Absorción

•Factores fisicoquímicos que influyen en la absorción:

Las características de un fármaco que permiten pronosticar su desplazamiento y disponibilidad en
los sitios de acción son su tamaño y forma moleculares, grado de ionización, solubilidad relativa en
lípidos de sus variantes ionizada y no ionizada y su enlace con las proteínas séricas e hísticas. En la
mayor parte de los casos, el fármaco debe atravesar las membranas plasmáticas de varias células
para alcanzar su sitio de acción. Si bien las barreras para el desplazamiento de los fármacos
pueden ser una sola capa de células (epitelio intestinal) o varias capas de células y proteínas
extracelulares adjuntas (piel), la membrana plasmática representa la barrera más común para la
distribución del fármaco.

Membranas celulares. La membrana plasmática está formada por una bicapa lipídica anfipática,
con sus cadenas de carbohidratos orientadas hacia el interior para formar una fase hidrófoba
continua, y sus “cabezas” hidrófilas orientadas al exterior. Las moléculas de lípidos individuales en
la bicapa varían con la membrana en particular, y se pueden mover en sentido lateral y organizarse
con colesterol y así dar a la membrana propiedades como fluidez, flexibilidad, organización, gran
resistencia eléctrica e impermeabilidad relativa a moléculas fuertemente polares. Las proteínas de
la membrana que están dentro de la bicapa sirven como receptores, conductos de iones, o
transportadores que transducen vías de señalización eléctricas y químicas y constituyen blancos
selectivos para la acción de medicamentos. A diferencia de lo propuesto con anterioridad en el
sentido de que las membranas celulares estaban constituidas por líquido y por tanto las proteínas
se encontraban en forma desordenada, ahora se sabe que las membranas se encuentran muy
ordenadas y compartimentalizadas.

Las membranas celulares son

relativamente permeables al agua, sea
por difusión o por la corriente que
originan las diferencias hidrostáticas u
osmóticas a través de la membrana, y de
la magnitud del flujo de agua que puede
arrastrar consigo moléculas de fármacos.
Sin embargo, las moléculas de fármacos
unidos a proteínas son demasiado
grandes y polares para este tipo de
transporte. Por consiguiente, el
desplazamiento a través de la membrana
por lo general se limita a los fármacos
que se encuentran libres; así, los
complejos fármaco-proteína constituyen
un reservorio de fármaco inactivo que
puede influir en los efectos terapéuticos
y en los efectos farmacológicos indeseables. El transporte paracelular cruzando los espacios
intercelulares es suficiente como para que el desplazamiento a través de la mayor parte de los
capilares quede limitado por la circulación sanguínea y no por otros factores. Como se describe
más adelante, este tipo de transporte es un factor importante en la filtración a través de las
membranas glomerulares renales. Sin embargo, existen algunas excepciones importantes a tal tipo
de difusión capilar, puesto que ciertos tejidos poseen uniones intercelulares “estrechas” y en ellas
el transporte paracelular es muy limitado. Los capilares del sistema nervioso central (SNC) y de una
gran variedad de tejidos epiteliales poseen uniones estrechas. El flujo importante (masivo) de agua
puede llevar consigo sustancias hidrosolubles pequeñas, pero el transporte del flujo a granel se
limita cuando la masa molecular del soluto es mayor de 100 a 200 daltones. Por lo tanto, la mayor
parte de los fármacos lipófilos grandes deben atravesar la membrana celular misma (fig. 2-2).

Transporte pasivo a través de la membrana. Los fármacos atraviesan las membranas ya sea por
transporte pasivo o por mecanismos que comprenden la participación activa de ciertos
componentes de la misma.

En el transporte pasivo, la molécula de fármaco penetra por difusión siguiendo un gradiente de

concentración gracias a su solubilidad en la bicapa lipídica. Este tipo de transferencia es
directamente proporcional a la magnitud del gradiente de concentración a través de la membrana,
al coeficiente de reparto entre lípidos y agua del fármaco y a la superficie de la membrana que
tiene contacto con el fármaco. Entre mayor es el coeficiente de reparto, mayor será la
concentración del fármaco en la membrana y más rápida su difusión.

El coeficiente de reparto o coeficiente de partición (P) es un parámetro fisicoquímico que permite

determinar de modo cuantitativo, el grado de lipofilia (también denominada hidrofobicidad) de
una molécula, permitiendo inferir cómo se comportará en el entorno de los fluidos biológicos del
organismo y como será su paso mediante difusión pasiva a través de membranas biológicas.

El coeficiente de reparto es un parámetro cuantitativo que representa la solubilidad relativa de

una sustancia determinada en un sistema compuesto por dos fases inmiscibles entre sí, a una
temperatura específica. Dado que generalmente una de las fases está constituida por un
disolvente orgánico, se le denomina fase O, que es de baja polaridad, mientras que la otra
generalmente acuosa, constituida por agua o buffers, se le denomina fase W cuya polaridad es
alta. Es por esto que P representa el grado de lipofilia de una sustancia.

La expresión matemática de P es:

P = Co/Cw

Donde:

C o = Concentración (Molar o mg/L) de la sustancia en la fase orgánica

C w = Concentración de la sustancia (Molar o mg/L) en la fase acuosa

Por convención y con fines prácticos, se ha adoptado el uso del logaritmo base 10 de P conocido
como Log P dado que el rango de valores que puede tomar P es muy amplio. Por lo tanto, a un
mayor valor de P o Log P, se puede afirmar que la sustancia presenta mayor afinidad por la fase
orgánica y por consiguiente su carácter lipofílico es mayor.
El coeficiente de reparto, se ve afectado por factores como:

•Naturaleza química del producto: Porque el tipo y número de grupos funcionales polares y no
polares que una molécula presenta determinan su carácter lipofílico o hidrofóbico.

•pH: Sustancias de naturaleza ácida cuyo valor de pKa es bajo y sustancias básicas cuyo valor de
pKa es alto, el pH va a influenciar el valor del coeficiente de reparto dado que permite determinar
la proporción de fármaco que se encuentra ionizada y que las especies ionizadas son insolubles en
la fase orgánica.

•La temperatura: dado que la temperatura afecta la solubilidad de las sustancias en los diferentes
sistemas solventes, determina en qué proporción el fármaco va a estar disuelto en la fase orgánica
y en la fase acuosa.

•El sistema disolvente: Dado que la solubilidad depende del disolvente utilizado, existen
diferencias en el valor de Log P determinado entre diferentes sistemas disolventes.

Una vez que se alcanza un estado de equilibrio, la concentración del fármaco libre es la misma en
ambos lados de la membrana, siempre y cuando el fármaco no sea un electrólito. Para los
compuestos iónicos, las concentraciones de equilibrio dependen del gradiente electroquímico
para el ion y de las diferencias en el pH a través de la membrana, que modifican el estado de
ionización de la molécula de manera desigual en ambos lados de la membrana y que pueden
atrapar el fármaco en un lado de la misma.

Electrólitos débiles e influencia del pH. Casi todos los fármacos son ácidos o bases débiles que
están en solución, en su forma ionizada o no ionizada. Las moléculas no ionizadas por lo regular
son liposolubles y se difunden a través de la membrana celular. En cambio, las moléculas ionizadas
no pueden penetrar por la membrana lipídica, por su escasa liposolubilidad y el paso depende de
la permeabilidad de la membrana, lo que está relacionado con la resistencia eléctrica de la misma.
Por consiguiente, la distribución transmembrana de un electrólito débil suele depender de su pKa
y del gradiente de pH entre uno y otro lado de la membrana. El pKa es el pH en el cual la mitad del
fármaco (electrólitos débiles) se halla en su forma ionizada.

Para ilustrar el efecto del pH en la distribución de los medicamentos, en la figura 2-3 se muestra la
partición o “reparto” de un ácido débil (pKa = 4.4) entre el
plasma (pH = 7.4) y el jugo gástrico (pH = 1.4). Se supone
que la mucosa gástrica se comporta como una barrera de
lípidos simple, que es permeable sólo a la forma
liposoluble no ionizada de la sustancia ácida. La razón
aritmética entre las formas no ionizada y ionizada en cada
valor de pH se calcula fácilmente por medio de la
ecuación de Henderson-Hasselbach:
En consecuencia, en estado de equilibrio, un fármaco ácido se acumulará en el lado más “alcalino”
de la membrana, y un fármaco alcalino, en el lado más ácido.

El surgimiento de gradientes de concentración de electrólitos débiles a través de membranas con

un gradiente de pH es un proceso meramente físico y no requiere de un sistema de transporte
activo del electrólito. Todo lo que se requiere es una membrana con permeabilidad preferencial
por una forma de un electrólito débil y un gradiente de pH entre uno y otro lado de ella. Empero,
el establecimiento del gradiente de pH es un proceso activo.

Transporte de membrana. La difusión pasiva a través de la bicapa es el mecanismo predominante

en la eliminación de casi todos los fármacos, aunque también pueden intervenir de modo
importante mecanismos mediados por transportadores.

El transporte activo se caracteriza por la necesidad de energía, desplazamiento contra un

gradiente electroquímico, capacidad de saturación, selectividad e inhibición competitiva por
compuestos transportados en forma conjunta. En el transporte activo secundario se utiliza la
energía electroquímica almacenada en un gradiente para desplazar a otra molécula en contra de
un gradiente de concentración;

El término difusión facilitada describe un método de transporte a través de un portador en el que

no existe aporte de energía y, por lo tanto, el desplazamiento de la sustancia implicada se realiza
siguiendo el gradiente electroquímico Estos mecanismos, que en ocasiones son muy selectivos
para determinada configuración estructural de un fármaco, participan en el transporte de los
compuestos endógenos cuya velocidad de transporte por medio de difusión pasiva sería
demasiado lenta (fig. 5-4). En otros casos, funcionan como exportadores, creando una barrera
para evitar la acumulación intracelular de sustancias potencialmente tóxicas. Existen
transportadores importantes desde el punto de vista farmacológico que median, ya sea la entrada
o la salida, de los fármacos y a menudo facilitan el transporte vectorial a través de las células
polarizadas.

• ¿Qué es absorción?
La absorción consiste en el desplazamiento de un fármaco desde el sitio de su administración
hasta el compartimiento central (fig. 2-1) y la medida en que esto ocurre. Para las presentaciones
sólidas, primero es necesario que la tableta o cápsula se disuelva liberando el fármaco para que se
absorba. Los médicos se preocupan más por la biodisponibilidad que por la absorción. Se llama
biodisponibilidad al grado fraccionario en que una dosis de fármaco llega a su sitio de acción, o un
líquido biológico desde el cual tiene acceso a dicho sitio. Por ejemplo, un medicamento
administrado por vía oral debe absorberse en primer lugar en el estómago y los intestinos, pero
esto puede estar limitado por las características de presentación del producto, las propiedades
fisicoquímicas del medicamento o ambos factores. Como etapa siguiente, el fármaco pasa por el
hígado; en ese sitio puede ocurrir metabolismo, excreción por bilis o ambos fenómenos antes de
que el producto llegue a la circulación general. Sobre tales bases, una fracción de la dosis
administrada y absorbida será inactivada o desviada antes de que llegue a la circulación general y
se distribuya a sus sitios de acción. Si es grande la capacidad metabólica o excretora del hígado en
relación con el fármaco en cuestión, disminuirá sustancialmente su biodisponibilidad (el llamado
efecto de primer paso). Esta disminución de la disponibilidad está en función del sitio anatómico
donde ocurre la absorción; otros factores anatómicos, fisiológicos y patológicos influyen en dicho
parámetro (véase más adelante en este capítulo), y la selección de la vía de administración debe
basarse en el conocimiento de tales situaciones. Además, el conocimiento de que los fármacos
sufrirán metabolismo significativo o requerirán transporte activo a través de las membranas
hepática e intestinal mejora la comprensión de los eventos adversos en el tratamiento, porque
algunos fármacos son sustratos para las mismas enzimas metabolizadoras de fármacos o
transportadores y de esta forma compiten por el metabolismo y transporte.

•Mecanismo de las células para realizar la absorción:

•Transporte paracelular: difusión pasiva, intestino, fármacos hidrófilos, relajación de uniones
intercelulares

•Transporte transcelular:
-Difusión pasiva: teoría del pH de reparto; paso limitante es la membrana apical. Parámetros por
considerar: tamaño molecular, coeficiente de reparto, pH, carácter ácido/base, pKa
-Endocitosis: condicionada por el tamaño, micro/nanopartículas
-Transporte mediado por transportadores: captación y expulsión (glicoproteína P):

1.- Unión a un transportador (proteína) localizado en la membrana apical o basolateral

2. Transportadores usados para transporte de nutrientes. En caso de los fármacos: oligopéptidos y

aminoácidos

3. Importante en intestino delgado, especialmente yeyuno.

Características:

-Específico

-Saturable

-Puede haber inhibición competitiva

-Consumo de energía (transporte activo)

-Sin consumo de energía (difusión facilitada)

•Glicoproteína P: aumenta del estómago al colon, importante la hidrofobicidad

•Transporte linfático: transporte de macromoléculas y sustancias lipídicas

•Captación de micro/nanopartículas: micro/nano cápsulas, esferas, liposomas 

enmascaramiento del sabor, reducción irritación gástrica e intestinal, protección del PA, liberación
controlada, incremento de biodisponibilidad de fármacos poco solubles, nuevas formas de
liberación para productos biotecnológicos. Factores que afectan captación de partículas 
tamaño, hidrofobicidad, carga, especie animal y lugar de administración