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Membranas celulares. La membrana plasmática está formada por una bicapa lipídica anfipática,
con sus cadenas de carbohidratos orientadas hacia el interior para formar una fase hidrófoba
continua, y sus “cabezas” hidrófilas orientadas al exterior. Las moléculas de lípidos individuales en
la bicapa varían con la membrana en particular, y se pueden mover en sentido lateral y organizarse
con colesterol y así dar a la membrana propiedades como fluidez, flexibilidad, organización, gran
resistencia eléctrica e impermeabilidad relativa a moléculas fuertemente polares. Las proteínas de
la membrana que están dentro de la bicapa sirven como receptores, conductos de iones, o
transportadores que transducen vías de señalización eléctricas y químicas y constituyen blancos
selectivos para la acción de medicamentos. A diferencia de lo propuesto con anterioridad en el
sentido de que las membranas celulares estaban constituidas por líquido y por tanto las proteínas
se encontraban en forma desordenada, ahora se sabe que las membranas se encuentran muy
ordenadas y compartimentalizadas.
Transporte pasivo a través de la membrana. Los fármacos atraviesan las membranas ya sea por
transporte pasivo o por mecanismos que comprenden la participación activa de ciertos
componentes de la misma.
P = Co/Cw
Donde:
Por convención y con fines prácticos, se ha adoptado el uso del logaritmo base 10 de P conocido
como Log P dado que el rango de valores que puede tomar P es muy amplio. Por lo tanto, a un
mayor valor de P o Log P, se puede afirmar que la sustancia presenta mayor afinidad por la fase
orgánica y por consiguiente su carácter lipofílico es mayor.
El coeficiente de reparto, se ve afectado por factores como:
•Naturaleza química del producto: Porque el tipo y número de grupos funcionales polares y no
polares que una molécula presenta determinan su carácter lipofílico o hidrofóbico.
•pH: Sustancias de naturaleza ácida cuyo valor de pKa es bajo y sustancias básicas cuyo valor de
pKa es alto, el pH va a influenciar el valor del coeficiente de reparto dado que permite determinar
la proporción de fármaco que se encuentra ionizada y que las especies ionizadas son insolubles en
la fase orgánica.
•La temperatura: dado que la temperatura afecta la solubilidad de las sustancias en los diferentes
sistemas solventes, determina en qué proporción el fármaco va a estar disuelto en la fase orgánica
y en la fase acuosa.
•El sistema disolvente: Dado que la solubilidad depende del disolvente utilizado, existen
diferencias en el valor de Log P determinado entre diferentes sistemas disolventes.
Una vez que se alcanza un estado de equilibrio, la concentración del fármaco libre es la misma en
ambos lados de la membrana, siempre y cuando el fármaco no sea un electrólito. Para los
compuestos iónicos, las concentraciones de equilibrio dependen del gradiente electroquímico
para el ion y de las diferencias en el pH a través de la membrana, que modifican el estado de
ionización de la molécula de manera desigual en ambos lados de la membrana y que pueden
atrapar el fármaco en un lado de la misma.
Electrólitos débiles e influencia del pH. Casi todos los fármacos son ácidos o bases débiles que
están en solución, en su forma ionizada o no ionizada. Las moléculas no ionizadas por lo regular
son liposolubles y se difunden a través de la membrana celular. En cambio, las moléculas ionizadas
no pueden penetrar por la membrana lipídica, por su escasa liposolubilidad y el paso depende de
la permeabilidad de la membrana, lo que está relacionado con la resistencia eléctrica de la misma.
Por consiguiente, la distribución transmembrana de un electrólito débil suele depender de su pKa
y del gradiente de pH entre uno y otro lado de la membrana. El pKa es el pH en el cual la mitad del
fármaco (electrólitos débiles) se halla en su forma ionizada.
Para ilustrar el efecto del pH en la distribución de los medicamentos, en la figura 2-3 se muestra la
partición o “reparto” de un ácido débil (pKa = 4.4) entre el
plasma (pH = 7.4) y el jugo gástrico (pH = 1.4). Se supone
que la mucosa gástrica se comporta como una barrera de
lípidos simple, que es permeable sólo a la forma
liposoluble no ionizada de la sustancia ácida. La razón
aritmética entre las formas no ionizada y ionizada en cada
valor de pH se calcula fácilmente por medio de la
ecuación de Henderson-Hasselbach:
En consecuencia, en estado de equilibrio, un fármaco ácido se acumulará en el lado más “alcalino”
de la membrana, y un fármaco alcalino, en el lado más ácido.
• ¿Qué es absorción?
La absorción consiste en el desplazamiento de un fármaco desde el sitio de su administración
hasta el compartimiento central (fig. 2-1) y la medida en que esto ocurre. Para las presentaciones
sólidas, primero es necesario que la tableta o cápsula se disuelva liberando el fármaco para que se
absorba. Los médicos se preocupan más por la biodisponibilidad que por la absorción. Se llama
biodisponibilidad al grado fraccionario en que una dosis de fármaco llega a su sitio de acción, o un
líquido biológico desde el cual tiene acceso a dicho sitio. Por ejemplo, un medicamento
administrado por vía oral debe absorberse en primer lugar en el estómago y los intestinos, pero
esto puede estar limitado por las características de presentación del producto, las propiedades
fisicoquímicas del medicamento o ambos factores. Como etapa siguiente, el fármaco pasa por el
hígado; en ese sitio puede ocurrir metabolismo, excreción por bilis o ambos fenómenos antes de
que el producto llegue a la circulación general. Sobre tales bases, una fracción de la dosis
administrada y absorbida será inactivada o desviada antes de que llegue a la circulación general y
se distribuya a sus sitios de acción. Si es grande la capacidad metabólica o excretora del hígado en
relación con el fármaco en cuestión, disminuirá sustancialmente su biodisponibilidad (el llamado
efecto de primer paso). Esta disminución de la disponibilidad está en función del sitio anatómico
donde ocurre la absorción; otros factores anatómicos, fisiológicos y patológicos influyen en dicho
parámetro (véase más adelante en este capítulo), y la selección de la vía de administración debe
basarse en el conocimiento de tales situaciones. Además, el conocimiento de que los fármacos
sufrirán metabolismo significativo o requerirán transporte activo a través de las membranas
hepática e intestinal mejora la comprensión de los eventos adversos en el tratamiento, porque
algunos fármacos son sustratos para las mismas enzimas metabolizadoras de fármacos o
transportadores y de esta forma compiten por el metabolismo y transporte.
•Transporte transcelular:
-Difusión pasiva: teoría del pH de reparto; paso limitante es la membrana apical. Parámetros por
considerar: tamaño molecular, coeficiente de reparto, pH, carácter ácido/base, pKa
-Endocitosis: condicionada por el tamaño, micro/nanopartículas
-Transporte mediado por transportadores: captación y expulsión (glicoproteína P):
Características:
-Específico
-Saturable