NTP 487: Neurotoxicidad: agentes neurotxicos

Neurotoxicit: Agents neurotoxiques Neurotoxicity: Neurotoxic agents Vigencia Vlida ANLISIS Criterios legales Derogados: Redactores: Leandro Regidor Braojos Licenciado en Ciencias Biolgicas Xavier Solans Lampurlans Licenciado en Ciencias Biolgicas CENTRO NACIONAL DE CONDICIONES DE TRABAJO El objetivo de esta Nota Tcnica de Prevencin es describir brevemente el concepto de neurotoxicidad y de agente neurotxico, los mecanismos implicados y proporcionar una clasificacin de sustancias qumicas neurotxicas en base a estos mecanismos. Vigentes: Desfasados: Criterios tcnicos Operativos: S Actualizada por NTP Observaciones

Introduccin
El aumento progresivo de la informacin disponible sobre las propiedades toxicolgicas de las sustancias qumicas ha supuesto asimismo la constatacin de un incremento en el nmero de agentes de uso industrial susceptibles de interaccionar y provocar efectos en el sistema nervioso (SN). Una vez descartados los productos empleados como frmacos, se estima que el 21% de los productos qumicos utilizados en la industria poseen potencialmente propiedades neurotxicas. Como consecuencia, va adquiriendo cada vez ms importancia la neurotoxicologa, cuya funcin principal es estudiar este tipo de sustancias y desarrollar metodologas lo suficientemente sensibles para evaluar los efectos sobre el SN en poblaciones de trabajadores expuestos. En este sentido, se han desarrollado distintas disciplinas que enfocan la situacin desde diferentes puntos de vista. La toxicologa del comportamiento estudia los cambios de conducta observados en exposiciones agudas o crnicas a neurotxicos en individuos expuestos. Desarrolla diferentes ensayos que valoran cambios en las funciones motoras, sensoriales, prdida de memoria, prdida de la capacidad del aprendizaje, etc. La toxicologa neuroqumica se encarga de estudiar los mecanismos celulares, moleculares y qumicos que intervienen en la interaccin entre el neurotxico y su lugar de accin. La toxicologa electrofisiolgica estudia aquellos agentes neurotxicos que producen alteraciones en la conduccin del impulso nervioso, mediante la alteracin de su naturaleza electroqumica. Esta clase de sustancias modifican las propiedades elctricas de las membranas celulares que rodean las fibras nerviosas por lo que dificultan la transmisin del impulso nervioso. La toxicologa neuropatolgica estudia y define la naturaleza y caracterstica del dao causado en el SN provocado por el neurotxico. Las observaciones neuropatolgicas proporcionan correlaciones entre los resultados obtenidos a partir de los estudios de los datos neuroqumicos, electrofisiolgicos y de comportamiento.

Descripcin del sistema nervioso

El SN (Fig. 1) se divide en el sistema nervioso central (SNC) y en el sistema nervioso perifrico (SNP). El SNC est formado por el encfalo y la mdula espinal, mientras que el SNP est constituido por los sistemas simptico, parasimptico y autnomo. El encfalo y la mdula estn constituidos por dos tipos de sustancias: la sustancia gris, formada principalmente por el cuerpo celular de las neuronas con sus prolongaciones (dendritas), y la sustancia blanca, compuesta por otras prolongaciones que parten de las neuronas denominadas axones y que forman las fibras nerviosas. El SNP est formado por todos los nervios que transmiten el impulso nervioso desde los receptores al sistema nervioso central y de ste a los efectores (msculo o glndula). Las fibras nerviosas que parten del encfalo se denominan nervios craneales y las que tienen su origen en la mdula espinal nervios raqudeos.

Fig. 1: Sistema nervioso La funcin principal del SN es controlar la transmisin neuronal, y es realizada por dos tipos de clulas: las neuronas y las clulas gliales. Las primeras son las responsables directas de la transmisin del impulso nervioso y las segundas son las encargadas de proteger y nutrir a las neuronas. Morfolgicamente, se pueden distinguir diversos tipos de neuronas: unipolares, bipolares, multipolares, piramidales; sin embargo, en todas ellas se puede diferenciar claramente un cuerpo celular con unas expansiones denominadas dendritas y axones, tal como se ha comentado anteriormente. Las neuronas establecen un simple contacto (sinapsis) entre s o con otras clulas pertenecientes a otros tejidos distintos del nervioso, tales como las receptoras de sensaciones o las efectoras (musculares, glandulares). Estas uniones celulares se forman nicamente entre axn-dendrita o entre axn-cuerpo celular. Por lo tanto, el impulso nervioso originado penetra por las dendritas o el cuerpo celular y sale por el axn el cual a su vez entra en contacto con la siguiente clula establecindose verdaderas cadenas celulares (Fig.2). Cada vez que se produce una sinapsis se liberan neurotransmisores qumicos que favorecen la transmisin del impulso nervioso.

Fig. 2: Cadenas celulares de neuronas

Concepto de neurotoxicidad
La neurotoxicidad es un trmino que hace referencia a aquellas alteraciones funcionales, estructurales y bioqumicas producidas en el SN y que conllevan a la manifestacin de diferentes clases de efectos adversos como consecuencia de una exposicin a un producto qumico. Esta definicin, conduce invariablemente a delimitar con la mayor exactitud posible el concepto de efecto adverso. Un efecto adverso implica un cambio que produce una desregulacin o alteracin del SN. La naturaleza de dicho cambio puede ser neuroqumica, morfolgica, o relacionada con la conducta y puede manifestarse transitoria o permanentemente. Los xenobiticos o sus metabolitos, responsables de este efecto adverso como resultado de la interaccin directa con el SN, se denominan agentes neurotxicos. Por el contrario, si una sustancia no acta directamente sobre el SN pero s puede provocar alteraciones en l mediante la interaccin con otros rganos (hgado, riones, etc.), no debe ser definida como agente neurotxico. Por ejemplo, algunas sustancias carcingenas como las aflatoxinas, o la dimetilnitrosamina producen cambios en el comportamiento, lo que implica un efecto neurotxico; sin embargo, dicho efecto es un proceso secundario derivado del propio efecto carcinognico que generan en el hombre.

El efecto adverso producido por el neurotxico depende de numerosos factores como son: las propiedades fisicoqumicas del agente qumico, la dosis recibida y la va de exposicin, as como de otros parmetros relacionados con los individuos expuestos como edad, sexo, estado de salud general, factores dietticos, o especial sensibilidad. Por otra parte, la sintomatologa observada puede variar dependiendo de si la exposicin es aguda o crnica, siendo en este ltimo caso ms complicado el detectar con cierta exactitud los sntomas que puedan producirse. Por ejemplo, el n-hexano, en exposiciones agudas a bajas dosis, es un depresor del SNC, dando lugar a dolor de cabeza y anoxia, mientras que a altas dosis puede causar estupor, confusin y coma; sin embargo, en exposiciones crnicas, produce polineuropatas. La mayora de los agentes neurotxicos actan tanto al nivel del SNC como del SNP. Los que afectan nicamente a este ltimo son ms fciles de reconocer porque los sntomas observados son ms especficos.

Mecanismo de accin neurotxica

La complejidad del funcionamiento y anatoma del sistema nervioso, su interrelacin con otros sistemas y la falta de capacidad regeneradora de las neuronas, dificulta en ocasiones el poder establecer qu tipo de mecanismo de accin emplea un agente neurotxico. No obstante, las exposiciones a sustancias neurotxicas pueden producir tres tipos de alteraciones principales: a. Alteraciones sensoriales, en cualquiera de los cinco sentidos. Una gran variedad de sales inorgnicas, compuestos organosfosforados, compuestos de plomo, etc., producen prdida de funciones sensoriales. b. Alteraciones motoras, lo que puede conducir a parlisis de menor o mayor grado (p. ej. Hidrazida isonicotnica). c. Alteraciones en la capacidad de aprendizaje, retencin de memoria, cambios emocionales (irritabilidad, aprensin, etc.). El monxido de carbono estara englobado en este grupo. Dichas alteraciones son causadas por alguno de los siguientes mecanismos de accin neurotxica que determinan la interaccin directa entre el SN y el xenobitico o su/s metabolito/s (Fig. 3).

Fig. 3: Mecanismos de accin neurotxica

Neuropatas
Este mecanismo hace referencia a aquellas sustancias que actan directamente sobre las neuronas, provocando su degeneracin e incluso su muerte. El proceso de degeneracin neuronal, una vez que ha tenido lugar, es irreversible y permanente. En general, el efecto provocado por esta clase de agentes neurotxicos se caracteriza por la aparicin de encefalopatas, produciendo en algunos casos una disfuncin global y, en otros, un efecto ms concreto, debido a la especificidad del neurotxico por un grupo de neuronas determinadas dando lugar en este supuesto a una prdida de funcionalidad muy particular. Por ejemplo, el trimetilestao produce un dao neuronal difuso con inflamacin celular y necrosis, siendo el hipocampo la parte del cerebro ms vulnerable; sin embargo, el mecanismo neurotxico ltimo todava no se conoce con exactitud. Los compuestos organomercuriales entran dentro de esta categora de agentes neurotxicos; entre ellos, uno de los ms estudiados es el metilmercurio, que afecta sobretodo a las neuronas del crtex visual y del crtex del cerebelo, provocando un dao neuronal evidente y una encefalopata difusa.

Axonopatas
En este caso, el agente neurotxico acta directamente sobre el axn. El axn degenera y provoca una des naturalizacin de la mielina que envuelve al mismo, lo que puede producir un gap o ruptura del axn quedando el cuerpo neuronal intacto. La consecuencia principal de este hecho es la dificultad en la transmisin del impulso nervioso. Si la accin neurotxica tiene lugar sobre los axones del SNC el proceso es irreversible; por el contrario, el efecto txico sobre los axones del SNP puede ser reversible. En las axonopatas, los axones de mayor longitud son afectados en mayor grado que los de menor longitud debido a su mayor superficie de contacto.

Algunos steres de organofosforados pueden producir graves axonopatas debido a la degeneracin de los axones distales central y perifrico sin llegar a provocar el conocido efecto colinrgico, como en el caso del tri- o-cresil fosfato (TOCP). En general el efecto neurotxico aparece de forma retardada, es decir, transcurren entre 7 y 10 das despus de la exposicin y la aparicin del efecto. Los hidrocarburos alifticos son otro claro ejemplo de sustancias que inducen neuropatas axonales; entre ellos cabe destacar al n-hexano.

Mielinopatas
El agente neurotxico interacciona directamente con la mielina o con las clulas mielinizantes o productoras de mielina (oligodendrocitos en el SNC y clulas de Schwan en el SNP). La mielina se desnaturaliza, producindose la separacin con el axn (edema intramielnico) y la consiguiente prdida selectiva de la misma (desmielinizacin). La gravedad de este efecto depende directamente de la extensin de la desmielinizacin y de si el SNP o el SNC es el sistema afectado. En cualquier caso, la principal consecuencia de este hecho es la alteracin de la transmisin del impulso nervioso, o en casos graves, cuando la desmielinizacin es ms extensa, puede producirse un bloqueo de la transmisin del mismo. Debilidad, alteraciones sensoriales, parestesia, son sntomas observados en este tipo de anomalas. Algunos metales, como el plomo y el teluro, ejercen su accin neurotxica sobre las clulas de Schwan en el SNP mientras que el hexaclorofeno y trietilestao ejercen su accin directamente sobre la mielina.

Toxicidad asociada a la neurotransmisin

Existe un grupo importante de sustancias (drogas, productos farmacolgicos sintticos, etc.) que interaccionan con receptores especficos del SN alterando la comunicacin intercelular (transinptica). La principal consecuencia es la interrupcin parcial o total del impulso nervioso. El efecto agudo de estas sustancias depende directamente de la concentracin a la que se encuentran en el lugar de interaccin. Por ejemplo, la cocana es un psicoestimulante que tiene accin anestsica local e inhibe la recaptacin neuronal de catecolaminas y serotoninas, alterando de esta manera la comunicacin transinptica.

Clasificacin
No existe un modelo unificado de clasificacin de sustancias neurotxicas. Se han propuesto diversos sistemas de clasificacin basndose en la estructura qumica de los neurotxicos, en sus propiedades qumicas o fsicas, en sus efectos neurotxicos, etc. El ejemplo de clasificacin de algunas sustancias qumicas que se muestra en la tabla 1, se basa atendiendo al lugar especfico donde la sustancia qumica acta o interacciona. TIPO DE ACCIN Sustancias que actan sobre la mielina (mielinopatas) SUSTANCIA NEUROTXICA Acetiletiltetrametiltetralina (AETT) Amiodorano Bromuro de etidio ALTERACIN NEUROLGICA Temblores, hiperexcitacin (en ratas) Neuropata perifrica. Encefalopatas (en animales). MECANISMO NEUROTXICO Edema intramielnico, acumulacin de pigmentos en las neuronas. Degeneracin axonal, desmielinizacin. Edema intramielnico, espongiosis de la materia blanca. Degeneracin axonal y desmielinizacin. Edema intramielnico, espongiosis de la materia blanca. Edema intramielnico en SNP y SNC. Desmielinizacin selectiva. Inclusiones en las clulas de Schwan. Desmielinizacin. Inflamacin del cerebro con edema intramielnico. MECANISMO NEUROTXICO

Cianato Cuprizona

Neuropata perifrica. -

Hexaclorofeno Lisolecitina Perhexileno Teluro Trietilestao TIPO DE ACCIN SUSTANCIA NEUROTXICA

Confusin, temblores, irritabilidad Neuropata perifrica. Parlisis de las extremidades. Dolor de cabeza, fotofobia, vmito, paraplejia. ALTERACIN NEUROLGICA

Sustancias que actan sobre los axones (axonopatas)

Acrilamida

Neuropata perifrica.

Degeneracin axonal.

Bifenilos polibromados p-Bromofenilacetilurea Clioquinol Cloroquinona

Visin borrosa, fatiga. Neuropata perifrica. Encefalopata, neuropata mieloptica. Neuropata perifrica.

Degeneracin axonal en el SNC y SNP. Degeneracin axonal, mdula espinal, SNP. Degeneracin axonal, inclusiones en las raices dorsales de las clulas ganglionares. Degeneracin axonal. Degeneracin axonal, SNP y mdula espinal. Degeneracin axonal, inflamacin de los neurofilamentos. Inflamacin axonal y degeneracin (en animales). Degeneracin axonal. Degeneracin axonal. Degeneracin axonal, inflamaciones de los axones distales. Degeneracin axonal, SNP y mdula espinal. Inflamacin axonal, degeneracin de las clulas olfativas epitelianas. Degeneracin axonal. Degeneracin axonal. Degeneracin axonal, lesiones del ncleo del cerebelo. Degeneracin axonal. Degeneracin axonal. Degeneracin axonal, desmielinazacin. Degeneracin axonal. Degeneracin axonal. Degeneracin axonal. Degeneracin axonal, prdida axonal en las columnas posteriores de la mdula espinal. Degeneracin axonal, alteracin de los microtbulos.

Colchicina Compuestos organofosforados Disulfuro de carbono

Neuropata perifrica. Neuropata perifrica retardada. Psicosis, neuropata perifrica.

Kepone Dapsona Diclorofenoxiacetato Dimetilaminopropionitrilo Disulfiram

Temblores, incoordinacin. Neuropata perifrica. Neuropata perifrica. Neuropata perifrica. Neuropata perifrica.

Gluteimida Hexano Hidralazina

Neuropata perifrica. Neuropata perifrica. Neuropata perifrica.

3,3I-minodipropionitrilo Isoniazida Litio Metil-n-butilcetona Metrodinazol Misonidazol Nitrofurantoina Oro xido de etileno Piretroides Piridinetiona Platino

Desrdenes en los movimientos (ratas). Neuropata perifrica, ataxia. Letargo, temblores, ataxia. Neuropata perifrica. Neuropata sensitiva perifrica, ataxia, temblores. Neuropata perifrica. Neuropata perifrica. Neuropata perifrica. Neuropata perifrica. Alteraciones en el movimiento. Debilidad en animales. Neuropata perifrica, ototoxicidad.

Taxol

Neuropata perifrica.

Tricloroetileno Vincristina TIPO DE ACCIN Sustancias asociadas con el dao neuronal (neuropatas) SUSTANCIA NEUROTXICA Acetato de metilazoximetanol cido domoico Aluminio

Neuropata craneal (trigeminal). Neuropata perifrica. ALTERACIN NEUROLGICA Microcefalia en animales. Prdida de memoria, desorientacin, temblores. Demencia, encefalopatas, dificultad en el aprendizaje. Encefalopata (agudo), neuropata perifrica. Ataxia, convulsiones en primates. Encefalopatas, alteraciones emocionales. Alteraciones visuales y del habla, neuropata perifrica. Neuritis ptica, encefalopata perifrica. Coma, convulsiones, distonia retardada. Nistagmus, ataxia. Ataxia en animales. Prdida de audicin. Temblores en animales.

Degeneracin axonal. MECANISMO NEUROTXICO Desarrollo anormal del cerebro en fetos de ratas. Prdida neuronal en el hipocampo y amgdala palatina Espongiosis en el crtex, agregacin de los neurofilamentos. Degeneracin de la mdula sea. Inflamacin del cerebro, degeneracin axonal en el SNP. Prdida neuronal en el cerebelo y crtex. Prdida neuronal, alteraciones en las clulas de purkinje del cerebelo. Prdida neuronal, degeneracin axonal. Degeneracin neuronal, desmielinizacin focal. Degeneracin de las clulas de Purkinje. Degeneracin de la raz dorsal de las clulas ganglionares. Degeneracin del rgano de Corti. Degeneracin axonal en el hipocampo, crtex olfativo, tlamo y amgdala palatina. Degeneracin del estriatum y globus palidus. Puede afectar al cerebelo (datos insuficientes en humanos). Necrosis del putamen, degeneracin de las clulas ganglionares retinales. Degeneracin neuronal, en el crtex visual, cerebelo, ganglios. Prdida neuronal en el crtex, necrosis del globus palidus. Degeneracin axonal en la sustancia negra. Inflamacin del cerebro, prdida axonal en el SNP.

6-Aminonicotinamida Arsnico

Azida Bismuto

Bromuro de metilo Cloranfenicol Cianida Difenilhidantoina Doxorubicina Estreptomicina Kainato

Manganeso Mercurio elemental

Alteraciones emocionales parkinsonismo/ distonia. Alteraciones emocionales, cansancio. Dolor de cabeza, ceguera, parestesia. Ataxia, constriccin del campo visual, parestesia. Encefalopata, distonia retardada. Parkinsonismo. Encefalopata, dificultad en el aprendizaje, dolor de cabeza, hiperactividad.

Metanol

Metilmercurio

Monxido de carbono MPTP Plomo

Quinina Talio

Constriccin del campo visual. Ataxia, alteraciones emocionales, neuropatas perifrica y autnoma. Encefalopata. Hiperexcitabilidad, temblores.

Vacuolizacin de las clulas ganglionares de la retina. Inflamacin del cerebro, degeneracin axonal en el SNP. Alteraciones de los astrocitos en el striatum, y globus palidus. Necrosis de las neuronas del hipocampo, crtex, amgdala palatina.

Tetracloruro de carbono Trimetilestao

Bibliografa
(1) CURTIS D.KLAASEN Toxicology. The basic science of poisons 5th edition, Casarett & Doulls, 1995 (2) NICK H. PROCTOR, PH.D., JAMES P. HUGHES, M.D., MICHAEL L. FISCHMAN, M.D., M.P.H Chemical Hazards of The Workplace 2nd edition, 1988 (3) JOHN L. ODONOGHUE Neurotoxicity of Industrial and Commercial Chemicals Vol I, 1985, CRC press, Inc. (4) ANNA M. FAN, LOUIS W. GHANG Toxicology and Risk Assessment. Principles, Methods and Applications 1st edition, Marcel Dekker, INC, 1996

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