ANTGENOS DE DIFERENCIACIN LEUCOCITARIA (CD)

*Un antgeno leucocitario es una protena de superficie de algn tipo de leucocito.*Al madurar las clulas adquieren y/o eliminan protenas(antgenos leucocitarios). *NomenclaturaCD (cluster of differentiation)grupo de diferenciacin y nmero ordinal. *Existen ms de 160 protenas con CD asignado; adems existen 3 tipos de protenas (BCR , TCR , HLA) que marcan el reconocimiento especfico del antgeno por el sistema inmune y que no han recibido un nmero CD de identificacin. Antgenos de diferenciacin de Linfocitos T: *La clula madre procedente de la mdula sea que entra en el timo, expresa CD7 y Tdt (Deoxirribonucleotidiltransferasa terminal). *Dentro del timo, los timocitos inmaduros expresan, CD2 y CD7, adems de Tdt.*Posteriormente adquieren CD1, CD3 y TcR, CD4 y CD8 y pierden la actividad Tdt. *Llamadas doble positivas por co-expresar CD4 y CD8 son ms de 90% de los timocitos. *Los procesos de seleccin (positiva y negativa) van a eliminar el 95% de los timocitos. *La ltima etapa de maduracin intratmica, supone el apagado selectivo de la expresin de CD4 o CD8, puesto que en sangre perifrica no pueden co-expresar ambas molculas. *Estos son los denominados timocitos maduros (suponen el 5% de los timocitos totales). *En la periferia, los linfocitos T son una poblacin con tres tipos diferentes de clulas: TcRg-d, y TcRa-b que distingue 2 tipos principales: CD4 y CD8. *Dado queTcR va acompaado de CD3, es este marcador el que mejor define el Linaje T. *Hay un grupo de molculas accesorias:CD2 que acta de receptor para la molcula LFA3, fundamental en la adhesin celular. *Otra molcula que expresan casi todos los linfocitos T es el CD28, que transmite al interior celular una seal coestimuladora para la activacin de los linfocitos T. *Loscorreceptores (CD4 y CD8) que se expresan de modo excluyente y que se unen a partes conservadas de las molculas HLA(Antgeno Leucocitario Humano) de clase II y clase I, respectivamente. Antgenos de diferenciacin de Linfocitos B: *Las clulas poco diferenciadas (pro-B) expresan el enzima Tdt. *Los linfocitos B desde etapas de diferenciacin tempranas expresan molculas HLA de clase II que slo existen adems en clulas presentadoras de antgenos. *En todas las etapas se expresa CD 19 , que es el mejor marcador del linaje B. *En la tercera etapa madurativa (pre-B) comienza a expresar Ig en superficie y slo se completa en la ultimaetapa (B inmadura), con la expresin de IgM e IgD en superficie. *En esta ltima etapa se expresaCD 20 que se pierde en el paso a clulas plasmticas. *Los linfocitos B inmaduros y maduros expresan CD21 que es a la vez receptor para complemento y para el virus de Epstein-Barr (EBV). *CD19 y CD20 son importantes en la proliferacin y activacin de los linfocitos B. *En los linfocitos B activados se expresaCD38 (marcador de estado de activacin). *En los linfocitos B, cuandoCD40, se une a su ligando, da seales al linfocito B para que cambie de isotipo en su Ig. Antgenos de diferenciacin de Linfocitos NK. *No existe un marcador de linaje perfecto para los linfocitos NK . *Algunos de los Linfocitos NK presentan CD56, pero no es marcador especfico. *Marcadores que comparten con otras clulas linfoides: CD2 que expresan T, no los B. *CD8 se expresa en el 30-80 % de linfocitos NK, aparte de los Linfocitos Tc. *La integrina LFA1 (CD11a/CD18) es comn a todos los tipos de linfocitos (T, B y NK). *CD25, parte de receptor IL-2 se encuentra en linfocitos T activados, linfocitos B y NK.

*Marcadores que comparten con la estirpe mieloide:CD16receptor para Ig que expresan NK, monocitos y granulocitos. Antgenos de diferenciacin del linaje mieloide.En la diferenciacin de linaje mieloide hay una caracterstica llamativa: todas las clulas precursoras expresan HLA-DR, pero al final de la diferenciacin (diapositiva 3.7) slo las clulas presentadoras de antgenos mantienen dicha expresin (esto es la estirpe monocito-macrfago). La molcula CD34, con funciones de adhesin celular, resulta ser el marcador ms primitivo en la diferenciacin, de hecho se utiliza en la prctica clnica para seleccionar clulas primordiales pluripotentes (o clulas stem), y no se expresa en ninguno de los tipos celulares finales. CD16 (receptor para Fc de Igs) aparece en todas las clulas, pero se expresa ms en granulocitos que en monocitos. (diapositivas 3.8 y 3.9). El marcador mejor de la estirpe monocito-macrfago parece ser CD14 (receptor para lipo-polisacridos bacterianos), prcticamente ausente en los granulocitos. Por el contrario, CD17 (implicado en transduccin de seales) es mejor marcador de granulocitos, aunque tambin se ha encontrado expresado en plaquetas. Todas las clulas del linaje mieloide expresan diferentes isoformas de CD45 (que es el mejor marcador pan-leucocitario), as como distintas combinaciones de integrinas: siendo CD18 comn (expresado algunas veces junto a CD11b y otras junto a CD11c). 3.5 Clasificaciones de los antgenos de diferenciacin:

Estas molculas CD, que son siempre protenas estructurales de membrana se pueden clasificar atendiendo a diferentes criterios, pero fundamentalmente segn criterios estructurales y/o funcionales. a) Clasificacin atendiendo a criterios estructurales: Dentro de los antgenos de diferenciacin (CD) se establecen una serie de superfamilias. Cada superfamilia se caracteriza porque las protenas que la integran renen una serie de caractersticas estructurales comunes. Normalmente estas caractersticas estructurales comunes significa que comparten dominios de protena de un determinado tipo. As podemos hablar de las superfamilias de las Inmunoglobulinas, de las integrinas, de las selectinas, de los receptores de citocinas, etc... La mejor conocida de todas es la superfamilia de las inmunoglobulinas (diapositiva 3.10) que se caracteriza porque las protenas que la componen presentan dominios globulares de unos 110 aminocidos con estructura tridimensional muy semejante a la de los dominios globulares de Inmunoglobulina. Estos dominios globulares pueden ser similares a los de regiones constantes (C), a los de regiones variables (V), o en general a los de cadenas pesadas (H) de Inmunoglobulina. Hay una gran coleccin de protenas en esta superfamilia. Podemos destacar: Las propias inmunoglobulinas El receptor de la clula T (TcR) y las cadenas de su estructura asociada: CD3. Los antgenos HLA, tanto de clase I como de clase II Los co-receptores del linfocito T: CD4 y CD8 La molcula que transmite seales coestimuladoras: CD 28, as como sus dos ligandos: CD80 y CD86 (antiguamente llamados B 7-1 y B 7-2) Uno de los receptores para Fc de la IgG (CD32)

Distintas molculas de adhesin: ICAM-1 (CD54), ICAM-2 (CD102), VCAM1 (CD106), NCAM (CD56) Uno de los receptores para IL-1: IL-1R tipo I (CD121a)

b) Clasificacin atendiendo a criterios funcionales: Cuando una clula presentadora de antgeno (APC) y un linfocito T entran en contacto, hay una gran cantidad de molculas que intervienen en la adhesin y transmisin de seales entre ambos tipos celulares (diapositiva 3.11). Las funciones que tienen cada una de estas molculas es muy diferente: As estn las molculas que intervienen en el reconocimiento del antgeno: TcR (en el caso de los linfocitos B sera el BcR) Las molculas para el anclaje correcto de dicho receptor y transduccin de seales al interior: complejo de protenas CD3. Los co-receptores: CD4 o CD8 Las molculas que presentan el antgeno a la clulas T: antgenos HLA Los receptores para Fc de Inmunoglobulinas: CD16 Los receptores para fragmentos de complemento: CD 35 Los receptores para interleucinas: CD 121 a Molculas de co-estimulacin: CD28 Molculas de sealizacin: CD40 (en el APC) y CD40L (en el linfocito T) Molculas de activacin, que se expresan cuando la clula se ha activado: como el receptor de IL-2 (CD25) CD38. Marcadores del estado de diferenciacin celular: CD 45 R0 (memoria) CD45RA (vrgenes) Molculas de adhesin Inter.-celular: CD 18, CD2, etc... En negrita: las molculas que participan en el reconocimiento especfico del antgeno. Desarrollando un poco ms los marcadores que identifican el estado de diferenciacin celular (diapositiva 3.12), se ha encontrado que la molcula CD45 tiene varias isoformas, entre las que prevalecen las denominadas CD45RO y CD45RA. Se ha determinado adems, que CD45RA se expresa en clulas vrgenes (que an no han encontrado el antgeno), en tanto que CD45RO se expresa en clulas de memoria. La transicin de la expresin de un tipo al otro es un proceso contnuo (de modo que en un momento determinado una clula T puede co-expresar ambas isoformas). Adems, hay otros marcadores del estado de activacin: as CD2, CD29 y CD18 se expresan a mayor densidad en las clulas de memoria, aunque tambin se expresan (pero en menor densidad) en las clulas vrgenes.