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Dentro de las innumerables enfermedades consideradas como errores innatos del metabolismo, se encuentran las
mucopolisacaridosis (MPS), pertenecientes al grupo de las enfermedades de almacenamiento o depósito lisosomal, que
siendo muy variadas obedecen a deficiencias enzimáticas específicas y se generan por alteración en la función de las enzimas
encargadas de degradar los glucosaminoglicanos (GAGs) Dermatán Sulfato, Queratán Sulfato, Heparán Sulfato, Condroitín
Sulfato y Acido Hialurónico. Estas moléculas son polisacáridos que hacen parte estructural del tejido conectivo o bien de
algunos fluidos corporales como el líquido sinovial y el humor vítreo. La alteración en la actividad de las enzimas encargadas
de su catabolismo tiene consecuencias graves para el organismo humano. Hacemos a continuación una revisión del estado
del arte en cada uno de los tipos de MPS, haciendo énfasis en aspectos como son la estructura y función de los GAGs en
nuestro organismo, la genética involucrada en la génesis de estas patologías, su enfoque diagnóstico y su posible tratamiento.
Salud UIS 2003;35:135-144
Palabras Clave: mucopolisacáridos, mucopolisacaridosis, MPS, GAGs, glucosaminoglicanos, queratán sulfato, dermatán
sulfato, condroitín sulfato, heparán sulfato
The mucopolysaccharidoses (MPS) are a group of disorders caused by deficience of lysosomal enzymes needed for the stepwise
degradation of glycosaminoglycans (mucopolysaccharides). Depending on the enzyme deficiency, the catabolism of dermatan
sulfate, heparan sulfate, keratan sulfate and chondroitin sulfate may be blocked, singly or in combination. Undegraded
glycosaminoglycan molecules are stored in lysosomes. Their accumulation eventually results in cell, tissue, or organ dysfunction.
To date, 10 enzymes deficiences that give rise to MPS have been identificated. This review gives some information over this
molecules, their function, clinical features, diagnostic and therapeutic posibilities. Salud UIS 2003;35:135-144
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Figura 1. Estructura de los glicosaminoglicanos Condroitín sulfato y Queratán sulfato. (Tomado de MATHEWS C. y Van Hold
K: Polisacáridos. Segunda edición. Madrid. Mc.Graw-Hill. Interamericana. España 1998: 336)
contenido de carbohidratos es mayor que el de las constituyentes están sujetos a recambio, durante el cual
glucoproteínas, alcanzando, en algunos casos, hasta el son sintetizados y degradados en forma continua. En
95% de su peso.4 (Ver Figura 2). los tejidos adultos, los GAGs generalmente muestran
un recambio lento con una vida media que puede variar
Los GAGs, como la gran mayoría de nuestras moléculas desde días hasta semanas.
Figura 2. Estructura de un proteoglicano.(Tomado de MATHEWS C. y Van Hold K: Polisacáridos. Segunda edición. Madrid.
Mc.Graw-Hill. Interamericana. España 1998: 336)
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El recambio de estas moléculas depende de la Tabla 1. Algunas funciones delos GAGs. Tomado de
subsecuente internalización que inicia con un proceso MURRAY,R., Mayes, P. et al. Bìoquímica de Harper. 15ª
de endocitosis, su transporte a los lisosomas y su edición. Manual Moderno. México, D.F. 2001. pg: 809
posterior digestión por las enzimas lisosomales. • Actúan como componentes estructurales de la matriz
extracelular.
Esta degradación en los lisosomas se lleva a cabo por • Tienen interacciones específicas con el colágeno,
una serie de hidrolasas, las cuales incluyen algunas elastina, fibronectina, laminina y otras proteínas, como
endoglucosidasas, y muchas exoglucosidasas y factores de crecimiento.
sulfatasas, que generalmente actúan en secuencia para • Como polianiones, se unen a policationes y cationes
degradarlos de manera completa.3-4 • Contribuyen a la turgencia característica de muchos
tejidos.
Los mucopolisacáridos o GAGs de importancia clínica y • Actúan como filtro en la matriz extracelular.
fisiológica para el ser humano son el ácido hialurónico, • Facilitan la migración celular.
dermatán sulfato, condroitín sulfato, heparina, heparán • Intervienen en la capacidad de compresión del cartílago
sulfato y queratán sulfato. durante el soporte de peso.
• Participan en la transparencia corneal.
Aunque cada uno de estos mucopolisacáridos tiene
• Poseen funciones estructurales en la esclera.
un disacárido específico como componente de su
estructura, existe heterogeneidad en los azúcares
• Actúan como anticoagulantes.
presentes en cada una de estas moléculas y exceptuando • Son componentes de la membrana plasmática, donde
pueden funcionar como receptores e intervenir en la
el ácido hialurónico el resto posee uno o varios sulfatos
adhesión celular y en las interacciones célula-célula.
unidos a estos azúcares y se localizan en sitios
• Determinan la selectividad de carga eléctrica del
específicos formando diferentes estructuras, o en su
glomérulo renal.
defecto formando parte de los líquidos de característica
• Son componentes de vesículas sinápticas y de otro
mucosa presentes en muchas partes de nuestro tipo.
organismo; es así como los podemos encontrar
distribuidos en diferentes tejidos cumpliendo múltiples
funciones. (Ver Tabla 1)
PORQUE SE PRODUCEN LAS
MUCOPOLISACARIDOSIS
Entre los GAGs mencionados encontramos:
En ausencia de la enzima específica correspondiente, uno
o varios de los GAGs mencionados no son procesados
• Ácido Hialurónico en el líquido sinovial, humor vítreo
y eliminados normalmente favoreciendo por tanto su
y matriz extracelular del tejido conectivo laxo,
acumulación. El exceso de GAGs puede ser excretado
formando parte de la sustancia fundamental amorfa. parcialmente en la orina, pero el que se acumula en las
• Condroitín Sulfato en el tejido conectivo especializado células trae como consecuencia una alteración del órgano
como cartílago, hueso y válvulas del corazón involucrado, por ejemplo, la acumulación dentro del
principalmente. cerebro es responsable del retardo mental y en general la
• Heparán Sulfato formando parte de las membranas acumulación de estas sustancias en otros tejidos nos
basales y como componente de la superficie de las ofrece un gran espectro de hallazgos y formas que van
células. desde signos fenotípicamente leves y poco perceptibles
• Heparina constituyente de los gránulos intracelulares hasta formas grotescas y deformantes que afectan
de muchos tejidos y tapizando las arterias de pulmón, notablemente a los individuos que padecen dicha
hígado y piel. alteración.1-8
• Dermatán Sulfato como parte estructural de la piel,
Todos los tipos de MPS son heredados en forma
vasos sanguíneos y válvulas del corazón
autosómica recesiva exceptuando el Síndrome de Hunter
principalmente. (MPS II), el cual es ligado al cromosoma X. Hasta el
• Queratán Sulfato localizado como parte estructural momento, se han descrito alrededor de siete tipos de
de la córnea, hueso y cartílago en combinación con MPS que involucran 10 enzimas específicas de las
el condroitín sulfato.2-4 consideradas previamente. Cada tipo de MPS tiene
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síntomas y signos inespecíficos y algunas alteraciones por medio de los métodos de diagnóstico de rutina ya
que aunque “características” nos obligan a realizar el que presentan caracteristicas clínicas adicionales a las
diagnóstico preciso de estas enfermedades utilizando la que aparecen en la tabla, como la excreción aumentada
determinación de la actividad enzimática involucrada y en orina de sulfato de dermatán y de heparán, ausencia
en el mejor de los casos la identificación molecular del de la actividad enzimática de la a–L-Iduronidasa y
gen afectado. acumulación de los GAGs mencionados en fibroblastos;
por lo tanto, el diagnóstico diferencial se hace con base
¿Cuales son los tipos de mucopolisacaridosis? en criterios clínicos, incluyendo la velocidad en la
progresión de los síntomas.
Los tipos de MPS actualmente considerados se resumen
en la tabla 2. Los pacientes con el síndrome de Hurler usualmente
mueren entre los 5 y 10 años de edad mientras que
Las manifestaciones generales de estas enfermedades pacientes con el síndrome de Scheie pueden alcanzar
se presentan de manera inespecífica e involucran facies una sobrevida muy cercana a lo normal y podrían vivir
toscas, deformidades óseas, mano en garra, hernias hasta la quinta o sexta década de vida.6-10,12,13,27,29,36,37
umbilicales e inguinales, estatura corta, alteraciones
oftalmológicas y auditivas, infecciones recurrentes de MPS II
las vías respiratorias y alteraciones cardiacas; siendo La frecuencia a nivel internacional con que se presenta
estas dos últimas usualmente la causa más común de esta enfermedad es de un caso por cada 100.000
muerte en pacientes que padecen estas patologías.Ver nacimientos y pueden sobrevivir hasta el principio de
figura 3. Las deformidades óseas más severas se la pubertad. Es la única de las MPS cuya herencia esta
presentan en la MPS IV mientras que el retardo y deterioro ligada al cromosoma X; denominada también síndrome
8,11,12,15,1
mental se presentan el las MPS I H, II, y III. de Hunter, es ocasionada por una deficiencia de la
actividad enzimática de la Iduronato Sulfatasa y
comprende dos entidades clínicas reconocidas, que se
diferencian por la intensidad de los síntomas que
afectan al paciente.14,15,28,31
MPS III
También denominada síndrome de Sanfilippo, según
estadísticas foráneas es la forma más común de las MPS
presentándose con una frecuencia de un caso por cada
25.000 a 75.000 nacimientos cuyos pacientes
comúnmente sobrevivien hasta la pubertad. De esta
existen cuatro subtipos causados por deficiencias de
igual número de enzimas diferentes, todas necesarias
para la degradación del Heparán Sulfato y que conducen
Figura 3: Rasgos faciales típicos de una paciente a formas de presentación clínica similares. En el tipo A la
afectada por Mucopolisacaridosis, nótese las enzima deficiente es la Heparán N-Sulfatasa; en el tipo B
características fenotípicas toscas de su expresión. la enzima deficiente es la α-N- acetilglucosaminidasa; en
el tipo C se encuentra deficiente la acetilCoA: α-
MPS I glucosamino acetiltransferasa y en el tipo D la enzima
La frecuencia a nivel internacional con que se presenta deficiente es la N-acetilglucosamina 6-Sulfatasa.
esta enfermedad es de uno a dos casos por 100.000
nacimientos para el subtipo IH, y de un caso por 250.000 Estos pacientes se caracterizan por presentar
nacimientos para el subtipo IS. (En Colombia no se tienen hiperactividad, comportamiento agresivo, retardo en el
estadísticas de la frecuencia con que se presentan las desarrollo, cabello grueso, hirsutismo, desordenes del
mucopolisacaridosis por falta de un tamizaje neonatal sueño, hepatomegalia en pacientes jóvenes y una
obligatorio para la detección de estas enfermedades). La pérdida severa de la capacidad auditiva. La degeneración
MPS I se divide en tres subtipos, considerados como neurológica se presenta entre los seis y los diez años de
síndromes de Hurler, Scheie y Hurler- Sheie ocasionados edad, acompañada de un considerable deterioro del
por una deficiencia de la enzima a-L-Iduronidasa. Los comportamiento social y de la destreza. Esta patología
fenotipos de las tres entidades no se pueden distinguir usualmente es diagnosticada demasiado tarde debido a
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Tabla 2. Tipos de MPS que han sido descritas en humanos hasta el presente. Modificada por los autores desde NEUFELD, E.,
Muenzer, J. The Mucopolysaccharidoses. En Scriver C., Beaudet, A., Sly, W. The Metabolic Basis of Inherited Disease. Eight
edition. New York. Mc Graw- Hill, 2001 Chapter 136.
MPS II Leve Iduronato Sulfatasa Dermatán sulfato Inteligencia normal, estatura corta,
Heparán sulfato sobreviven hasta la edad adulta o
más.
MPS III C Acetil-CoA: α glucosamina Heparán Sulfato Los mismos de la MPS III A
acetiltransferasa.
Deficiencia de Hialorunidasa. Hialuronidasa Acido Hialurónico Masas que rodean tejidos blandos
MPS IX Gen: en estudio de las articulaciones, dismorfias
estatura corta.
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proteica; otro tipo de mutación puntual es la que se más utilizadas para estos análisis son los leucocitos, los
origina por ganancia ó perdida de bases lo que ocasiona fibroblastos y fluidos corporales como el suero. En el
un marco de lectura diferente que tiene como diagnóstico prenatal se utilizan células del líquido
consecuencia alteraciones graves en la estructura de la amniótico o de la vellosidad coriónica, aunque aún se
enzima y por lo tanto una alteración grave en la función presentan algunos problemas con la utilización de estas
biológica de esta. células.
Algunas de estas mutaciones predominan en regiones Después de conocer cual es el tipo de MPS, el diagnóstico
específicas o se presentan en grupos étnicos se completa con la determinación de la mutación
particulares; por ejemplo los alelos mutados W402X, correspondiente mediante el estudio del DNA utilizando
Q70X y P533R responsables de la MPS I son muy técnicas de PCR, para lo cual se cuenta en el mercado
comunes en la población caucásica mientras que no se con los primeros “cebos” específicos y las sondas para
encuentran en las poblaciones de Israel y Japón. Por el casi todos los genes involucrados en estas
contrario, los alelos mutados responsables de la MPS II patologías.9,11,12,26,32,33,35
como el R468W, R468Q, R468L Y R468G han sido
reportados en Estados Unidos y Japón.7,15,16,21,29,30,31 ¿LAS MPS TIENEN TRATAMIENTO?
¿QUE PAPEL DESEMPEÑA EL LABORATORIO En un principio hubo mucha expectativa cuando se
EN EL DIAGNÓSTICO DE LAS MPS? demostró que en cultivos celulares la aplicación directa
de la enzima daba como resultado la disminución de los
Las pruebas de laboratorio que son utilizadas en la GAGs acumulados dentro de ella. Los trabajos científicos
actualidad para realizar el diagnóstico de estas realizados en este sentido fueron las bases para el
patologías se pueden dividir en dos grupos: las desarrollo de terapias que intentan corregir la deficiencia
preliminares que son cualitativas y un segundo grupo enzimática en los organismos afectados. En el laboratorio
conformado por pruebas específicas entre las que se han desarrollado tres tipos de pruebas aplicadas según
encontramos la determinación de la actividad de las sea el caso: terapia enzimática, transplante de médula
enzimas presuntamente comprometidas y las pruebas ósea y la terapia genética.5,7,38,39,40,41,43
moleculares de índole genético.
La experiencia con el reemplazo enzimático en modelos
Dentro del primer grupo están las pruebas que se han animales es muy numerosa en el mundo con resultados
desarrollado utilizando reactivos que al reaccionar con alentadores que han permitido, por ejemplo, la aplicación
los GAGs producen un precipitado (Albúmina Ácida y de esta técnica en pacientes humanos que sufren de
Cloruro de Cetil Piridio -CPC); y aquellas que utilizan la MPS I; en ellos se ha observado que un tratamiento con
reacción entre los GAGs y un reactivo de color que la enzima recombinante a-L-Iduronidasa tiene como
permiten determinar la presencia de estas moléculas consecuencia una disminución en la
cuando son excretadas en la orina, por ejemplo, el método hepatoesplenomegalia, disminución de los GAGs
colorimétrico basado en la reacción de los excretados en orina, una mejoría evidente en el movimiento
glucosaminoglicanos con el colorante azul de de las articulaciones con disminución del dolor articular
dimetilmetileno. Sin embargo, estas pruebas por su baja y aumento en la resistencia al ejercicio. Si estos
especificidad no permiten discriminar entre los diferentes resultados se mantienen en el tiempo seguramente será
tipos de GAGs, además de presentar un alto porcentaje una ayuda importante para pacientes que sufran de esta
de falsos positivos. Aunque se pueden complementar enfermedad, aunque tiene un gran incoveniente, el costo
con pruebas sencillas como la cromatografía en capa excesivo que hace que los padres responsables del niño
fina, la electroforesis en gel de agarosa que permiten afectado no puedan acceder fácilmente al
conocer de manera cualitativa o semicuantitativa los tratamiento.9,10,38,39
GAGs excretados.
El transplante de médula ósea para el tratamiento de estas
Una vez realizadas estas pruebas y teniendo en cuenta enfermedades se ha ensayado en las MPS I, II, III y VI
la clínica presentada por el paciente de alto riesgo de con resultados que hasta el momento solo son
sospecha, se procede a realizar las pruebas del segundo parcialmente satisfactorios pero que prometen ser una
grupo que llavaràn a un diagnóstico definitivo gracias a buena alternativa de terapia para estas patologías. Se ha
la determinación de la actividad enzimática específica observado que después del tratamiento se reduce la
que permite saber de que tipo de MPS se trata. Las células progresión de la enfermedad, y la actividad de la enzima
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