Falkowski 34

Ctedra de Qumica Medicinal Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guas de Estudio

como es el ejemplo clsico de la conjugacin del naftaleno que es un hidrocarburo aromtico, y que se observa en la Figura. Tambin, la conjugacin con glutatin se ha observado que se presenta con los hidrocarburos aromticos policclicos y las aflatoxinas

Conjugacin con glutatin del naftalen 1,2-xido (epxido) OTROS PROCESOS DE CONJUGACIN Hay otros procesos de conjugacin; sin embargo, la conjugacin con cido glucurnico es la de mayor capacidad en los animales superiores. Dentro de otros procesos de conjugacin cabe destacar la acetilacin, ya que es un proceso importante en el metabolismo de las aminas aromticas, sulfonamidas e hidrazinas. Las enzimas que cataliza la acetilacin de aminas se designa como Acetil CoA: amina N-acetil-transferasa, teniendo como cofactor a la acetil coenzima A. La enzima responsable de esta conjugacin se encuentra en el citosol de las clulas de diversos tejidos; un dato importante es que los perros y especies relacionadas, son deficientes en este sistema de conjugacin y por lo tanto son incapaces de acetilar a un amplio nmero de substratosOtra reaccin importante de fase II, es la conjugacin de compuestos con un grupo carboxilo; en este caso, hay una amplia variedad de aminocidos para llevar a cabo la conjugacin, y consecuentemente son excretados como pptidos. El aminocido ms comnmente utilizado es la glicina, pero tambin se observan conjugados con ornitina, taurina y glutamina. La reaccin involucra la acilacin del grupo amino del aminocido por parte del compuesto extrao; a su vez, el grupo carboxilo del compuesto xenobitico tiene que formar un derivado con la coenzima A.
Qumica Medicinal ao -Dr Juan C. Falkowski 35

Ctedra de Qumica Medicinal Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guas de Estudio

INTEGRACIN DEL PROCESO DE BIOTRANSFORMACIN. Si bien el propsito del proceso de biotransformacin es la eliminacin de sustancias extraas que llegan a penetrar al organismo, por lo cual es un proceso detoxificante al evitar su acumulacin, tambin se pueden presentar fenmenos de bioactivacin, siendo, estos ltimos ms bien casos excepcionales. El proceso de biotransformacin es muy complejo, donde tiene gran relevancia el factor gentico; as, tenemos que sobre un mismo agente xenobitico hay diferencia tanto cualitativa como cuantitativa de los metabolitos formados por diferentes especies. Por lo tanto, la Toxicologa Comparativa, nos indica las similitudes y diferencias de la respuesta hacia un agente xenobitico, por las diferentes especies animales y el hombre. Como ejemplo de lo anterior, tenemos el proceso de biotransformacin del fenol que se muestra en la Figura, complementandose ste, con los datos del Cuadro; donde se observa la gran diferencia tanto cualitativa como cuantitativa de los metabolitos formados

Variacin interespecie en la conversin metablica del fenol

Variacin interespecie en la conversin metablica del fenol in vivo.


Qumica Medicinal ao -Dr Juan C. Falkowski 36

Ctedra de Qumica Medicinal Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM Guas de Estudio

Del proceso de biotransformacin del fenol ilustrado con anterioridad en las diferentes especies, se puede deducir que es de suma importancia poder conocer las similitudes y diferencias en el metabolismo hacia los diferentes agentes xenobiticos. Precisamente, esta informacin sustenta a la Toxicologa Comparativa, de tal manera se puede seleccionar el modelo biolgico ms adecuado para su extrapolacin al humano El comportamiento anterior es probablemente debido a un proceso evolutivo de los organismos, ya que se puede considerar que la distribucin y funcionalidad de la Citocromo P-450, tanto en plantas como en animales es de remota aparicin, y actualmente se conoce que hay una gran variedad de isoenzimas agrupadas por familias, siendo las CYP 1, 2 y 3 que se involucran ms en el metabolismo de xenobiticos, en particular la CYP2 que es la que presenta mayor variabilidad inter e intraespecie. BIBLIOGRAFIA Introduccin a Qumica Farmacutica . C. Avendao. Interamericana Mac Graw Hill Farmacoqumica . J.Lores Arnaiz. H.Torriani . S. Lamdam EUDEBA. Qumica Medicinal . Foye Mac Graw Hill. 1992 Cuantitative Drug Design.A critical introduction Y Martin Marcel Dekker Inc.1978 Medicinal Chemistry, A biochemical Approach, Nogrady T. 2Ed. Oxford Press 1988

Qumica Medicinal ao -Dr Juan C. Falkowski 37