Bioqumica heptica

(III) El metabolismo del glucgeno. Sntesis. Glucogenosis

Prof. J.V. Castell

Variacin circadiana del contenido de glucgeno heptico

Contenido heptico de glucgeno Comida Cena

Desayuno

12

16

20

24

Los niveles de glucgeno heptico oscilan considerablemente. Aumentan en el perodo postprandial y disminuyen en el interprandial, con el fin de mantener la glucemia dentro de un rango de valores estrecho y estable

Sntesis de glucgeno
La sntesis del glucgeno tiene lugar de una forma inversa a su degradacin: se aaden unidades de Glucosa-1-P a una estructura pre-existente de glucgeno, y de esta manera se incrementa su tamao molecular

Glucgeno(n) + (glucosa)*
La reaccin est catalizada por la glucgeno sintetasa

Glucgeno (n + 1)

Pero el enzima usa como substrato no glucosa 1P, sino una forma activada. En activada concreto, un derivado de la Glucosa-1-P ms reactiva: UDP-Glucosa UDP-

El glucgeno se degrada y se sintetiza por rutas gluc metablicas diferentes, y mediante enzimas diferentes metab

Glucgeno fosforilasa

Glucgeno(n) + Pi

Glucgeno (n + 1) +Glucosa-1-P
Glucgeno sintetasa

Glucgeno(n) + UDP-glucosa

Glucgeno (n + 1)

O CH2OH H H OH OH H OH O H O H O P O O O P O H OH O CH2 H O N HN

O H H OH

UDP-glucosa

La UDP-glucosa es el precursor inmediato del glucgeno y el substrato de la glucgeno sintetasa.

Sntesis de la UDP-Glucosa
CH2OH H H OH OH H OH O H O H O P O

O HN O N

O O

O O

O O

P O

P O

P O

CH2 H H OH

O H H OH

glucosa-1-fosfato
PPi
CH2OH H H OH OH H OH O H O H O P O

UTP
O HN O O

O O P O CH2 H H OH

O H H OH

UDP-glucosa

Los nucletido difosfato derivados de los monosacridos son los precursores habituales en la sntesis de otros carbohidratos ms complejos (oligosacridos, glucoprotenas, glucosaminoglicanos, etc

La glucgeno sintetasa forma enlaces 1-4 glicosdicos aadiendo unidades de glucosa al extremo 4-OH de una cadena de glucgeno

La sntesis del glucgeno se hace por la sucesiva incorporacin de unidades de glucosa, a partir de UDP-glucosa, con la formacin de enlaces 1,4 glicosdicos

Pero el glucgeno tiene una estructura altamente ramificada... Cmo se forma dicha estructura?

Cuando la longitud de una de las ramas supera un cierto tamao, interviene un enzima ramificante (transglicosilasa), que forma enlaces 1-6

Regulacin de la actividad de la glucgeno sintetasa

La glucgeno sintetasa existe bajo dos formas interconvertibles. La forma activa no est fosforilada. Normalmente el enzima no est fosforilado. Cuando se fosforila por la Protena quinasa A, o la fosforilasa quinasa, se inactiva La sntesis de glucgeno est regulada por la disponibilidad de substrato (UDP-Glucosa). La glucgeno sintetasa se activa alostricamente por la Glucosa-6-P

Los niveles de glucosa en sangre (glucemia) se mantienen dentro de un estrecho margen (alrededor de 6 mM), a lo que contribuye de manera determinante el hgado.

Hiperglucemia (diabetes mellitus)

Normal Hipoglucemia

Niveles sricos de glucosa en ayuno

La regulacin de la regulaci glucemia por el hgado est est controlada por hormonas
accin rpida accin sostenida

La regulacin de la sntesis/degradacin del glucgeno en el hgado con el fin de evitar un ciclo ftil...
El glucagn tiene efectos opuestos en la sntesis y la degradacin del glucgeno glucag s degradaci gluc

Glucogenolisis
Glucagon

Glucogenogenesis
Glucagon

Se activa

Se inactiva

La infusin de glucosa a un animal en ayunas invierte rpidamente el estado de activacin de los dos enzimas clave del metabolismo del glucgeno provocado por un aumento de la insulina circulante

La insulina que se libera del pncreas en respuesta a una elevacin de la glucemia, desencadena una cascada de activacin de la fosfoprotena fosfatasa. fosfoprote fosfatasa Esta fosfatasa cataliza la hidrlisis de los grupos fosfato de todos los enzimas implicados en el metabolismo del glucgeno (fosforilasa, fosforilasa quinasa, sintetasa). El resultado es la inactivacin de la glucogenolisis y la activacin de la glucogenognesis. La sntesis eficaz de glucgeno tendr lugar en la medida haya UDP-glucosa disponible La insulina antagoniza los efectos del glucagn

Mecanismo de accin de la insulina: acci

A travs de su receptor, con actividad tirosina kinasa, se activa una proteina kinasa que fosforila a la protena reguladora que mantiene unido e inactivada la fosfoprotena fosfatasa

Mecanismo de accin de la insulina: acci

A travs de su receptor, con actividad tirosina kinasa, se activa una proteina kinasa que fosforila a la protena reguladora que mantiene unido e inactivada la fosfoprotena fosfatasa, lo que resulta en su activacin

Insulina

Receptor de Insulina con actividad tirosina kinasa

Protein kinasa sensible insulina

Fosfoprotena fosfatasa activada

Mecanismo de accin de la insulina: acci La fosfoprotena fosfatasa activa, actuar sobre los dos enzimas claves inactivando la glucgeno fosforilasa y activando la glucgenosintasa

Glucgeno sintetasa

Glucgeno fosforilasa

Va directa de la incorporacin de glucosa al glucgeno

Glucoquinasa (hgado)

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Va indirecta de la incorporacin de glucosa al glucgeno: a partir de precursores gluconeognicos LACTATO/ALANINA PIRUVATO ASP OXALACETATO PEP AAs AA gluconeognicos gluconeog

Ciclo KREBS
GLUTAMATO

G3P Glucosa-6P / GlucosaGlucosa 1P

Glicerol
UDP-Glucosa Glucgeno

Glucogenosis: enfermedades del

metabolismo del glucgeno

Generalmente enfermedades genticas de herencia mendeliana Se manifiestan en la edad infantil Definidas clinicamente por la ausencia de una actividad metablica Generalmente debido a la no expresin del gen que codifica por un enzima En ocasiones el gen existe y se transcribe pero la protena no es funcional,

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Glucogenosis tipo I: enfermedad de von Gierke

Incapacidad de producir liberar glucosa al torrente sanguneo a partir de Glucosa-6-P Dficit de G-6-Pasa Manifestacin heptica Hipoglucemia severa durante el ayuno Aumento de la glucolisis heptica Acidemia severa Grave a muy grave
Glucgeno Glucosa Glucokinasa
G-6-Pasa

Glucosa-1-P

Glucosa -6-P Glicolisis Piruvato

Glucosa + Pi

Glucogenosis Tipo V: Enfermedad de McArdle

Ausencia de fosforilasa muscular No se moviliza el glucgeno como consecuencia del ejercicio Los paciente sufren calambres y la imposibilidad de realizar ejercicios minimamente enrgicos No se observa el aumento de lactato srico tpico despus de un esfuerzo muscular Dao muscular (distrofia) como consecuencia de un metabolismo energtico inadecuado Aumento de marcadores de lesin muscular (CPK, aldolasa, mioglobina).

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Cambios en los niveles sricos de lactato tras un esfuerzo muscular intenso pero de corta duracin

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Lactato srico (mM)

8 6 4 2 4 8

Normal

Paciente

12

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20

En los pacientes afectos de glucogenosis Tipo IV (McArdle), no se observa la tpica elevacin transitoria del lactato srico consecuencia de la glicolisis muscular

Glucogenosis Tipo VI: Enfermedad de Hers

Ausencia de fosforilasa heptica No se moviliza el glucgeno heptico La hipoglucemia moderada, compensada en parte por gluconeognesis

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Glucogenosis Tipo II: Enfermedad de Pompe

Ausencia de 1-4 glucosidasa lisosomal Acumulacin de rosetas de glucgeno no degradadas en el interior de los lisosomas Las alteraciones metablicas no son muy pronunciadas dado que las otras vas metablicas del glucgeno no estn afectadas Cardiomegalia que puede producir la muerte a edad temprana por fallo cardaco

Glucogenosis Tipo III: Enfermedad de Cori

Ausencia del enzima desramificante amilo 1-6 glicosidasa El glucgeno solo se puede degradar parcialmente por la glucgeno fosforilasa Manifestaciones clnicas ms moderadas que en la enfermedad de von Gierke. Hipoglucemia menos severa Acumulacin de glucgeno heptico

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Glucogenosis Tipo IV: Enfermedad de Andersen

Ausencia del enzima ramificante amilo 1-4 / a 1-6 glicosidasa El glucgeno no puede ramificarse adecuadamente; cadenas muy largas Contenido normal; manifestaciones clnicas hepticas. Cirrosis heptica

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