2023 7 UNCM Incretinas

José Esteban Costa Gil
Doctor en Medicina – Doctor Honoris Causa

molécula de AR-GLP1 Especialista Consultor en Nutrición y Endocrinología
Posgrados Universidad Favaloro
Presidente de: FASEN (1999–2002)– SAD (20072008)-ALAD (2020-2022)
Visitante Ilustre de la Facultad de Medicina - UNT
Ciudadano Ilustre: de la Ciudad de La Plata – De la Ciudad de San Luis
2 DIABETES Y OBESIDAD - 2023 UNT.
El intestino es un órgano endocrino no

clásico
Polipéptido inhibidor
gástrico (GIP)
TRH Amilina
Somatostatina Bombesina
Secretina Colecistoquinina
Neuropéptido Y Galanina
Péptido vasoactivo Gastrina
Péptido liberador
Ghrelina
de Gastrina
Neurotensina, neurokininas y
Motilina
neuromedinas
Péptido símil del Glucagon
Modificado de Drucker D. ADA Anual Meeting - 2014 JE Costa Gil
Las incretinas influyen en la respuesta de

insulina a la glucosa
Glucosa plasmática Respuesta de Insulina
11 270 80
Glucosa plasmática (mg/dL)

Glucosa plasmática (mmol/L)
60
Péptido C u/mL)
10 180
40
5 90 Efecto incretina
20
0 0 0
-10 -5 60 120 180 -10 -5 60 120 180
Tiempo (en minutos) n=8 controles TNG Tiempo (en minutos)
Glucosa Oral Glucosa Infusión IV
 Se administró una carga de 50 g/400 mL de glucosa oral
o una infusión “isoglucémica” VIV (180 min)
 La insulina y el péptido C tuvieron mayores respuesta con
la carga oral que con la infusión por VIV: “Efecto Incretina”
Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52 JE Costa Gil
Regulación de la secreción del GLP-1 por

ingestión de nutrientes: Patrón bifásico
 Los nutrientes en el
duodeno activan los
circuitos neuroendocrino
proximal-distal que estimula
la secreción del GLP1 de la
K GIP Vago célula L en el ileon y el
colon
 El GIP de las células K
activan efentes vagales y
Acetilcolina entéricos que liberan
acetilcolina y GRP
GLP-1  Los nutrientes en áreas
GRP distales estimulan
L directamente las células L
y la secreción de GLP-1
1er pico: Neuroendocrino: 15-30 min
GRP-Gastrin-Related Peptide 2do pico: Nutrientes: 90-120 min
Diabetes 2006; 55 (suppl. 2): S70-77 JE Costa Gil
Metabolismo del GLP-1 y del GIP
 El GLP-1 y el GIP nativos se:

 Catabolizan por inactivación a través de la enzima Dipeptidil Peptidasa 4
 Excretan por vía renal (depuración)
400
Hormonas Hormonas
300 activas inactivas
DPP4
GLP-1[7-36NH2] GLP-1[9-36NH2]
GLP-1 (pmol/L)
GLP-1 total [7-36] + [9-36]amida GIP [1-42] GIP [3-42]

200
** 2-7 minutos
100
** ** ** ** * Más del 50% del GLP-1
**
0 secretado se degrada antes
GLP-1 intacto [7-36] amida
de alcanzar el plasma
Más del 40% del GLP-1
0 30 60 90 120 150 180 210 240 circulante se degrada antes
Tiempo (minutos) de llegar a las células β
Deacon CF et al. Diabetes 1995, 44:1126-1131, Horm Metab Res. 2004;36:761-765 JE Costa Gil
Acciones del GLP-1 (y AR-GLP1/i-DPP4)

sobre múltiples órganos
Cerebro
Neuroprotección Hambre
Sobrealimentación
Enfermedad Saciedad
Obesidad
Cardiovascular Corazón Gasto de energía
Presión sistólica Riñón

Cardioprotección GLP-1 Natriuresis
Contractilidad cardiaca
Frecuencia cardiaca
Estómago
Vaciado Hiperglucemia
Tracto gástrico prandial
Motilidad
digestivo Biosíntesis de insulina
Proliferación celular
Sensibilidad a insulina Islote Apoptosis de células b
Hígado Adipocitos Músculo Secreción de insulina
Secreción del glucagón
Glucogénesis Defecto de secreción de insulina
Lipolisis Oxidación del
Producción Hipeglucagonemia
Síntesis de AG
de glucosa Captación de glucosa
glucógeno Caída de la masa de células b
Modificado de Drucker DJ Nat Clin Pract Endocrinol Metabol 2005,1: 22–31 JE Costa Gil
El Efecto Incretina en pacientes con DT2
8 Sujetos Control 14 Pacientes con DM2 ↓ secreción

80 80 de las
células β
ante la
60 ingesta de
Insulina (mU/L)
60
Insulina (mU/L)
glucosa
oral
40 40
↑ la respuesta
* secretora de
* * * las células β
*
20 * * *
*
20 a la glucosa
* intra venosa
0 0
0 30 60 90 120 150 180 0 30 60 90 120 150 180 *P ≤,05 comparado con el
valor respectivo después
Tiempo (min) Tiempo (min) de una carga oral.
Glucosa IV Glucosa Oral
Se explicaría por menor sensibilidad de la célula beta al GIP, o
por hiposecreión o menor eficacia de factores humorales o
nerviosos que modulan a las incretinas
Nauck M, Creutzfeldt W et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. JE Costa Gil
8
Fisiología de las acciones del GLP-1: foco

inicial y sostenido en las células b
Los péptidos intestinales transmiten señales a

partir de los nutrientes como hormonas en
estado basal y prandial que regulan al sistema
nervioso entérico y a órganos distales
El concepto del GLP-1 como regulador

prandial de la secreción de insulina, se amplió
a la función de la secreción basal de GLP-1 en
(control en ayunas e interprandial)
Se debate aún la importancia de la célula b, la

célula a o el sistema nervioso central como
blanco para la acción glucorregulatoria del
GLP-1 endógeno
Drucker DJ. Diabetes EASD 2017 JE Costa Gil
Posibilidades de uso terapéutico del GLP-1
Terapéutica con
base en las
incretinas
Un mimético o un
análogo de las
entero hormonas Una sustancia
que se una al que deprima o
receptor pero no inhiba a la DPP4.
se destruya por
DPP4
JE Costa Gil
Estrategias Actuales para Mejorar el

Potencial Terapéutico del GLP-1
Tratamiento con
drogas de efecto
Exenatida incretina Sitagliptina
(Astra-Zeneca) (MSD-GADOR)
Liraglutida Vildagliptina
(NovoNordisk) (Novartis-
Montpellier)
Lixisenatida
Saxagliptina
(Sanofi) Agonistas del (Astra-Zeneca)
receptor de Inhibidores de
Taspoglutida GLP1 (análogo la DPP-4
(Roche) / mimético) Linagliptina
(Boehringer In)
Dulaglutida
(Lilly)
Teneligliptina
Semaglutida (Investi-Roemmers-
Craveri-Temis)
Albiglutida Alogliptina
JE Costa Gil
Haloderma Suspectum (Gila Monster)

Aislamiento y la caracterización de Exendin
El HS es un lagarto
venenoso de Nuevo
México y Arizona,
que vive mucho y
pasa un 95% de su
vida bajo tierra. El
veneno causa dolor
y debilidad, pero
rara vez es fatal
para los humanos
En 1992, John Eng (Solomon A.

Berson Research Laboratory
Veterans Administration Medical
Center del Bronx, NY) reveló que
las propiedades biológicas del
exendin-3 de la saliva del HS,
eran similares al GLP1 humano
¿Por qué el lagarto tiene en la saliva la

secuencia del GLP-1?
Eng J, et al. J Biol Chem 1992, 267:7402-7406 JE Costa Gil
Efectos de GLP-1 sobre la insulina

(glucodependencia) en la Diabetes Tipo 2
Placebo Placebo Placebo

GLP-1 GLP-1 GLP-1
270 300
20
Glucagón (pmol/L)
Insulina (pmol/L)
Glucosa (mg/dL)
180 200
* * *
* * * 10
90 * 100 * * *
* *
* * * * * *
*
0 0 0
-30 0 60 120 180 240 -30 0 60 120 180 240 -30 0 60 120 180 240
Tiempo (min) Tiempo (min) Tiempo (min)
Placebo
GLP-1 N = 10; Media ±SEM; *P <.05
 Al inicio GLP-1 aumenta la secreción de insulina y baja glucagon

 A medida que la glucosa plasmática se normaliza, la insulina baja y el
glucagon sube a pesar que se continúa con la infusión de GLP-1
Demuestra que la secreción de insulina pos GLP1 depende de glucosa
Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-744. JE Costa Gil
La infusión aguda de Exenatida actúa

sobre la RAI en personas con DM2
P = 0,0002 P = 0,0002
Exenatida vs Placebo
Exenatida vs Control
P = 0,0029
Secreción de Insulina
Personas control-Placebo
(pmol•kg-1•min-1)
Diabetes Tipo 2, Placebo

Diabetes Tipo 2, Exenatida
Estudio de entrecruzamiento, de
Fase 2, randomizado, a simple
ciego, unicéntrico, se diseñó
para determinar si exenatida
restablecía un patrón más
normal de secreción de insulina
en pacientes con DT2
Tiempo (min)
Los pacientes con DT2 que recibieron exenatida exhibieron un patrón
secretor de insulina similar al no diabéticos tanto en la 1er (0-10 min) como
en la 2da fase (10-180 min), posterior a la carga de la glucosa comparados
con los pacientes que recibieron solución salina
Media (DE); N = 25.
Fehse F, et al. JE Costa Gil
La inyección subcutánea de GLP-1 retrasó

el vaciado gástrico en la DT2
Inyección SC de GLP-1
500
Comida Líquida
 8 pacientes con DM2
con placebo tuvieron
400
Placebo respuestas de
Volumen Gástrico (mL)
GLP-1
* * vaciamiento variables
300 *  Los tiempos de
vaciamiento gástrico
200
con exenatida
*
también fueron
variables
100
* El tratamiento con
exenatida retardó, pero
0
no impidió el
-30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 vaciamiento gástrico
Tiempo (min)
Media ± SEM; N = 7; *P <.0001
Williams B, Nauck MA et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:327-332. JE Costa Gil

Influencia de GLP-1 (durante 6 semanas)

sobre el peso corporal en la DM2
Peso Corporal
(n = 20) GLP-1 Salina

La infusión s.c. (n=10) (n= 9)
0.0 20 pacientes
de solución
con DMT2,
salina no afectó –0.5 recibieron una
Cambio del peso
la glucemia
–1.0 infusión
(ayunas y A1c), la
subcutánea
sensibilidad de –1.5 continua de
la célula b, el
GLP-1 o
vaciamiento –2.0 solución salina
gástrico ni el
–2.5 p=0.013 valor absoluto por 6 semanas
peso
p=0.16 cambio en el peso
–3.0
 GLP-1
 Retardó el vaciamiento gástrico, disminuyó el apetito y el peso corporal
bajó 1.9 kg (p= 0.013)
 Aumentó la sensibilidad a la insulina un 77.3% (p= 0.002) con mejora
de la función betacelular
Adaptado de Zander et al. Lancet 2002;359:824–830. JE Costa Gil
Efecto de GLP-1 sobre las células β en un

Modelo de Ratas con Diabetes
En ratas Goto-Kakizaki
modelo genético de DM2
(la hiperglucemia basal se
detecta a 3 semanas de
nacer)
 Se tiño con Inmunohistoquímica de

Insulina una técnica de marcado
indirecto con peroxidasa
 Se inyectó GLP-1 (400 μg/kg d) o
exendina-4 (3 μg/kg d) en la 1er
semana postnatal del día 2 al 6
En el Día 7 (5 desde el inicio del
tratamiento) mejoraron el contenido de
insulina y la masa de células b por
estímulo de la neogénesis y
regeneración de las células b
Tourrel Cecil et al. Diabetes 2002;51:1443-1452 16 JE Costa Gil
Consecuencias de la activación del GLP-1R en

corazón de ratones (Db y ND)
Las flechas muestran la extensión del IM

Se indujo IM en ratones
C57BL/6 y trató con
Liraglutida o con
solución salina 2 veces
por día (7 días)
 Liraglutida
 Redujo
 La ruptura cardiaca (12:60 vs.
30 46:60, p< 0.0001))
 El tamaño del IM (21 +/- 2% vs
% de Infarto
20 29 +/- 3%, p = 0.02)

 Mejoró
10
 La función cardiaca (12.4 +/- 0.6
vs, 9.7 +/- 0.6 ml/min; P = 0.002).
0  La sobrevida
Placebo Liraglutida  La cardioprotección con respecto
P<0.05 vs. placebo a metformina
Noyan-Ashraf MH, Drucker DJ. et al, Diabetes. 2009;58:975-983. JE Costa Gil
Estructura molecular de los Ar-GLP-1
GLP-1 humano nativo
Liraglutida
97% de homología
de aminoácido con
el GLP-1 humano
Exenatida
53% homología amino

acídica con el GLP-1
humano
Lixisenatida
50% homología amino

acídica con el GLP-1
Albiglutida humano
Lys Lys Lys Lys Lys Lys
GLP-1, glucagon-like peptide-1; GLP-1RAs, glucagon-like peptide-1 receptor agonists.

1. Victoza. Summary of Product Characteristics; 2. Byetta. Summary of Product Characteristics; 3. Lyxumia. Summary of Product Characteristics.
Christensen et al. Idrugs. 2009;12:503–513; Ratner et al. Diabet Med. 2010;27:1024–1032. 4. Leiter et al. EASD 2013, Presentation 906 (Harmony 8).
JE Costa Gil
Liraglutida es un análogo de GLP-1

humano, de una administración diaria
GLP-1 humano nativo Liraglutida
Degradación por la Ácido graso C-16
enzima DPP-4
(palmitoyl) 7 9
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp

Val
7 9
Glu Ser
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Glu
Val
36
Phe
Ser
Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Glu
Phe
36 Homología de un 97% del amino ácido con el
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
GLP-1 humano;
PK mejorado: por la ascilación se une a la
albúmina y forma heptameros
T½=1.5–2.1 min
• Absorción lenta desde tejido subcutáneo
• Resistente al DPP-4
• Larga vida media (T½=13 h)
Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664–1669; Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–1194 JE Costa Gil
Modo de administración de liraglutida

Liraglutida en plasma (pmol/L)
8000
6000
4000
2000
Perfil sencillo individual: la estabilidad
se consigue después de tres dosis
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Tiempo (días) Curva modelo ajustada a 30 puntos de datos
Una dosis diaria de liraglutida reproduce niveles farmacológicos de

análogo de GLP-1
Agersø et al. Diabetologia 2002;45:195–202 JE Costa Gil
Liraglutida Efecto y Acción en Diabetes:

LEAD
En la fase 2 se demostró que LIRA es efectivo y bien tolerado, en
monoterapia y combinada con AOD por 14 semanas
Lead 1 Liraglutida Lead 4

Ensayos clínicos
Lead 2 Eficacia Lead 5
Tolerabilidad
Lead 3 Seguridad Lead 6
2739 diabéticos tipo 2

de 4456 sujetos de investigación
Vistboll T et al. Diabetes Care. 2007;30:1608-1610 JE Costa Gil

Cambios en el peso corporal a través de 2

años (LEAD-3)
2 Glimepirida LIRA 1.2 LIRA 1.8
Cambios en el
peso coporal
1
1.0
0
-1
-2 -2.3
4 2.8
Cambios en el peso corporal kg
-3
3
2
1
0
8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
-1
-2
-3
-4
Tiempo en semanas
Glimepirida 8 mg Liraglutida 1.2 mg Liraglutida 1.8 mg
Garber et al. Diabetes 2009; 58 (Suppl. 1): A42 (abstract 162-OR; Presented at ADA 2009) JE Costa Gil
Resumen
Discriminación del paradigma
+ Peso
-A1c +A 1c
Rosiglitazona 4 mg
- Peso
15%
Glimepirida 8 mg
21%
25%
27% Glargina 24 UI
Glimepirida 4 mg
72%
75% Exenatida 10 ug BD
78% Liraglutida 1.2 mg
Liraglutida 1.8 mg
JE Costa Gil
Tolerabilidad: Frecuencia de náuseas entre

Liraglutida vs Sitagliptina
16
Liraglutida 1.8 mg
Proporción de sujetos (%)
14
Liraglutida 1.2 mg
12
Sitagliptina 100 mg
10
0
0 4 8 12 16 20 24 26
Tiempo en semanas
Las náuseas fueron más comunes al inicio de Liraglutida
59 pacientes (27%) con Liraglutida 1.8 mg, 46 (21%) con
1.2 mg contra 10 (5%) del grupo con Sitagliptina
Pratley RE et al. Lancet 2010:375;1447–1456 JE Costa Gil
Acciones complementarias de GLP-1 e

insulina Insulina Basal
ANALOGO DEL r-GLP1 Cerebro INSULINA BASAL

Ingesta
energética
Corazón
Saciedad
Disminución TAS
Mejora el perfil
lipídico
y biomarcadores Músculo esquelético
de riesgo Disponibilidad de
cardiovascular
glucosa
Páncreas
Secreción de
insulina glucosa Hígado
dependiente
Producción
Síntesis de insulina
hepática de
¿preserva célula b?
glucosa
Hígado
Liberación glucosa
hepática Tejido adiposo
Sistema Digestivo Activación del
Vaciado gástrico receptor de insulina
JE Costa Gil
Fortalezas y debilidades de las insulinas de

base y de los AR-GLP1
Análogo de insulina de acción
Agonista del receptor del GLP1
larga o ultra larga (BASAL)
 Caída de la
glucemia prandial y Náusea
Hipoglucemias
Peso corporal
en ayunas y del
peso corporal
 Aumento náuseas
y escasas
Náuseas
hipoglucemias
emia
Hipo
gluc
s
Náusea
GPA GPP GPA GPP
corporal
 Caída de la
Peso
glucemia en
ayunas e inter
prandial
 Aumento del riesgo
de hipoglucemias y
del peso
JE Costa Gil
Potenciales beneficios (racional) de la

unión de insulinas de base con AR-GLP1
Análogo de insulina de acción
Agonista del receptor del GLP1
larga o ultra larga (BASAL)
Desciende el Menor aumento o

riesgo de incluso descenso del Náusea
hipoglucemias peso
Menos frecuencia,
intensidad y
duración de efectos
gastro intestinales
Mejora marcada de secundarios a
la glucemia en Liaglutida
Mejora de la glucemia
ayunas prandial incluso sin
con menos insulina agregado de insulina
JE Costa Gil
Actualización de prospecto
Noviembre 12, 2015
LIRAGLUTIDA
Combinación con
insulina
JE Costa Gil
Aprobación IDeg + Liraglutide
Cuando se agrega Tresiba® a un

tratamiento previo con 2 de septiembre de 2015
agonistas del receptor de GLP-
1, se sugiere inciar con 10
unidades
Cuando se agrega un agonistas del
receptor de GLP-1 a un tratamiento
previo con Tresiba®, se sugiere reducir
la dosis de Tresiba® 20% y luego ajustar
individualmente
JE Costa Gil
Insulina Degludec y Liraglutide

Combinación en relación fija (IDegLira)
1.8 mg Dosis máxima

AR-GLP1 Liraglutide
Insulina Degludec 50 ui
Se diseñó el estudio DUAL-1, para determinar eficacia, tolerabilidad y

seguridad del AR-GLP1 Liraglutide y la Insulina Degludec en combinación
a en proporción fija
Cada una dosis = 1 ui de Insulina Degludec y
0.036 mg de Liraglutide
Buse J et al. Diabetes Care 2014;37:2928–2933 JE Costa Gil
IDegLira
Conclusiones de la combinación
+
IDegLira logró A1c de 6.4% (IDegLira es más
1. eficaz que cada fármaco por separado)
2. Pérdida de peso
32% menos de hipoglucemias que con insulina

3. sola (menor riesgo con mejor control)
4. 50% menos de náuseas que con Liraglutide solo
¿La asociación es para prescribir ante el fallo o para evitar el fallo?

En Argentina se pueden prescribir en un paciente que recibe un AR-GLP1 y luego requiere de
insulina, pero no está autorizado para la inversa. IDegLIRA NO está aprobado por FDA ni EMEA
Buse J et al. Diabetes Care 2014;37:2928–2933 JE Costa Gil

LEADER: Resultados cardiovasculares
JE Costa Gil
LEADER: Resultados cardiovasculares

primarios
Resultados Primarios
Muerte CV, infarto de miocardio no fatal u ACV no fatal
Speaker: Steven P Marso

Meeting: 76th Scientific Sessions
Session: Results of the Liraglutide Effect and Action in Diabetes-
Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER)
JE Costa Gil
LEADER: Muerte cardiovascular
Muerte Cardio Vascular
Speaker: Steven P Marso

Meeting: 76th Scientific Sessions
Session: Results of the Liraglutide Effect and Action in Diabetes-
Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER)
JE Costa Gil
LEADER: Conclusiones sobre Liraglutida en

pacientes con DT2 y alto riesgo cardiovascular
Liraglutide redujo el riesgo los eventos
mayores cardiacos de 3 puntos por 13%
y los 3 componentes contribuyeron a la
disminución del riesgo
Liraglutide redujo los resultados

finales de los compuestos
microvasculares incluso en pacientes
con macroalbuminuria persistente
Disminuyó la A1c, el peso corporal y

las hipoglucemias
JE Costa Gil
LEADER: Conclusiones sobre Liraglutida en

pacientes con DT2 y alto riesgo cardiovascular
Se toleró en general bien. Como en otros
ensayos, liraglutida hubo efectos gastro-
intestinales, aumento en las enzimas
pancreáticas y de la frecuencia cardiaca
No se registró aumento de pancreatitis

pero si de litiasis biliar, sin diferencias
en el IM no fatal, ACV no fatal y ni
internación por insuficiencia cardíaca
Liraglutide redujo la causa de muerte

por toda causa un 15% y disminuyó el
riesgo de muerte cardiovascular por
22%
JE Costa Gil
Insuficiencia renal crónica:

Estadificación según MDRD*1
FG
Categoría Estadío
(ml/min/1,73m2)
G1 ≥ 90 Normal
G2 60-89 Leve
G3a 45-59 Leve a moderado
G3b 30-44 Moderado a severo
G4 15-29 Severo
G5 <15 Falla renal
*MDRD formula uses standardised serum creatinine, age, sex, and race to estimate eGFR adjusted for body
surface area
eGFR, estimated glomerular filtration rate; MDRD, modification of diet in renal disease
1. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 Clinical Practice
Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl 2013;3:1–150. JE Costa Gil
Opciones de tratamiento en paciente con

DM y déficit en la función renal
LIMITA LAS
OPCIONES DE
TRATAMIENTO
ALGUNAS
SE DISPONE DE Déficit de la DROGAS
FÁRMACOS
QUE PIERDEN función renal TIENEN QUE
MODIFICAR LAS
EFICACIA en la diabetes DOSIS
HAY
FÁRMACOS
QUE DAÑAN AL
RINÓN
(CONTRA
INDICADOS)
Modificado de Bailey CJ, Day C. Br J Diabetes Vasc Dis 2012;12:167-171. JE Costa Gil
LIRA-RENAL
Resumen y conclusiones
• Reducción significativa de HbA1c con liraglutida comparada
Eficacia con placebo
• Más pacientes alcanzaron objetivos compuestos
• Sin cambios en el FG desde el basal a la semana 26 en la

Función
población total o entre subgrupos de FG
renal • Sin efectos en el índice albumina/creatinina en ninguno de los
subgrupos
Seguridad • Sin hallazgos inesperados de seguridad

• Liraglutida se asoció a bajas tasas de hipoglucemia
• En pacientes con DM2 e insuficiencia renal moderada,

Conclusiones liraglutida mostro una reducción superior de HbA1c en todos los
subgrupos de FG, sin diferencias en el perfil de seguridad entre
subgrupos
AE, adverse event; eGFR, estimated glomerular filtration rate; GI, gastrointestinal; HbA1c,
glycosylated hemoglobin; T2DM, type 2 diabetes mellitus; UACR, urinary albumin:creatinine ratio
Scott D et al. ASN 2014; abstract number FR-OR 122 JE Costa Gil
SCALE: Un programa global de estudios

clínicos con liraglutida 3.0 mg
5700 participantes
enrolados en el
mundo
28 países
>2900 pacientes por año de exposición

con liraglutida 3.0 mg 400 centros de
investigación clínica
>50,000,000
datos
JE Costa Gil
SCALE: Obesidad y Prediabetes - Pérdida

de peso por categoría a la semana 56
100
Proporción de individuos (%)
2910 adultos se
randomizaron a
80 82.2 Lira+dieta+ejercicio: 2487
sin DT2 (IMC ≥30 o 27–29.9
60 kg/m2 + ≥1 comorbilidad;
45 años; 21% hombres;
54.8 8.3 IMC: 38 kg/m2; 61% sin
40 prediabetes) y 423 con
36.9 DT2. 2159 Y 365 sin y con
20 24.2 DT2 completaron 16
semanas. Lira se aumentó
8.3 1.8 de 0.6 por semana hasta
0
> 5% del peso > 10% del peso > 15% del peso 3.0 mg
Liraglutida 3.0 mg respondedores tempranos Liraglutida 3.0 mg no respondedores
 Los que no alcanzan el ≥ 5% de descenso de peso en semana 16 es
poco probables que alcancen el ≥ 10% en la semana 56
 Los respondedores tempranos a Lira 3,0 mg con y sin DT2 lograron
una media de baja de peso en semana 56 del 9,3% y el 11,5%,
respectivamente, con mejoras en marcadores metabólicos cardíacos
Blüher et al. IDF 2015. 30 November–4 December 2015, Vancouver, Canada. Poster 0208-P JE Costa Gil
Pacientes diagnosticados con DM2 en el

tiempo: 0–172 semanas
Liraglutida 3.0 mg Placebo

Seguimiento sin droga Seguimiento sin droga
Riesgo de desarrollar DT2
n= 1472 1313 1204 1135 1060 977 910 863 830 799 776
n= 738 636 569 523 468 422 376 350 328 310 296 205
Riesgo de desarrollar DT2: Placebo: 11% y Liraglutida 3.0 mg: 3%

Análisis completo. Número acumulado de pacientes con diiagnóstico de DT2
le Roux et al. Lancet 2017;389:1399–409 JE Costa Gil

Dulaglutida
Dulaglutida es un agonista del

receptor de GLP1 que se
considera de larga duración
Dulaglutida une las moléculas del
agonista de GLP1 en forma
covalente a una proteína
portadora más grande como un
fragmento del fragmento
cristalizable de la
inmunoglobulina G4 (IgG4 FC)
Por el gran tamaño de molécula
DOMINIO Fc
se depura con lentitud por el riñón
con Vida Plasmática Media (T1/2)
de aproximadamente 5 días
JE Costa Gil
Dulaglutida
La molécula tiene 2 cadenas

del agonista unidas por
disulfuro a un pequeño péptido
DOMINIO Fc
de unión a un fragmento de
cadena pesada (Fc) de IgG4
modificada
 La molécula del agonista es un 90% similar al GLP1 nativo (7-37)

 El tamaño de molécula retrasa la absorción del fármaco, resiste a la
degradación por DPP4 y reduce la depuración renal con una vida
media en solución de 4.7 días
 La molécula está diseñada para evitar la respuesta inmune que
depende del receptor Fc-alfa y reduce su potencial inmunogénico
Glaesner W et al. Diabetes Metab Res Rev 2010; 26: 287–296 JE Costa Gil
Dulaglutida
Son 2 cadenas idénticas del análogo de GLP1 unidas por

1. disulfuros covalentemente a un péptido de un fragmento de
cadena pesada (Fc) de IgG4 modificada
Son 2 cadenas idénticas del análogo de GLP1 unidas por disulfuros

2. covalentemente a un péptido de un fragmento de cadena pesada (Fc)
de IgG4 modificada
La cadena del análogo de GLP1 de dulaglutida tiene 90% de similitud

3. con la secuencia del GLP1 humano y se diseñó para prevenir la
respuesta inmune del factor Fc gamma y reducir su inmunogenicidad
En presencia de glucosa elevada, aumenta el AMPc intracelular de

4. las célula beta y libera insulina, suprime la al glucagón que frena la
producción de glucosa endógena y retarda el vaciado gástrico
DOMINIO Fc
JE Costa Gil
Dulaglutida. Especificaciones
Se obtiene por tecnología de ADN recombinante en células

1. ováricas de hámster chino (Chinese Hamster Orvary CHO)
DULAGLUTIDA es una solución inyectable que se ofrece

2. en 2 concentraciones: 0.75 mg/0.5 mL y 1.5 mg/0.5 mL
Se presenta en dispositivos inyectores prellenados

3. descartables con 0.75 mg o 1.5 de dulaglutida
Las cajas envases pueden contener 1, 2 o 4 dispositivos

4. inyectores y período de vida útil de 24 meses
DOMINIO Fc
JE Costa Gil
Dulaglutida. Indicaciones
Cada dispositivo dispensa una sola dosis y se debe

5. descartar luego de utilizar
El dispositivo prellenado inyector es para administración

6. solo subcutánea y contiene 0.5 mL de solución
Es una formulación en solución transparente e incolora .

7. Descartar : si se congela, hay grumos o cambia de color
Se conserva en refrigeración de 2 a 8º C, no congelar ni luz

8. directa y puede permanecer a tº ambiente <30º por 14 días
DOMINIO Fc
CEV: cambios en estilo de vida – ANI: agentes no insulínicos JE Costa Gil

Conclusiones: Agonistas del Receptor de

GLP-1
Hay países en que están Los agonistas del R-GLP1 son
aprobadas como segunda fármacos sintéticos para el
droga. En EUA pueden control de la glucemia en
administrase solas adultos con DM2 (no sustituye
a la insulina en DM con
insulinopenia severa)
Actúan en dosis
Se administran por Agonistas farmacológicas y el
VSC sin titulación del Receptor efecto depende del
como la insulina nivel de glucosa (bajo
(lapiceras pre de GLP1 riesgo de
llenadas) 2015 hipoglucemia)
Se indican en diabéticos
Se inicia con dosis baja tipo 2 que no logran el
(Exenatida 1 hora antes objetivo con
de las comidas CEV y monoterapia
principales y Liraglutida (MET o TZD o SU)
una inyección en CEV + Met + TZD (o
cualquier momento) SU)
Costa Gil JE JE Costa 48

Gil
Conclusiones: Agonistas del Receptor de

GLP-1
Favorecen el descenso de peso
Tienen un efecto potencial
y Liraglutida baja la presión
de preservación de células
arterial
beta
Son mas eficaces que

Agonistas La única alteración en
i-DPP4, bajan de del Receptor la tolerabilidad son las
náuseas, en general
peso, con aceptable
calidad de vida de GLP1 leves y transitorias
2016
Precaución: antecedentes
o factores de riesgo de
pancreatitis, No se autoriza en niños
gastroparesia, IRC o ni en el embarazo o
alergia a lactación
exenatida/liraglutida)
Costa Gil JE JE Costa 49

Gil
AR-GLP1 para el tratamiento de la

obesidad en persona sin diabetes
LIRAGLUTIDA 3.0 mg (Saxenda) se aprobó por FDA el

23 de diciembre de 2014 y en la EMEA el 23 de marzo
de 2015, para el tratamiento de obesidad (IMC >30
kg/m2 o IMC >27 kg/m2 en obesos con comorbilidades)
ANMAT aprobó Liraglutida 3.0 mg

(Saxenda®) según Disposición N°
11683/17
JE Costa Gil
Semaglutida es un análogo del GLP-1 humano
Sustitución de aminoácidos en la posición 8

94% de homología con GLP-1 humano1 (Alanina a Ácido Alfa-aminoisobutírico)
t1/2 de aproximadamente 1 semana2 Protege contra la degradación de DPP-41,3
His Ala
Aib Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Val
COOH
espaciador Ser
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Glu
El espaciador y la cadena de diácidos grasos C-18 26
unidos a la Lisina en la posición 26
Phe 34
proporcionan una fuerte unión a la Albúmina1,3
Arg Gly Arg Gly
Ile Ala Trp Leu Val Lys
Sustitución de aminoácidos en la posición 34
(Lisina a Arginina) previene la unión de los ácidos
grasos C-18 en el sitio equivocado1,3
DPP-4: dipeptidil peptidasa-4; GLP-1: péptido similar al glucagón-1; t1/2: vida media.
1. Lau J et al. J Med Chem 2015;58:7370–80; 2. Kapitza C et al. J Clin Pharmacol 2015;55:497–504; 3. Lund A et al. Eur J Intern Med 2014;25:407–14.
JE Costa Gil
Los Inhibidores de DPP-4 evitan que

actúen las enzimas que destruyen al GLP-1
Gliptina
Gliptina
Receptor
de GLP-1
Insulina
Célula b
JE Costa Gil
i-DPP4 difieren en la estructura molecular

y en las propiedades farmacológicas
Clase
química
b Fenetilaminas Cianopirrolidinas Xantinas
Nombre
SITAGLIPTINA VILDAGLIPTINA SAXAGLIPTINA LINAGLIPTINA
genérico
N OH N O
Estructura O O N
N N
N
HO N HO N
N
Molecular N N N O N
NH2
H O
NH2 N NH2
Actividad
Inhibición 18 Nm 5.3 Nm 3.4 Nm ~ 1 Nm
DPP-4
2.5 hs (familia) T½ ~12 hs
Vida Media 12.4 hs 2 - 3 hs
3.1 hs (metabolito) T ½ terminal>100 hs
Absorción 1 – 4 hs 1.7 h 2 hs (4 hs metabolito) 1.5 h
Disponbilidad ~ 87% 85% > 75% ~ 30%
2.5 hs (familia) T½ ~12 hs

Vida Media 12.4 hs 2 - 3 hs
3.1 hs (metabolito) T ½ terminal>100 hs
Renal 75% Fecal 80%-Renal 5%
Renal 87% Renal 85%
Eliminación (24% como familia;
(79% sin cambios) (23% sin cambios) 38% metabolito activo) (90% sin cambio)
1. Kim D et al. J Med Chem. 2005;48:141–151. 2. Data on file, MSD. 3. Matsuyama-Yokono A et al. Biochem Pharmacol. 2008;76:98–107. 4. Villhauer EB et al. J Med Chem.
2003;46:2774–2789. 5. EUSPC for Galvus. 6. Augeri DJ et al. J Med Chem. 2005;48:5025–5037. 7. EUSPC for Onglyza. 8. Feng J et al. J Med Chem. 2007;50:2297–2300. 9. Lee B et al.
Eur J Pharmacol. 2008;589:306–14. 10. Christopher R et al. Clin Ther. 2008;30:513–527. 11. Thomas L et al. J Pharmacol Exp Ther. 2008;325:175–182. 12. EUSPC for Trajenta.
JE Costa Gil
Sitagliptina: Datos importantes
 Fosfato de sitagliptina en
tabletas de 25, 50 y 100 mg
 Dosis recomendada: 100
mg/día en monoterapia o en
combinación con MET (TZD)
 Una toma diaria
 En cualquier momento
 Con o sin comidas  No ajustar en insuficiencia
 No se ha establecido hepática moderada o IRC leve (Cr
seguridad: niños-embarazos <1.7 mg/dL y CCr >50 ml/min)
 Ajustar la dosis a 50 mg/d en IRC
moderada (Cr >1.7 < 3 mg/dL o
FDA aprobó CCr >30 y < 50 ml/min)) o 25
SITAGLIPTIN el 17 de mg/d en IRC severa (CCr < 30
octubre de 2006 ml/min)
JE Costa Gil
Vildagliptina (Galvus, Galvus-Met)
 Inhibe la inactivación del GLP-1

y el GIP por la DPP-IV y permite
que las incretinas potencien la
secreción de insulina por la
célula b y suprima la de
glucagon por las a.
 EMEA y ANMAT han aprobado
su uso en comprimidos de 50
mg (FDA solicitó información
sobre función renal y lesiones  Con metformina o una TZD, la
de piel observadas en animales) dosis diaria que se recomienda
 Se dispone con Metformina es de 100 mg: 50 mg, 2/día
(Galvus-Met) y se puede  No usar en cuadros severos de
combinar con SU o TZD insuficiencia hepática y/o IRC
JE Costa Gil
Vildagliptin y sensibilidad de la célula alfa

Respuesta a la hipoglucemia
170 30 Dbt2 (A1c en la
Comida Normo- base 6.3%) con
Glucemia 7.5 mM 5.0 mM 2.5 mM VGL 100 mg/d o
por 4 semanas
Glucagon en mg/L
150
con “washout”
de 4 semanas
entre
130 tratamientos.
En día 28
Hiper- recibieron
Glucemia comida estándar
110
Dosis y clamp por
Placebo pasos hiper-
Vildagliptina insulinémico (7.5
90 mM, 5.0 mM, y
-30 0 30 60 90 120 165 210 255 285 2.5 mM de
Tiempo en minutos glucosa).
La glucagonemia fue más baja con Vildagliptin que con Placebo en la comida,
en los pasos con hiperglucemia y euglucemia, pero en la hipoglucemia se elevo
de un valor menor a uno más alto después del descenso de glucosa
Ahren B. JCEM 2009 JE Costa Gil

Linagliptina vs Placebo y glucemia posprandial de

2 hs (pacientes con DM 2 y control insuficiente)
Cambio promedio ajustado de la GPP-
2hs (mmol/l) respecto a los valores
1.4 Placebo
2.0
Linagliptina
iniciales, en la semana 24
1.0 Linagliptina
corregida
0 por placebo
- 1.0
- 2.0
-1.9
- 3.0
***
- 4.0
-3.2
n= 24 67 67
Promedio de GPP2h 13.5 14.3 14.3
inicial (mmol/L)
 El cambio medio de los valores iniciales de GPP 2hs con Linagliptina
vs placebo luego de 24 semanas, fue de of -3.2 mmol/l (***p<0.0001)
La monoterapia con linagliptina disminuye significativamente los valores
de GPP 2hs
Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13: 258–267. JE Costa Gil
La mayor parte de linagliptina se excreta

sin cambios en la bilis y el intestino
Absorción Metabolismo
Forma de administración:
5mg 1/día, independiente de
los alimentos
Biodisponibilidad absoluta:
~30%, con o sin alimento ~10% ~90%
(inactivo) Transferido
metabolitos sin cambios
Unión a proteínas plasmáticas
~95% (Básicamente DPP-4)
Excreción1: ~ 95% de la Linagliptina

administrada por vía oral se ~ 5% de la Linagliptina se excreta
excreta en la bilis e intestino a través de los riñones
A concentración estable
Fuente: US prescribing information JE Costa Gil
Linagliptina es el único inhibidor DPP-4 que se

excreta principalmente por la bilis y el intestino*
Porcentaje de excreción renal
No necesita ajuste de dosis

Linagliptina1 5% ni seguimiento adicional
del medicamento1
Todos los demás inhibidores

Sitagliptina2 87% de DPP-4 se excretan
principalmente a través del
riñón
Vildagliptina3 85%
Todos necesitan ajuste de
dosis, o no se recomiendan
en pacientes con
Saxagliptina4 65% insuficiencia renal. Puede ser
necesario realizar
seguimiento del
Alogliptina5 60-71 % medicamento según la
función renal
* De los inhibidores DPP-4 aprobados actualmente en el mundo.
Información de distintos estudios, incluye los metabolitos y los medicamentos sin cambio; excreción tras una dosis única del
medicamento etiquetado
1. Linagliptina US PI; 2. Vincent SH et al. Drug Metab Dispos. 2007;35(4): 533–538; 3. He H, et al. Drug Metab.
Dispos.2009 37(3):545–554; 4. Saxagliptina US PI; 5. Christopher R et al. Clin Ther. 2008;30(3):513–527.
JE Costa Gil
Función renal y tratamiento con

linagliptina en ensayos clínicos
Función renal al inicio1 Tratamiento de la DM Función renal al final
Función renal
normal2 120 ± 33 Linagliptina 119 ± 34
(n=1216 )
Insuficiencia renal
67 ± 8 Linagliptina
Linagliptina 69 ± 13
leve2 (n=314)
Insuficiencia renal
moderada2 45 ± 5 Linagliptina 48 ± 8
(n=27)
Insuficiencia renal
grave3 22 ± 6 Linagliptina 22 ± 7
(n=68)
En los estudios clínicos, linagliptina no afectó la función renal

1. VFG promedio ± SEM en concordancia con el método Cockcroft-Gault en ml/min (como función renal normal, o disfunción renal leve o moderada) y en concordancia
con el método MDRD (para insuficiencia renal grave); duración del estudio , 24 semanas para normal, leve y moderada; 12 semanas para grave
2. Análisis conjunto de tres estudios clínicos de FIII (función renal normal, insuficiencia renal leve y moderada). Cooper M., et al. ADA 2011, Poster 1068-P
3. Análisis individual (insuficiencia renal grave). Sloan L., et al. ADA 2011 Poster 413-PP
JE Costa Gil
Linagliptina ofrece características

farmacológicas únicas (seguridad)
Linagliptina
Linagliptina Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina Alogliptina
5 mg 1XD 100 mg 1XD 50 mg bid 5 mg 1XD 25 mg 1XD
Órgano
importante en Ninguno Ninguno Hígado Hígado Ninguno
el metabolismo1
Metabolismo
Metabolitos
activos No No No Sí No
Principal vía Biliar e Renal Renal Renal

Renal
de excreción intestinal
Excreción
Porcentaje de
excreción 5% 87% 85% 75% 60 - 71%
renal2
Ajuste de dosis
o limitación en No Sí Sí Sí Sí
Dosis y IR3
seguimiento Seguimiento
No Función Función renal Función Función
del
medicamento
renal y hepática renal renal
1- si se metaboliza en un grado importante
2- Incluyendo metabolitos y medicamento sin cambios; excreción tras una dosis única del medicamento etiquetado C14
3- Tal como lo recomiendan en los países en que se encuentran disponibles los inhibidores DPP-4
7–18; Vincent et al. 2007, Drug Metab Dispos 35:533–538; He et al. 2009, Drug Metab Dispos 37:536–544;
Christopher R et al. 2008 Clin Ther 30:513–527.
JE Costa Gil
Agonistas R-GLP1 vs. inhibidores de DPP4
Incretina – Miméticos Inhibidores de DPP-4
Administración Inyectables Tabletas orales
Tolerabilidad Nauseas frecuentes Muy buena
Acción a través de Receptor GLP-1 GLP-1, GIP (?), otros
Seguridad Cuidar función renal Función renal según droga
Reducción de A1c - 0.8 a -1.8% -0.5 a 1.1%
Efecto sobre masa betacelular (animales) Evidencia en animales Probable
Vaciamiento gástrico Activo Nulo
Acción sobre el apetito Activo Nulo
Cambio en el peso corporal - 3 (- 5 kg) Neutral o moderado
JE Costa Gil
Conclusiones: Se podría preferir

Inhibidores de DPP4
Sobre SU o meglitinidas al inicio del
A
tratamiento y en pacientes sin
complicaciones cualquiera sea su
peso corporal, que no logran los
objetivos solo con Metformina
B En pacientes con riesgo de

hipoglucemias (alimentación irregular,
actividad cambiante, etc.)
c
Linagliptina en personas con DM2
con riesgo o cualquier grado de
insuficiencia renal y en cualquier
momento evolutivo
JE Costa Gil
Conclusiones: Sitagliptina
A
Rápidamente degrada DPP-4 con un
perfil fármaco dinámico y fármaco
cinético favorables
B
En monoterapia o en asociación con
insulino sensibilizadores tiene una
eficacia significativa para descender la
glucemia
c
Fue el 1er i-DPP4 que se aprobó y
cuenta con buena experiencia como
terapéutica de inicio sola o en múltiples
combinaciones (incluida insulina)
D
Buena tolerabilidad y seguridad con
efectos similares a placebo en los
pacientes adecuados. El TECOS
mostrará seguridad CV en largo plazo
JE Costa Gil
SAVOR-TIMI 53: Endpoint primario

muerte CV, IM no-fatal, ACV no-fatal
Límite superior IC95%
14 >1.0
HR = 1.00 (95% CI: 0.89–1.12)
Pacientes con endopoint (%)
Saxagliptina no
12 p < 0.001 for non-inferiority demostró superioridad
p = 0.99 for superiority (no redujo el riesgo para
10 Estimador de Kaplan–Meier : Saxagliptin eventos CV vs a
Saxagliptin: 7.3% placebo) (objetivo
8
Placebo: 7.2% primario)
Límite superior IC95%
6
<1.3
4 Placebo Pero lo hizo por el
criterio de no
2 inferioridad (No aumentó
el riesgo de eventos CV
0 vs placebo)
Días 0 180 360 540 720 900
No. en riesgo IC: intervalo de confianza
Placebo 8212 7983 7761 7267 4855 851 CV: cardiovascular
Saxaglip. 8280 8071 7836 7313 4920 847 HR: hazard ratio
Tratamiento estándar + Saxagliptina en la DT2 con alto riesgo CV, no

reduce ni aumenta el riesgo del endpoint compuesto CV primario
Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013;369:1317–1326 66 JE Costa Gil
SAVOR-TIMI 53: Conclusiones
 Agregar saxagliptina al tratamiento estándar en pacientes con DM2

con alto riesgo CV, no reduce ni aumenta el riesgo del endopoint
compuesto CV primario de muerte CV, IM o ACV isquémico
 Saxagliptina aumentó el riesgo de hospitalización por ICC, pero
no muerte por fallo cardiaco*
 Saxagliptin además:
 Mejoro el control de la glucemia
 Bajó la necesidad de insulina y otras medicaciones para la DM2
 Aumentó los eventos de hipoglucemia, pero no la
hospitalización por hipoglucemia
 No aumento el riesgo de pancreatitis o de cáncer pancreático
 Previno la progresión de la microalbuminuria †
* La mayor incidencia de hospitalización por insuficiencia cardiaca con saxagliptina fue inesperada, pero el aumento del
riesgo fue más alto en pacientes con niveles elevados de péptidos natriuréticos, ICC previa o insuficiencia renal crónica.
† Saxagliptin redujo el desarrollo y progresión de microalbuminuria, aunque no es claro si el grado de cambio observado
podría asociarse con una disminución subsecuente en complicaciones CV o renales.

Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013;369:1317–1326 Scirica BM, et al. Circulation. 2014;130:1579-1588 67 JE Costa Gil
Anuncio del 13 de mayo de 2022 de FDA:

Agonista dual de receptor de incretinas
JE Costa Gil
Nueva medicamento: Tirzepatide o

LY3298176
Tirzepatida es un fármaco antihiperglucémico
inyectable, que se indica como complemento de la
1 dieta y el ejercicio para mejorar el control
glucémico en adultos con diabetes tipo 2
Es un agonista del receptor selectivo de GIP y de

GLP1 para la administración subcutánea una vez a la
2 semana. Es el primero en su clase en activar ambos
tipos de receptores de incretina
Al unirse a RGIP y a RGLP1, tirzepatida mejora la 1ª y 2ª

fase de secreción de insulina y reduce la concentración
3 de glucagón, ambas de manera dependiente de la
glucosa
En pacientes con diabetes tipo 2, tirzepatide reduce las

concentraciones de glucosa en ayunas y pos comidas,
4 disminuye la ingesta de alimentos y reduce el peso
corporal
JE Costa Gil
Diseño de un agonista dual GLP-1R/GIPR
Mejorar el tratamiento y el estado clínico de los

pacientes con DT2 es cada vez más evidente y
1 tirzepatide es el análogo de incretinas mas
prometedor
Es importante reconocer y conocer que hay marcadas

2 diferencias entre la estructura de tirzepatide y las
incretinas endógenas
Las nuevas informaciones son de gran utilidad para el

diseño de péptidos similares al glucagón duales que
Lijing Wang
3 actúen como agonistas del receptor de manera
dependiente de glucosa
JE Costa Gil
Antropología molecular: evolución

tecnológica de GLP1 y GIP al agonista dual
5
11
Hi GlyGluGly Tr Ph Ph Th Se As
Hi Al Gl Gly Tr Ph Tr Se As 10 Le
Va 16 15
Se
21 Se Val Al Glu Glu Glu Me Gln Lys
Al Al Gln Gly Glu Le Le Ty Se 20 Ar 25
26 Ly Leu
Ph Ile Glu Tr Le Ly As Gly
31 30 Gly
Glu
Ph Ile Al Tr Le Va Gly 35 Pr
Ar
NH2 Se Pr Pr Pr Al Gly Se Se
Gly 36
5 5
Ty Al Glu Gly Tr Ph Ile Se As Ty Aib Gu Gy Tr Ph Tr Se As 10
Ty 10 Ty
15 Se
Se C20 diacicd-Y-Glu-(AEEA)2
Gln Hi Ile Lys As Me Al Ile 15 Ile
20 Lln Tirzitapide:
25 Diferente color Glu Al Ile Ly As Le Aib
As Ph Va As Tr Le Le Al Gln 20 Ly
Lys 30 indica la derivación Aia 25
de cada residuo.
35 Gly Ph Va Glp Tr Le Ile Al Gly
Azul: GLP-1;
As Hi Ly Trp As As Ly Ly
Naranja: GIP; Azul 30 Gly
40 Ile 35 Pr
oscuro: exenatida;
Thr
Gln Rojo: tirzepatide. NH2 Se Pr Pr Pr Al Gly Se Se
Modificado de Drug Design, Development and Therapy 2022:16 1547–1559 JE Costa Gil
Tirzipatida: conclusiones de metaanálisis

de estudios controlados, randomizados
Tirzepatida redujo la A1c en forma dependientes de
la dosis, clínicamente importante, no solo versus
1 placebo, sino también en comparación con los AR-
GLP1 de acción prolongada y de insulina basal
El descenso del peso dependió de la dosis y fue

mayor incluso que semaglutida y dulaglutida. Los
2 resultados mostraron superioridad contra placebo,
AR-GLP1 e insulina
La eficacia de Tirzepatida no se asoció a hipoglucemias.

Los efectos gastrointestinales fueron comparables a los
3 de los AR-GLP1 y en dosis de 15 mg se registraron
abandonos del tratamiento tal vez por estas dificultades
La seguridad cardiovascular de Tirzepatida se informó

en SUPASS-4 de 53 semanas y sin que fuese un objetivo
4 directo. Está “on going” un SUPASS-CV con
modificación de MACEs (vs Dulaglutida no Placebo)
Karagiannis T, DalPrato S et al. Diabetologia 2022 65:1251–1261 JE Costa Gil
Aplicadores lapicero y áreas de inyección
JE Costa Gil
PROGRESOS EN OBESIDAD: El
descubrimiento de múltiples receptores
DESCUBRIÓ:
 Hormona Ghrelina en
circulación, como molécula de
señal gástrica
• Nuevas medicamentos hormonales
intestinales duales y triples que están
Matthias TSCHÖP, MD
transformando la lucha contra la obesidad
CEO Helmholtz Munich y y la prevención de DM
Alexander von Humboldt
Profesor Universidad PRESENTA EL RECORRIDO SOBRE:
Técnica de of Munich
ALEMANIA Progresos en Obesidad:
Descubrimiento de drogas con
múltiples receptores
JE Costa Gil
Obesidad: una pandemia que crece de

manera lenta e imparable
La obesidad es la parte mayor del problema…
… y una pandemia global de lento movimiento
(«cámara lenta»)
OBESIDAD Estimación de prevalencia global
Clase I Clase II Clase III 2010 2030
1% 111 millones
> 40 kg/m2
3% 333 millones
> 35 kg/m2
> 30 kg/m2 11% 1.025 millones
Nat Rev Drug Discov 2022;21:201-223 JE Costa Gil

Obesidad: complicaciones, calidad y

expectativa de vida
Si el IMC aumenta la expectativa de vida, cae
IMC IMC IMC
NORMAL
35-40 40-50
kg/m2 kg/m2
80% 60% 50%
Chances de alcanzar los 70 años

100
IMC
Permanencia aún
22-25
25-30
con vida
30-35
50
35-40
40-45
0
40 60 80 100
EDAD (años)
Adaptado de Nat Rev Drug Discov 2022;21:201-223 JE Costa Gil
La base molecular para regular el peso

corporal: j Friedman, M Tschöp, N Heiman
DESCUBRIMIENTO
DE LEPTINA
Regulación del
peso corporal
Ingesta de alimentos
ADIPOCITOS
LEPTINA
MASA GRASA
COMIDAS
GHRELINA
EL OPONENTE DE
TRACTIO GRASTRO
INTESITNAL
LEPTINA: GHRELINA
Ingesta
Guarda de grasas
ADIPOCITOS
Nature 1994;372:425-432. Tschöp M et al. Nature. 2000;407:908-913 JE Costa Gil

Genética humana: «la obesidad es una

enfermedad cerebral»
COMIDAS
GHRELINA
TRACTIO Regulación del peso

GRASTRO corporal
INTESITNAL
Ingesta de alimentos
Metabolismo de glucosa
MONOGENICA POLIGÉNICA
Obesidad temprana Obesidad
ADIPOCITOS y severa común
Contribución Contribución
MASA GRASA LEPTINA genética génica modesta
Mutación en Muchas
un gen variantes
Gran efecto Cada variante
genético tiene poco efecto
Rara Común
Alta Baja
penetrancia penetrancia
Sin influencia Determinantes
ambiental ambientales
O’Rahilly S et al. Phil. Trans. R. Soc. B 2006;361:1095–1105 JE Costa Gil
Giles Y et al. http: Nature.org/com. 2022
Estrategia para descubrir y desarrollar

drogas eficaces para la obesidad
Las señales del

intestino y del cerebro
Para transformar la favorecen objetivos
potencia se requiere seguros y específicos
determinar multi de los circuitos
cerebrales que
receptores controlan el peso
corporal
«Unir el trabajo de dos laboratorios
y combinar experiencia inter
disciplinaria de más de dos
décadas….»
Es esencial lograr objetivos
simultáneos de más de una
receptor hormonal intestinal
M Tschop R DiMarchi en el cerebro humano
Join Stregy. Tschop & DiMarchi Labs 2003-2023
JE Costa Gil
J Intern Med 2018;284:581-602

2023 7 UNCM Incretinas

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José Esteban Costa Gil

Doctor en Medicina – Doctor Honoris Causa

El intestino es un órgano endocrino no

Péptido vasoactivo Gastrina

Las incretinas influyen en la respuesta de

Glucosa plasmática (mg/dL)

Regulación de la secreción del GLP-1 por

Metabolismo del GLP-1 y del GIP

 El GLP-1 y el GIP nativos se:

GLP-1 total [7-36] + [9-36]amida GIP [1-42] GIP [3-42]

Acciones del GLP-1 (y AR-GLP1/i-DPP4)

Presión sistólica Riñón

El Efecto Incretina en pacientes con DT2

8 Sujetos Control 14 Pacientes con DM2 ↓ secreción

Fisiología de las acciones del GLP-1: foco

Los péptidos intestinales transmiten señales a

El concepto del GLP-1 como regulador

Se debate aún la importancia de la célula b, la

Posibilidades de uso terapéutico del GLP-1

Estrategias Actuales para Mejorar el

Haloderma Suspectum (Gila Monster)

En 1992, John Eng (Solomon A.

¿Por qué el lagarto tiene en la saliva la

Efectos de GLP-1 sobre la insulina

Placebo Placebo Placebo

 Al inicio GLP-1 aumenta la secreción de insulina y baja glucagon

La infusión aguda de Exenatida actúa

Diabetes Tipo 2, Placebo

La inyección subcutánea de GLP-1 retrasó

Williams B, Nauck MA et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:327-332. JE Costa Gil

Influencia de GLP-1 (durante 6 semanas)

(n = 20) GLP-1 Salina

Efecto de GLP-1 sobre las células β en un

 Se tiño con Inmunohistoquímica de

Consecuencias de la activación del GLP-1R en

Las flechas muestran la extensión del IM

20 29 +/- 3%, p = 0.02)

Estructura molecular de los Ar-GLP-1

GLP-1 humano nativo

53% homología amino

50% homología amino

GLP-1, glucagon-like peptide-1; GLP-1RAs, glucagon-like peptide-1 receptor agonists.

Liraglutida es un análogo de GLP-1

His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp

Modo de administración de liraglutida

Una dosis diaria de liraglutida reproduce niveles farmacológicos de

Liraglutida Efecto y Acción en Diabetes:

Lead 1 Liraglutida Lead 4

2739 diabéticos tipo 2

Vistboll T et al. Diabetes Care. 2007;30:1608-1610 JE Costa Gil

Cambios en el peso corporal a través de 2

78% Liraglutida 1.2 mg

Tolerabilidad: Frecuencia de náuseas entre

Acciones complementarias de GLP-1 e

ANALOGO DEL r-GLP1 Cerebro INSULINA BASAL

Fortalezas y debilidades de las insulinas de

GPA GPP GPA GPP

Potenciales beneficios (racional) de la

Desciende el Menor aumento o

Aprobación IDeg + Liraglutide

Cuando se agrega Tresiba® a un

Insulina Degludec y Liraglutide

1.8 mg Dosis máxima

Se diseñó el estudio DUAL-1, para determinar eficacia, tolerabilidad y