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ACTUALIZACIN

Hiperfuncin de la corteza suprarrenal: sndrome de Cushing

C. Villabona Artero, M. Sahn de la Vega y D. Prez Asensio
Servicio de Endocrinologa y Nutricin. Hospital Universitario de Bellvitge. Hospitalet de Llobregat. Barcelona.

PUNTOS CLAVE Concepto. Cuadro clnico derivado de la exposicin crnica y aumentada a los glucocorticoides. Etiopatogenia. La ACTH plasmtica permite categorizar al sndrome de Cushing en dependiente, bien de origen hipofisario o ectpico, o bien independiente de origen primario suprarrenal. Manifestaciones clnicas. Sndrome de Cushing y sndrome metablico. Muchos de los signos y sntomas del sndrome de Cushing son muy frecuentes en la poblacin general. Ello implica que con frecuencia se plantee el diagnstico del sndrome y se deba realizar el despistaje de ste. Diagnstico. El diagnstico del sndrome de Cushing obliga a la aplicacin de diversos pasos de forma gradual. Tras el despistaje y el diagnstico sindrmico, se realizan las pruebas para determinar la etiologa del sndrome. Con relativa frecuencia las pruebas no son concluyentes y esto obliga a efectuar pruebas ms especficas. Tcnicas de imagen. La resonancia es la tcnica de imagen de eleccin en la caracterizacin morfolgica del sndrome de Cushing de origen hipofisario. La tomografa axial computarizada es la exploracin de imagen para la visualizacin de las glndulas adrenales. Tratamiento del sndrome de Cushing. La ciruga hipofisaria es la tcnica de eleccin en el sndrome de Cushing de origen hipofisario. Sin embargo, el cuadro presenta con frecuencia situaciones de persistencia o recidiva de la enfermedad. La patologa adrenal primaria tiene en la mayor parte de los casos una indicacin de ciruga adrenal. Se revisa, asimismo, el papel de la radioterapia hipofisaria, y el tratamiento mdico.

Concepto
El sndrome de Cushing (SC) se define como el cuadro clnico derivado de la exposicin crnica y aumentada a los glucocorticoides. Descartados los casos secundarios a la administracin exgena de esteroides, la hipersecrecin endgena de glucocorticoides constituye, en los albores del nuevo milenio y pese a los considerables avances en las pruebas diagnsticas y de imagen, el mayor reto diagnstico de la Endocrinologa. El mdico no endocrinlogo debe tener presente siempre la presencia de este sndrome y conocer los datos clnicos que lo sugieren, as como llevar a cabo las pruebas de cribaje, conociendo sus inconvenientes y limitaciones. No obstante, debido a la complejidad del diagnstico del sndrome as como a la dificultad en precisar la etiologa concreta, una vez orientado el cuadro, deber remitir al paciente a un centro de referencia habituado en el manejo diagnstico y teraputico. La importancia del reconocimiento del sndrome reside en el aumento tanto de la morbilidad como la mortalidad que el SC conlleva1.

Etiopatogenia
El SC se divide clsicamente en ACTH-dependiente y ACTH-independiente (tabla 1). Su incidencia se estima en 5 a 10 casos por milln de habitantes y ao2. La enfermedad de Cushing tiene un claro predominio en mujeres (4:1) 2. La causa ms usual es la presencia de un microadenoma hipofisario, de forma menos frecuente existe un macroadenoma y ocasionalmente la causa es la hiperplasia de clulas corticotropas. El carcinoma de clulas corticotropas es excepcional. La secrecin episdica
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Sndrome de Cushing ACTH-dependiente

Enfermedad de Cushing Se trata del SC de origen hipofisario y representa aproximadamente el 70% de los casos de hipercortisolismo endgeno.
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (III)

TABLA 1

Causas de sndrome de Cushing

Sndrome de Cushing endgeno ACTH-dependiente (80%) Enfermedad de Cushing (hipersecrecin hipofisaria de ACTH) (80%) Sndrome de ACTH ectpica (20%) Sndrome de CRH ectpica (raro) Sndrome de ACTH y CRH ectpicas (muy raro) ACTH-independiente (20%) Tumor adrenal: Adenoma (40%-50%) Carcinoma (40%-50%) Displasia adrenal micronodular bilateral Sndrome de McCune-Albright Hiperplasia adrenal macronodular ACTH-independiente Hiperactividad perifrica al cortisol Sndrome de Cushing exgeno Yatrognico Facticio

En el sndrome de ACTH ectpica la produccin aumentada de ACTH por un tumor determina una hiperplasia adrenal bilateral. El hipercortisolismo resultante bloquea la estimulacin del CRH sobre las clulas corticotropas, e inhibe la ACTH hipofisaria. Salvo en algunos casos de tumores carcinoides, la secrecin de ACTH tumoral no se inhibe por accin de los glucocorticoides. En la mayor parte de los tumores productores de ACTH aparece un aumento en la expresin de la proopiocorticomelanocortina (POMC). Ello da lugar a que con frecuencia exista un aumento en los precursores derivados de esta prohormona4. Sndrome de CRH ectpica La produccin ectpica de CRH por el tumor determina una hiperplasia y produccin aumentada de ACTH por las clulas corticotropas hipofisarias que a su vez produce hiperplasia adrenal bilateral e hipercortisolismo. En algunos de estos tumores la ACTH se inhibe por la dexametasona. Los tumores que producen a la vez CRH y ACTH son todava ms raros2.

de ACTH aparece aumentada en amplitud y duracin pero no en frecuencia y el ritmo circadiano del cortisol y la ACTH estn ausentes. La hipercortisolemia crnica da lugar a una inhibicin de la secrecin tanto del CRH, como de la ACTH por las clulas corticotropas normales que finalmente sufren atrofia3. Las clulas corticotropas adenomatosas, generalmente de origen monoclonal, son relativamente resistentes al feedback negativo del cortisol, de forma que aparece la inhibicin a un nivel ms alto. Esta caracterstica es clnicamente importante dado que en la mayor parte de los casos la supresin con dosis elevadas de dexametasona permite distinguir la secrecin de ACTH hipofisaria de la ectpica, ya que esta ltima es muy resistente a la accin de dicho feedback3. Sndrome de ACTH ectpica Comporta aproximadamente el 15% de los casos de SC, no obstante, con frecuencia permanece no diagnosticado. Los tumores que con ms frecuencia dan lugar a sndrome de ACTH ectpica se exponen en la tabla 2. La causa ms frecuente de este sndrome es el carcinoma pulmonar indiferenciado de clulas pequeas (oat-cell) que representa la mitad de los casos y hasta el 1% de estos tumores da lugar a SC. Una causa relativamente frecuente es el tumor carcinoide pulmonar que deriva de clulas neuroendocrinas en los bronquiolos distales.
TABLA 2

Sndrome de Cushing ACTH-independiente

En este subgrupo, la produccin aumentada de cortisol determina una inhibicin tanto de la ACTH como del CRH. Consecuentemente, aparece una atrofia tanto de las clulas corticotropas hipofisarias como de la glndula suprarrenal contralateral. Los tumores adrenales representan el 20%-25% de los casos de SC, aparecen con ms frecuencia en mujeres, siendo la proporcin de adenomas y carcinomas similar. En nios los tumores adrenales son ms frecuentes que en los adultos. Adenomas adrenales Los adenomas adrenales producen cortisol de forma muy eficiente y, adecuadamente, las concentraciones sricas de dehidroepiandrosterona (DHEA) son bajas. Raramente existe una elevacin en los andrgenos adrenales por un aumento en la actividad 17,20 liasa, que convierte la 17-OH pregnenolona y 17-OH progesterona en DHEA y androstenodiona respectivamente. Carcinomas adrenales Los carcinomas adrenales producen una cantidad aumentada tanto del cortisol como de otros esteroides adrenales. La eficiencia por unidad de peso en la conversin de colesterol a cortisol es baja, y la produccin de otros precursores es desproporcionadamente elevada. Hiperplasia o displasia adrenal micronodular bilateral o enfermedad adrenocortical nodular pigmentada primaria Existe tanto la forma espordica como la familiar. La forma familiar, que aparece en dos tercios de los casos tambin se denomina sndrome o complejo de Carney, es un trastorno autosmico dominante que afecta tanto a varones como a mujeres, especialmente a nios y jvenes, aunque la transmisin ocurre ms frecuentemente a travs de las mujeres, po18

Tumores que con ms frecuencia producen sndrome de ACTH ectpica

Carcinoma pulmonar indiferenciado de clulas pequeas (oat-cell) Tumor carcinoide (bronquial, intestino, pncreas, ovario) Tumor de islotes pancreticos Timoma Carcinoma medular de tiroides Feocromocitoma Otros: carcinoma de ovario, estmago, cistoadenoma de pncreas, carcinoma de prstata, esfago, leon, colon, carcinoma escamoso de pulmn, laringe, crvix, melanoma, carcinoma paratiroideo, nefroblastoma, etc.)

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HIPERFUNCIN DE LA CORTEZA SUPRARRENAL: SNDROME DE CUSHING

siblemente debido a la baja fertilidad de los varones por la presencia de tumores de clulas slo de Sertoli en un 80% de los casos. En la mitad de los casos se asocia a lentiginosis pigmentada, nevus azules en facies, cuello y tronco, y tumores mltiples tanto endocrinos (tumores testiculares de clulas de Sertoli, bilaterales y multicntricos, que pueden producir pubertad precoz, hipofisarios productores de GH, o tiroideos) y no endocrinos (mixomas cutneos, o auriculares, fibroadenomas mixoides mamarios y schwanomas melanticos psamommatosos). Las glndulas suprarrenales aparecen normales o pequeas (peso de ambas menor de 12 g), con ndulos corticales pardo-negruzcos de pequeo tamao (menores de 5 mm) y atrofia cortical internodular. En la series peditricas representan casi el 10% de los SC. Se han descrito mutaciones en el cromosoma 2p16 y en el 17q22-24. En esta ltima, la mutacin de un gen supresor tumoral determina la ausencia de una protena que determina en ltimo trmino una activacin de la protena quinasa A (PRKAR1-alfa) y la activacin del AMP cclico5. Sndrome de McCune-Albright Se trata de un cuadro que agrupa la presencia de displasia sea poliosttica, manchas caf con leche y diferentes endocrinopatas, entre las cuales la presencia de SC es excepcional6. Hiperplasia adrenal macronodular bilateral ACTH-independiente Aparece en edades superiores a 40 aos, y se caracteriza por la presencia de glndulas de un peso superior generalmente a 100 g, y ndulos no pigmentados mayores de 5 mm de dimetro, e incluso mayores de 4 cm. El crtex internodular aparece hipertrfico. La patogenia de la entidad se ha perfilado en los ltimos aos7,8. Existe una sobreexpresin de receptores eutpicos, una expresin inapropiada de receptores ectpicos o ilcitoso bien un acoplamiento de receptores eutpicos a las vas de seal de la esteroidognesis. Se ha descrito sobreexpresin de receptores del pptido inhibitorio gstrico (GIP), vasopresina, agonistas -adrenrgicos, serotonina, IL-1, LH/HCG, e incluso leptina7,8. La expresin ectpica de receptores se halla en ms de un 25% de los adenomas adrenales unilaterales.

ticoides inhiben tanto el CRH como la ACTH y dan lugar a atrofia adrenocortical bilateral.

Otras causas raras de sndrome de Cushing

Sndrome de Cushing normocortisolmico-Sndrome de hiperreactividad del cortisol Se trata de una entidad excepcional caracterizada por un aumento en la sensibilidad tisular al cortisol por incremento de la actividad o del nmero de receptores de los glucocorticoides9. Las concentraciones sricas de cortisol pueden ser normales, o, de forma similar a la administracin exgena de glucocorticoides, bajas o incluso indetectables. Las concentraciones de ACTH plasmtica son indetectables9. Sndrome de Cushing cclico Se trata de la secrecin intermitente de cortisol bien de forma cclica, con una periodicidad regular de das o semanas, o bien episdica sin un patrn regular. La secrecin de cortisol entre los diferentes episodios puede ser estrictamente normal. La mayor parte de los casos son secundarios a una enfermedad de Cushing10. Sndrome de Cushing durante el embarazo Se trata de una situacin infrecuente. Durante el embarazo los tumores adrenales, especialmente los adenomas, son ms frecuentes que la enfermedad de Cushing10,11. El sndrome ACTH ectpico es excepcional. En algunos casos el cuadro sufre regresin tras el parto y raramente reaparece con nuevos embarazos. De forma inusual ocurre por la expresin aumentada de receptores de LH/HCG. El cuadro se asocia a una mortalidad del feto superior al 25%, y el parto prematuro aparece en ms del 50% de los casos11. El paso del cortisol a travs de la placenta da lugar a inhibicin de las glndulas adrenales del feto11. Sndrome de Cushing subclnico e incidentaloma adrenal Se entiende por incidentaloma adrenal toda masa detectada por una exploracin de imagen (tomografa axial computarizada [TAC], ecografa, etc.) indicada por un problema no relacionado con patologa adrenal. Hasta tal punto se han descrito diferentes alteraciones en el eje hipotlamo-hipfiso-adrenal (HHA) que en el estudio de un incidentaloma adrenal se recomienda la prueba de frenacin rpida con 1 mg de dexametasona con el fin de identificar el estado de hipercortisolismo subclnico12,13. Aunque los lmites de esta entidad no estn bien perfilados, algunos autores han descrito que tras la reseccin del tumor adrenal aparece mejora en diferentes factores de riesgo cardiovascular y tambin en la insulinorresistencia, lo que sugiere el beneficio de una intervencin en estadios tempranos12,13.

Sndrome de Cushing yatrognico o facticio

Es la causa ms frecuente de SC y en EE.UU. ms de 10 millones de personas reciben dosis farmacolgicas de glucocorticoides. Est causado por la administracin exgena de glucocorticoides sintticos, raramente por la administracin de ACTH y ocasionalmente se produce por la administracin de megestrol que tiene una cierta accin intrnseca glucocorticoide. La administracin exgena puede ocurrir de dos formas: aquellos pacientes que reciben glucocorticoides (orales, inhalados, o por va intramuscular o tpica) como tratamiento de su enfermedad de base (enfermedades sistmicas, asma bronquial, etc.) y que constituye la causa ms frecuente de hipercorticismo y aquellos en que la ingesta es inadvertida o incluso subrepticia (SC facticio). Los glucocor19

Manifestaciones clnicas
La mirada de manifestaciones propias del SC son reflejo de la exposicin tisular al exceso de glucocorticoides1,3. No todos los pacientes presentan todos los sntomas y los pacienMedicine 2004; 9(15): 905-915

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (III)

TABLA 3

Prevalencia de signos y sntomas en el sndrome de Cushing

% Obesidad Pltora Facies de luna llena Trastornos menstruales Hirsutismo Trastornos neuropsicolgicos Hipertensin arterial Debilidad Estras Equimosis/hematomas Osteopenia/osteoporosis Intolerancia a la glucosa/diabetes mellitus 90 90 90 85 80 80 75 60 60 60 50 50

tes con produccin leve o intermitente de glucocorticoides tienen menos manifestaciones que aquellos pacientes con produccin muy aumentada. Aunque el SC es una entidad rara, muchas de las manifestaciones clnicas (por ejemplo, obesidad, hipertensin arterial, intolerancia a la glucosa, etc.) son muy frecuentes en la poblacin general y plantean el dilema de qu pacientes deben someterse al despistaje, ya que, adems, ningn signo o sntoma es patognomnico de la entidad. Los signos y sntomas ms frecuentes se exponen en la tabla 3. La presencia y gravedad de los sntomas depende, entre otros factores, de: 1. El grado y de la duracin del hipercortisolismo. 2. La etiologa del sndrome: la hiperpigmentacin se produce cuando existe un aumento importante de la secrecin de ACTH. El sndrome de ACTH ectpica o el carcinoma adrenal pueden producir sintomatologa que depende directamente del tumor y que puede tener ms protagonismo que la derivada del hipercortisolismo. En el sndrome de ACTH ectpica con frecuencia la duracin del sndrome es corta y las manifestaciones clnicas de hipercortisolismo son escasas, predominando la sintomatologa derivada del hipermineralcorticismo (alcalosis metablica, hipocaliemia, etc.), intolerancia a la glucosa, edemas y prdida de peso. 3. La presencia o ausencia de exceso de andrgenos, ya que el hipercortisolismo aislado no produce acn ni hirsutismo. El exceso de andrgenos aparece nicamente en la mujer con tumores adrenales.

Fig. 1. Aspecto facial caracterstico de un paciente con sndrome de Cushing: cara de luna llena.

Fig. 2. El mismo paciente en visin lateral con la giba de bfalo y ocupacin grasa de las fosas supraclaviculares.

Obesidad
Es caracterstica la redistribucin de la grasa con obesidad central (centrpeta) que afecta a la facies, cuello, y tronco, en contraste con las extremidades que aparecen adelgazadas. El cmulo de grasa en los pmulos da como resultado el redondeamiento de la cara (cara de luna llena), que aparece pletrica y rubicunda. Tambin aparecen depsitos en la regin dorsocervical (giba de bfalo) y en la fosas supraclaviculares que aparecen ocupadas (figs. 1 y 2). Con menos frecuencia existe depsito retroorbitario que da lugar a exoftalmos. Internamente aparece depsito de grasa en el
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mediastino y el mesenterio. La obesidad extrema suele ser excepcional. En ocasiones aparece obesidad generalizada especialmente en nios. En stos es caracterstico el aumento de percentil de peso y la cada en el percentil de la talla.

Debilidad muscular proximal

La debilidad y la atrofia proximal es consecuencia de los efectos catablicos de los glucocorticoides sobre la musculatura esqueltica. Ello da lugar, por ejemplo, a dificultad en incorporarse de la sedestacin. En ocasiones, la presencia de hipocaliemia que ocurre por exceso de la accin mineralcorticoide acenta la debilidad muscular.
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HIPERFUNCIN DE LA CORTEZA SUPRARRENAL: SNDROME DE CUSHING

Manifestaciones dermatolgicas
Atrofia cutnea El estrato crneo aparece atrfico y existe prdida de grasa subcutnea de forma que la vascularizacin subcutnea se hace ms visible. La piel se vuelve frgil y la heridas leves curan con dificultad. Puede aparecer dehiscencia de suturas quirrgicas. Estras La presencia de estras rojo-vinosas en abdomen y con menos frecuencia en mamas, muslos, hombros y axilas es un signo muy caracterstico del SC. Aparece con ms frecuencia en sujetos jvenes (fig. 3). Hematomas El exceso de glucocorticoides da lugar a prdida de tejido conectivo subcutneo que facilita la aparicin de hematomas frente a traumatismos mnimos. Es frecuente la presencia de equimosis extensas en el lugar de la venopuncin. Infecciones micticas No es infrecuente la presencia de infecciones fngicas en el tronco (pitiriasis, tia versicolor, etc.) y en ocasiones en las uas. Hiperpigmentacin La hiperpigmentacin depende del aumento de la ACTH que acta a travs de los receptores de la hormona melanocito-estimulante (MSH). La intensidad depende tanto del grado como de la duracin de la elevacin de ACTH. Por ello la hiperpigmentacin aparece con ms frecuencia en el sndrome de ACTH ectpica, ms raramente en la enfermedad de Cushing y nunca en los tumores adrenales. Puede ser generalizada pero especialmente en las reas expuestas al sol o en zonas sometidas a presin o traumatismo. Menos frecuentemente aparece de forma moteada en labios y mucosa oral. La hiperpigmentacin es menos intensa que en la insuficiencia suprarrenal crnica. Ocasionalmente existe acantosis nigricans en regin cervical o axilas.

Afectacin sea
En el SC existe una disminucin de la absorcin intestinal de calcio, aumento en la reabsorcin y disminucin de la formacin sea, as como disminucin de la reabsorcin renal de calcio con hipercalciuria y ocasionalmente litiasis renal. Todo ello contribuye al desarrollo de disminucin de la masa sea, evidenciada por densitometra sea14. No es infrecuente la aparicin de fracturas patolgicas, tanto de huesos largos como de las costillas. La presencia de fracturas vertebrales aparece hasta en un 20% de los pacientes. La necrosis asptica de la cabeza de fmur o, raramente, de la cabeza humeral aparece en la mayor parte de las veces en la administracin exgena de glucocorticoides. Es muy frecuente la presencia de dolor a nivel de columna vertebral al que contribuye la osteoporosis, el aplastamiento vertebral, la debilidad muscular y la postura lordtica que resulta del aumento de peso.

Intolerancia a la glucosa
Se trata de un hallazgo frecuente en el que contribuyen el incremento de la gluconeognesis inducida por los glucocorticoides y la insulinorresistencia resultado de la obesidad aunque tambin puede participar la inhibicin de la liberacin de insulina. La diabetes mellitus aparece hasta en un 20% de los pacientes especialmente si existen antecedentes familiares. La aparicin de cetoacidosis diabtica es rara y su presencia debe hacer pensar en diabetes mellitus tipo 1 asociada. La diabetes mellitus mal controlada en un sujeto obeso puede ser debida a un SC no diagnosticado. Estudios recientes indican que hasta un 2%-3% de los casos de aparente diabetes mellitus tipo 2 corresponden en realidad a SC2. El hallazgo de microalbuminuria puede aparecer hasta en un 80% de los casos, no se correlaciona con la glucemia ni con las cifras de hipertensin arterial y es reversible.

Hipertensin arterial
En su patogenia participan un aumento de la actividad heptica del angiotensingeno, un aumento de la reactividad vascular a la accin de las catecolaminas, y a la accin del cortisol sobre los receptores mineralcorticoides del tbulo renal. Este ltimo mecanismo aparece especialmente en el sndrome de ACTH ectpica, donde las elevadas concentraciones de cortisol sobrepasan la capacidad de conversin de cortisol a cortisona. En estos pacientes puede existir hipocaliemia al que contribuye la hipersecrecin de mineralcorticoides como la desoxicorticosterona (DOCA) o la corticosterona.

Trastornos menstruales
Aparecen hasta en un 80% de los casos, un tercio de ellas con oligomenorrea y otro tercio con amenorrea. Las alteraciones menstruales se correlacionan con la cortisolemia y la disminucin de las concentraciones sricas de estradiol, pero
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Fig. 3. Estras rojo-vinosas en el flanco abdominal de un paciente con sndrome de Cushing.

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (III)

no con los andrgenos. El mecanismo parece ser la inhibicin de la secrecin del GnRH por el cortisol.

Sndrome de Cushing y sndrome metablico

Numerosos rasgos clnicos que aparecen en el SC estn tambin presentes en el sndrome metablico (SM), entidad que si bien se describi a principios del siglo XX ha despertado un inters primordial en los ltimos aos debido a su alta prevalencia y a la morbimortalidad asociada. As, tanto en el SC como en el SM estn presentes: la obesidad abdominal, insulinorresistencia, hipertensin arterial, diabetes mellitus o intolerancia a la glucosa, dislipidemia, hiperandrogenismo o bien el sndrome de los ovarios poliqusticos, oligomenorrea o hipogonadismo e incluso enfermedad adrenal nodular16. A mayor abundamiento, y dificultando an ms ambos cuadros, numerosos estudios han demostrado hiperactividad en el eje HHA en pacientes con sndrome metablico demostrndose un aumento de la secrecin de cortisol y disminucin en la inhibicin de la secrecin de cortisol por la dexametasona16.

Signos de hiperandrogenismo
La presencia de signos de hiperandrogenismo es frecuente en mujeres con carcinoma adrenal. Estos tumores suelen sintetizar precursores andrognicos debido a la relativa inefectividad en la produccin de cortisol a partir del colesterol. La existencia de signos de hiperandrogenismo es rara en el SC ACTH-dependiente y en el adenoma suprarrenal. Clnicamente aparece hirsutismo habitualmente limitado en la facies pero puede ser generalizado, disminucin de la libido, acn y piel grasa. En mujeres con carcinoma adrenal con una produccin muy elevada de andrgenos pueden aparecer signos ms notorios de virilizacin como clitoromegalia, alopecia frontotemporal, voz gruesa, etc.

Trastornos neuropsicolgicos
Los sntomas psiquitricos aparecen en ms de dos tercios de los pacientes con SC, resultado tambin del hipercortisolismo15. Aparece irritabilidad, insomnio, disminucin de la memoria reciente, ataques de pnico, conducta paranoide, etc. Dos de cada tres pacientes con SC presentan depresin, que en situaciones graves conduce a conducta suicida15. Menos frecuentemente existe euforia o mana especialmente en fases tempranas de la enfermedad. La mayor parte de las veces los trastornos psicopatolgicos remiten tras el tratamiento15.

Diagnstico
El diagnstico se debe establecer tanto por la presencia de sintomatologa clnica como por los trastornos bioqumicos. Es decir, una vez se haya llevado a cabo una sospecha clnica se debern realizar las pruebas diagnsticas. stas, a su vez, llevan inicialmente al diagnstico del sndrome y van seguidas de las pruebas que establecen la etiologa17-19. No existe, sin embargo, un consenso general del protocolo diagnstico. (Vase Protocolo diagnstico de la sospecha de hiperfuncin de la corteza suprarrenal en esta Unidad Temtica). Los dos estadios diagnsticos son: 1. Inicialmente diagnstico sindrmico: demostracin del hipercortisolismo. 2. En segundo lugar determinar la etiologa: si es ACTHdependiente o no y en el primer caso determinar la fuente de ACTH: enfermedad de Cushing o sndrome de ACTH ectpica.

Enfermedad tromboemblica
Los pacientes con SC tienen un riesgo aumentado de fenmenos tromboemblicos. Existe un aumento de algunos factores de coagulacin como el Factor VIII y el Factor von Willebrand junto con una disminucin de la actividad fibrinoltica. Sin embargo, no existen estudios prospectivos que demuestren el efecto de la profilaxis anticoagulante en el periodo postoperatorio.

Funcin inmunitaria
En el SC existe un aumento del riesgo de infeccin debido a la inhibicin de la funcin inmunitaria por los glucocorticoides. La presencia de infecciones oportunistas (criptococosis, aspergilosis, nocardiosis, o neumona por Pneumocystis carinii, etc.) aparece especialmente en los estados de hipercortisolemia extrema como el sndrome de ACTH ectpica. El mecanismo preciso por el que los glucocorticoides inhiben la funcin inmune no es bien conocido. Existe, por una parte, una disminucin de los linfocitos CD4 y de la actividad natural killer, igualmente aparece una disminucin tanto de la sntesis como de la liberacin de la mayor parte de las citocinas.
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Diagnstico del sndrome

Antes de evaluar a un paciente con posible SC se debe haber excluido la administracin exgena, tanto yatrognica como facticia de glucocorticoides. Salvo en la administracin de hidrocortisona tanto el cortisol srico como la ACTH plasmtica y la excrecin urinaria de cortisol son bajos. Las pruebas iniciales, de cribaje, deben tener una alta sensibilidad. Tras descartar el SC exgeno, la hipersecrecin de cortisol se demuestra mediante la determinacin de la excrecin urinaria de cortisol, la prdida del ritmo circadiano de cortisol, y finalmente por la prdida de la supresin normal de la secrecin de cortisol tras administracin de bajas dosis de dexametasona.
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HIPERFUNCIN DE LA CORTEZA SUPRARRENAL: SNDROME DE CUSHING

Existen, sin embargo, cuadros que presentan hipercortisolismo sin presencia de un SC: 1. Estados de estrs. 2. Obesidad grave, sobre todo con cmulo visceral. 3. Sndrome de los ovarios poliqusticos. 4. Frmacos: carbamacepina, etc. 5. Sndrome de pseudoCushing. Hace referencia a aquellos cuadros con algunos rasgos clnicos de SC y activacin leve del eje HHA. Especialmente se incluye la depresin y el alcoholismo crnico. En la depresin, sobre todo mayor con sintomatologa melanclica, la concentracin de cortisol srico aparece elevada hasta en un 80% de los pacientes. En el alcoholismo crnico existe elevacin transitoria del CRH y disminucin de la respuesta de la hipfisis e hipotlamo al cortisol. Estas alteraciones revierten rpidamente tras la abstencin del consumo de alcohol. Cortisol libre urinario Es una prueba de referencia en el diagnstico del SC y constituye la forma ms directa y fiable de la secrecin de cortisol, ya que es una medida integrada de la concentracin srica libre de cortisol no unido a las protenas (principalmente la CBG [cortisol binding] o transcortina). Con el fin de minimizar los errores en la recoleccin de orina se aconseja su determinacin en, al menos, dos muestras junto con la determinacin de la excrecin urinaria de creatinina. Numerosos estudios indican una sensibilidad y especificidad superior al 90%. En el SC los valores de cortisol urinarios suelen ser de 2-4 veces superiores al valor mximo de la normalidad (normal < 631 nmol/24 h [227 g/24 h]). Los pacientes con seudoCushing pueden tener una excrecin urinaria elevada aunque inferior a dos o cuatro veces el valor superior de referencia. Por el contrario, el cortisol libre urinario puede ser falsamente negativo en el SC cclico si se recoge orina durante la fase inactiva del cuadro y tambin en la insuficiencia renal grave. Ritmo de cortisol srico La secrecin de cortisol sigue un ritmo circadiano que se pierde en el SC y en otras situaciones de forma inespecfica. En el SC aunque los valores de cortisol por la maana suelen ser normales los valores por la tarde disminuyen menos del 50% del valor de la maana. Frenacin con dosis bajas (prueba rpida, y simple) de dexametasona En condiciones normales la administracin exgena de dexametasona determina una supresin de la secrecin de ACTH por la hipfisis normal y consecuentemente la disminucin en la secrecin de cortisol srico y de su excrecin urinaria. Prueba de frenacin rpida (prueba de Nugent) Se trata de una prueba sencilla, de cribaje, que se lleva a cabo con la administracin de 1 mg de dexametasona a las 23h con posterior determinacin de cortisol srico a las 8 am del da siguiente. La supresin normal prcticamente excluye la posibilidad de un SC, por el contrario la ausencia de frenacin obliga a practicar otras pruebas, como la frenacin simple,
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para confirmar el SC. Los criterios clsicos de normalidad de la prueba eran de un valor de cortisol srico inferior a 138 nmol/l (5 g/dl). Sin embargo, en los ltimos aos los criterios se han modificado exigindose un valor por debajo de 50 nmol/l (1,8 g/dl) 1. De esta forma la sensibilidad es muy elevada aunque la especificidad es limitada, aumentando el nmero de falsos positivos (hasta en un 30%), especialmente en individuos con obesidad, pseudoCushing, aumento de la CBG (embarazo, ingesta de estrgenos, etc.), algunos frmacos (carbamacepina, etc.) o enfermedad aguda o crnica. Prueba de frenacin simple con dexametasona Es la prueba estndar que establece el diagnstico de SC. Despus de la determinacin del cortisol srico y del cortisol urinario en situacin basal se procede a la administracin de 0,5 mg de dexametasona cada 6 horas durante 2 das y la cuantificacin de la concentracin de cortisol srico al finalizar el segundo da junto con la determinacin del cortisol libre urinario del segundo da. La respuesta normal es un descenso de la concentracin de cortisol srico por debajo de 138 nmol/l (5 g/dl). El cortisol en orina de 24h debe descender por debajo de 27 nmol/da (10 g/da) 17. La prueba ofrece, en la mayor parte de los estudios, una sensibilidad y especificidad superior al 90%, especialmente cuando se exige el criterio del descenso de la concentracin de cortisol srico, ms que la disminucin en orina. Es una prueba laboriosa que exige un cumplimiento mximo del paciente. En aquellos pacientes en que las pruebas anteriores no son concluyentes u ofrecen resultados equvocos se deben realizar otras pruebas para identificar los pacientes con SC. Determinacin del cortisol plasmtico nocturno En condiciones normales se produce un progresivo descenso de la concentracin plasmtica de cortisol con un nadir a la medianoche. Esta disminucin se produce tambin en individuos obesos y en la depresin. Por el contrario, en el SC una determinacin aislada del cortisol plasmtico a las 23 o 24 h permite identificar correctamente a la mayor parte de los pacientes. Dadas las condiciones estrictas de su determinacin esta prueba se reserva principalmente para casos dudosos o como complemento de otras pruebas que ayuden a dilucidar el SC especialmente de aquellos pacientes con seudoCushing. La prueba precisa de la hospitalizacin del paciente, no se debe realizar la primera noche por el estrs inicial, el paciente debe estar dormido y no debe ser advertido de la extraccin que se va a llevar a cabo. En nuestro medio estos requisitos hacen que la prueba sea de difcil aplicacin19. Aunque se han establecido diferentes puntos de corte en el cribaje del SC, concentraciones de cortisol srico por debajo de 50 nmol/l (1,8 g/dl) prcticamente lo descartan. Determinacin del cortisol salival nocturno La concentracin de cortisol en saliva es reflejo de la porcin libre, biolgicamente activa, de cortisol, de forma que algunos grupos realizan la determinacin de cortisol salival nocturno y puede utilizarse en lugar de su determinacin en suero20. La saliva se recoge fcilmente, y se realiza generalmente en 3 noches consecutivas. El cortisol es estable incluso a
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (III)

temperatura ambiente y puede recogerse en el domicilio del paciente. Se trata de un mtodo no invasivo, especialmente til en pacientes con sospecha de SC cclico en que es aconsejable la recogida de muestras durante periodos largos de tiempo2. Los valores de referencia se deben validar en cada laboratorio2. Prueba combinada: frenacin simple dbil con dexametasona y estmulo con hormona liberadora de ACTH (CRH) Aunque cada una de estas pruebas por separado ofrecen un alto grado de solapamiento entre los pacientes con SC de otros estados con alteracin del eje HHA, como los estados de seudoCushing, la obesidad exgena, trastornos de la alimentacin, etc., la prueba combinada es muy til para el diagnstico diferencial entre ambos grupos21. Tras la realizacin de la prueba de frenacin simple con dexametasona, la administracin de 100 g de CRH, 2 horas despus de la ltima dosis de dexametasona, da lugar a los 15 minutos a una concentracin de cortisol srico superior a 38, 6 nmol/l (1,4 g/dl) en el 100% de los pacientes con SC21. Cualquier prueba que incluya la administracin de dexametasona obliga, para su correcta interpretacin, a la supresin de sustancias que dan lugar a travs de la induccin de enzimas que dependen del citocromo p-450, a un aumento en el aclaramiento heptico del frmaco, como el alcohol, barbitricos, difenilhidantona, rifampicina, etc., que puede dar lugar a falsos positivos. Por el contrario, aquellos estados en que existe disminucin en el aclaramiento, como en la insuficiencia renal o heptica, pueden ocasionar falsos negativos. Algunos autores propugnan la determinacin de dexametasona en suero para clarificar los casos confusos.

Prueba de frenacin fuerte o reforzada con dexametasona Consiste en la administracin de 2 mg de dexametasona cada 6 horas durante 2 das. Se cuantifica el cortisol srico al finalizar el segundo da junto con la determinacin del cortisol libre urinario del segundo da. La respuesta normal es un descenso del cortisol srico por debajo del 50% del valor basal y una reduccin del cortisol libre en orina de 24h de un 10%-20% del basal. La prueba de frenacin reforzada consigue suprimir parcialmente la secrecin de ACTH en la mayor parte (80%90%) de los corticotropinomas, mientras que los tumores que producen ACTH de forma ectpica son resistentes al feedback negativo. Sin embargo, hasta un 10%-20% de los tumores ectpicos, principalmente tumores carcinoides bronquiales, de timo o pncreas pueden ser sensibles a las dosis elevadas de glucocorticoides y consiguen la frenacin de forma similar a los tumores hipofisarios. En los tumores adrenales existe una ausencia de frenacin dado que la secrecin de cortisol es completamente autnoma y la secrecin de ACTH ya es muy baja y no puede disminuir ms. Algunos autores han realizado variaciones a la prueba estndar de frenacin reforzada con dexametasona, como la administracin de 8 mg de dexametasona en dosis nocturna nica, o la administracin intravenosa de dexametasona 1mg/ hora durante 7 horas. En la actualidad, no obstante, algunos autores sugieren el abandono de esta prueba para el diagnstico diferencial entre la enfermedad de Cushing y el sndrome de ACTH ectpica, dado su bajo poder predictivo, incluso con modificacin de los criterios de interpretacin de la prueba22. Como alternativa propugnan la combinacin de la prueba de estimulacin con CRH y la resonancia magntica, y si se precisa el muestreo del seno petroso inferior. Prueba de estimulacin con CRH La mayora de los tumores hipofisarios y algunos ectpicos productores de ACTH responden a la administracin de CRH con una elevacin en la secrecin de ACTH y de cortisol23. Por el contrario, en los tumores adrenales la respuesta del cortisol y ACTH a la administracin de CRH es escasa o nula23. Muestreo del seno petroso inferior Tras la cateterizacin de los senos petrosos inferiores, se procede a la toma de muestras de forma simultnea de ambos y de sangre perifrica, lo que permite la cuantificacin de ACTH plasmtica antes y tras la estimulacin con CRH24. En la enfermedad de Cushing se consigue un gradiente central: periferia superior a 2 en estado basal y superior a 3 tras el estmulo con CRH. Una relacin entre las concentraciones plasmticas de ACTH superior a 1,5 entre ambos senos petrosos lateraliza correctamente la ubicacin del adenoma hipofisario en ms del 60% de los casos. La prueba exige un centro experimentado en esta tcnica y aunque los resultados son muy discordantes parece que predice correctamente la localizacin del tumor en ms del 60% de los casos24. Se trata de una prueba invasiva y costosa, no exenta de morbilidad que se reserva para
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Diagnstico de la etiologa
Tras establecer el diagnstico de SC, se deben llevar a cabo diferentes pruebas que orientan a la etiologa precisa del sndrome. Estas pruebas nicamente se realizarn una vez el diagnstico del sndrome est bien establecido. Determinacin de ACTH plasmtica La cuantificacin de ACTH en plasma permite categorizar al paciente con SC como ACTH dependiente o independiente. Dado que, al igual que el cortisol, la secrecin de ACTH es episdica se recomienda su determinacin en al menos dos ocasiones en das diferentes. En presencia de una produccin aumentada de cortisol unos valores plasmticos de ACTH por debajo del lmite de deteccin catalogan al SC de ACTH-independiente. Aunque los valores tienden a ser ms elevados en el SC ACTH ectpico que en la enfermedad de Cushing existe un gran solapamiento y habitualmente no permite el diagnstico diferencial entre ambas entidades. Unos valores sricos de DHEA disminuidos abogan a favor de una patologa adrenal primaria (salvo en el carcinoma adrenal); mientras que este metabolito aparece normal o discretamente elevado en los estados de SC ACTH-dependiente.
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aquellos pacientes con SC ACTH-dependiente con lesiones hipofisarias dudosas (< 5mm) o ausentes o bien si se dispone de una sola prueba hormonal positiva. La prueba no es diagnstica de SC, los gradientes hallados en sujetos normales se solapan con los obtenidos en pacientes con SC, por lo que esta prueba se debe realizar nicamente cuando el diagnstico de SC ACTH dependiente est bien establecido. Otras pruebas Otros procedimientos diagnsticos como la clsica prueba de la metopirona o la hipoglucemia insulnica, el estmulo con naloxona, o desmopresina25, o la ms novedosa cuantificacin de la produccin de cortisol por mtodos isotpicos no estn generalizados y no forman parte de los algoritmos diagnstico habituales. Ante la sospecha de tumor oculto productor de ACTH ectpica se llevar a cabo la determinacin de marcadores bioqumicos de los tumores ms frecuentes como el carcinoma medular de tiroides, tumor carcinoide, feocromocitoma y otros tumores neuroendocrinos.

en el caso de que sta sea macronodular, ndulos superiores a 2 cm. En la displasia adrenal los ndulos son pequeos y en ocasiones las glndulas adrenales aparecen de tamao normal. En los pacientes en los que se sospeche el sndrome ACTH ectpico se debe practicar TAC o RM torcica o abdominal. Sin embargo, en ocasiones los tumores son de pequeo tamao, especialmente los de origen neuroendocrino y pueden permanecer ocultos. De hecho, se considera que, en el momento del diagnstico del SC, uno de cada tres tumores ectpicos productores de ACTH no se puede localizar. Por el contrario, ms del 80% de estos tumores cuando son localizados son metastsicos o son extirpables de forma incompleta. Dado que muchos de ellos expresan receptores de somatostatina, se dispone de tcnicas de localizacin con la administracin del anlogo de la somatostatina, octretido marcado con 111In especialmente cuando el tumor expresa receptores del tipo 2.

Tratamiento
Enfermedad de Cushing
Ciruga transesfenoidal El tratamiento de eleccin de la enfermedad de Cushing es la adenomectoma por va transesfenoidal27. Si el tumor no es localizado, se lleva a cabo una hemihipofisectoma basada en los datos de localizacin del muestreo del seno petroso inferior. La hipofisectoma total es discutible debindose valorar el deseo de fertilidad y el panhipopituitarismo. La experiencia del neurocirujano es un factor determinante en la curacin de la enfermedad, pudiendo alcanzar porcentajes de curacin total hasta en un 80%-90% de los casos27. En el caso de los macroadenomas es de alrededor del 60%27. Se acepta que un criterio de buen pronstico es la aparicin de un periodo de hipocortisolismo transitorio tras la ciruga, que requiere tratamiento sustitutivo, generalmente entre 6 y 24 meses, hasta la recuperacin del eje HHA. La recurrencia se define como la reaparicin de la sintomatologa clnica junto con los datos hormonales caractersticos, despus de 6 meses tras la ciruga. En los casos de recurrencia la intervencin ofrece unas tasas de curacin inferiores al primer procedimiento, por lo que en esta situacin en la mayor parte de los casos se prefiere optar por la radioterapia, salvo en los casos en que se visualice claramente un tumor hipofisario. Se han identificado como factores pronsticos de recurrencia: la edad, la gravedad clnica, presencia de depresin mayor y valores de cortisol urinario muy elevados antes y despus del tratamiento, as como los niveles de ACTH plasmticos tras la ciruga. Se considera que los pacientes con SC presentan un estado de hipercoagulabilidad, por lo que se aconseja la anticoagulacin antes y tras la ciruga. Radioterapia hipofisaria En la actualidad se reserva especialmente para los casos de persistencia o recurrencia de la enfermedad28,29. La remisin
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Tcnicas de imagen
Las tcnicas de imagen son imprescindibles para localizar y caracterizar los tumores productores de ACTH as como para visualizar las glndulas suprarrenales y la presencia de tumores adrenales3,26. La resonancia magntica (RM) con administracin de contraste con gadolinio es la tcnica de eleccin para visualizar la regin hipotlamo-hipofisaria3. Sin embargo, debido a su pequeo tamao solamente un 50%-60% de los tumores hipofisarios se logran visualizar3,26. Se ha de tener presente la posibilidad de localizar incidentalomas hipofisarios, es decir, microadenomas hipofisarios no funcionantes presentes hasta en un 10%-20% de individuos normales. Por tanto, las tcnicas de localizacin se realizarn nicamente tras haber establecido el diagnstico de SC por las pruebas hormonales. A causa de que muchos pacientes con sndrome de ACTH ectpica pueden ser clnica y bioqumicamente indistinguibles de la enfermedad de Cushing, la presencia de una lesin hipofisaria, sobre todo menor de 5 mm, siempre se ha de valorar con cautela. Para la visualizacin de las glndulas suprarrenales la TAC es la tcnica de eleccin. En el SC ACTH-dependiente aparece hiperplasia bilateral en la mayor parte de los casos, en un 30% las glndulas aparecen de tamao normal y hasta en un 15% aparece hiperplasia nodular. En el SC ACTH-independiente la TAC muestra un tumor adrenal unilateral en la mayor parte de los casos, con atrofia de la glndula contralateral. En el caso del adenoma ste suele tener un tamao que oscila entre 2 y 4 cm de dimetro. Cuando el tumor es mayor de 6 cm se debe sospechar un carcinoma adrenal. Por el contrario, la presencia de un tumor nico inferior a 2 cm debe hacer pensar en la posibilidad de un incidentaloma suprarrenal. La presencia de hiperplasia adrenal bilateral ACTH-independiente muestra,
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (III)

aparece por lo general despus de varios aos de la radioterapia, y el mayor efecto adverso es el desarrollo de distintos grados de panhipopituitarismo28,29. Hoy en da la modalidad de eleccin es la radioterapia esterotctica bien en dosis nica (radiociruga) o fraccionada. La respuesta es mejor en nios y adultos jvenes. Adrenalectoma bilateral Hasta hace unos aos era una opcin que se llevaba a cabo en un buen nmero de pacientes con enfermedad de Cushing. En la actualidad queda reservada para casos seleccionados en que la ciruga hipofisaria haya fracasado o no sea posible, y se desee una rpida regresin del estado de hipercortisolismo especialmente si ste es grave. En la mayor parte de los casos se realiza por va laparoscpica. Obliga lgicamente al tratamiento sustitutivo de por vida. Un riesgo bien conocido es el posible desarrollo del sndrome de Nelson, es decir el desarrollo de un tumor hipofisario de clulas corticotropas, con frecuencia de carcter invasivo y que ocurre con una incidencia muy variable, aunque aparece de preferencia en sujetos jvenes (< 35 aos). Cursa con hiperpigmentacin, grados variables de hipofuncin hipofisaria, cefalea, compromiso visual, y valores de ACTH plasmtica muy elevados.

Tratamiento farmacolgico del sndrome de Cushing

TABLA 4

Tratamiento farmacolgico del sndrome de Cushing

A nivel hipotlamohipofisario Antagonistas de la serotonina: ciproheptadina

Sndrome de la secrecin ectpica de ACTH o CRH

El tratamiento ms efectivo es lgicamente la extirpacin completa del tumor, con desaparicin de la fuente de ACTH o CRH y remisin del hipercortisolismo. Sin embargo, en ocasiones el tumor es oculto, no es resecable o existe enfermedad metastsica y se deben plantear otras opciones teraputicas como el tratamiento mdico, con inhibidores de la esteroidognesis o con anlogos de la somatostatina. En los casos graves en que el hipercortisolismo se debe revertir con rapidez se plantea la adrenalectoma bilateral, de preferencia por va laparoscpica.

Enfermedad adrenal primaria

En el SC ACTH-independiente se debe practicar adrenalectoma unilateral en el caso de adenoma o carcinoma o bilateral en los casos de hiperplasia adrenal micro o macronodular. En la actualidad se efecta habitualmente por va laparoscpica dada su menor morbilidad. Tras la extirpacin de un adenoma adrenal existe un periodo de hipocortisolismo transitorio por inhibicin del eje HHA que obliga al tratamiento sustitutivo y a la evaluacin peridica de la recuperacin de dicho eje. Por el contrario, despus de la ciruga bilateral en la patologa adrenal bilateral el tratamiento sustitutivo es de por vida. En los casos de carcinoma adrenal despus de la ciruga por va abdominal anterior, se debe iniciar tratamiento con mitotane de forma nica o asociada a quimioterapia.
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Agonistas dopaminrgicos: Existen diversos frmacos que acbromocriptina, lisuride tan a diferentes niveles sobre el Agonistas del GABA: valproato eje HHA30 (tabla 4). sdico Aquellos que actan a nivel Anlogos de la somatostatina: octretido hipotlamo-hipofisario son de una eficacia limitada en controlar A nivel suprarrenal Mitotane el hipercortisolismo por lo que no Metopirona se emplean como tratamiento Aminoglutetimida nico30. Los frmacos que actan Ketoconazol a nivel de la esteroidognesis adrenal son de mayor potencia A nivel del receptor de glucocorticoides aunque se reservan en situaciones Antagonistas de los concretas: para un control rpiglucocorticoides: mifepristone do de un estado de hipercortisolismo grave antes de la ciruga, tras la radioterapia hasta lograr los efectos de sta, o bien si existe una contraindicacin para la realizacin de un tratamiento definitivo. Su uso tras la radioterapia se deber suspender anualmente para evaluar la eficacia de sta30. El mitotane es un frmaco ampliamente usado en todas las formas de hipercortisolismo, tiene un efecto directo sobre la esteroidognesis, adems de un efecto adrenocorticoltico as como sobre el metabolismo perifrico de los esteroides. Precisa de varias semanas para iniciar su efecto. La dosis es variable oscilando entre 2 y 4 gramos. Dada la profunda inhibicin de la sntesis de esteroides se precisa el tratamiento sustitutivo con glucocorticoides, generalmente a una dosis superior a la fisiolgica debido a la interferencia en la unin con las protenas transportadoras de esteroides. La monitorizacin del paciente se realiza con la determinacin del cortisol libre urinario. El frmaco se acompaa con frecuencia de efectos adversos (anorexia, somnolencia, nuseas, diarrea, hipercolesterolemia, hepatotoxicidad, etc.) que limitan su uso e imposibilita, en ocasiones, alcanzar dosis deseadas30. La mayora de los otros frmacos actan a travs de la inhibicin de diferentes enzimas de la esteroidognesis que precisan del citocromo P-450, entre ellos uno de los ms empleados es el ketoconazol incluso como tratamiento nico, a dosis entre 600 y 800 mg, con control del cortisol libre urinario en el rango alto de la normalidad, con el fin de evitar la insuficiencia suprarrenal. El efecto adverso ms destacado es la hepatotoxicidad. El mifepristone es un frmaco que acta a nivel del receptor de glucocorticoides antagonizando la accin del cortisol. Determina, por tanto, una elevacin de las concentraciones sricas de cortisol y la monitorizacin reside en el control clnico. La experiencia de su uso es limitada. El uso combinado de diferentes frmacos para aumentar su eficacia, tambin tiene una experiencia escasa30.

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