METABOLISMO DEL HIERRO

METABOLISMO DE LA VITAMINA
B12
METABOLISMO DEL ACIDO FLICO

HEMATOLOGIA I- AO 2014
CATEDRA DE HEMATOLOGIA

DRA. SUSANA MABEL PREZ

METABOLISMO DEL HIERRO1.-INTRODUCCIN

El hierro (Fe) es el metal ms abundante de nuestro planeta, despus del aluminio, y
uno de los predominantes en la corteza terrestre. No es sorprendente que se halle
incorporado como elemento esencial a todas las formas de vida, desde las ms
elementales como bacterias y organismos unicelulares hasta las ms complejas.
Metal de transicin, oscila con facilidad donando o captando electrones entre sus
iones Fe2+ y Fe3+, por lo que se encuentra en el grupo prosttico de numerosas
protenas que participan en el transporte de oxgeno y en los fenmenos de
oxidorreduccin, como citocromo, flavo protenas, peroxidasas, catalasas, las
enzimas que contienen complejos de azufre y Fe, como la aconitasa, y un
heterogneo grupo de protenas que contienen Fe en una gran diversidad de
configuraciones moleculares; el Fe es igualmente un componente esencial de
enzimas que intervienen en el metabolismo de los nucletidos, como la nucletidoreductasa, y casi la mitad de las enzimas y cofactores del ciclo de Krebs contienen
Fe. El Fe desempea un papel fundamental en el transporte de oxigeno como
componente metlico del grupo hemo de la hemoglobina (Hb) y mioglobina, y
participa tambin de forma esencial en los fenmenos de fotosntesis de las plantas
como constituyente de la ferrodoxina. El Fe libre es fcilmente oxidado en medio
acuoso, originando radicales de oxgeno muy reactivos potencialmente nocivos. Por
este motivo, el Fe se encuentra en todos los organismos vivos estrechamente
vinculado a protenas u otros complejos orgnicos, y slo existen cantidades
mnimas de Fe tisular libre. El contenido en Fe de los tejidos de los mamferos
supera con mucho al de cualquier otro metal; en el hombre, por ejemplo, la cantidad
de Fe total del organismo oscila entre 3 y 4 g.
ABSORCIN INTESTINAL
La absorcin intestinal es la nica va de entrada de hierro en el organismo, lo que
confiere a la dieta un papel importante en su homeostasis (Bothwell, 1989; Gavin,
1994). Aunque la absorcin puede producirse en cualquier punto del intestino
delgado, es mxima en duodeno. En general, en los sujetos sanos la absorcin del
hierro de los alimentos oscila entre el 5 y el 10% aproximadamente para compensar
las prdidas diarias. Esta absorcin puede aumentar hasta el 20-30% en situaciones
de deficiencia de hierro o de aumento de la actividad eritropoytica de la mdula.
Respecto a la dieta, la absorcin del hierro vara con los diferentes alimentos. En
general, en los tejidos animales se encuentra el hierro en forma hemo que se
absorbe mejor que el hierro de origen vegetal o no hemo. As, la absorcin puede
llegar a ser cercana al 20% en el caso de la carne roja. Tambin se asimila bien,
aunque en concentraciones algo inferiores, el hierro hemo de las aves de corral,
pescado y leche. Por otra parte, la absorcin de hierro no hemo oscila entre el 1,4%
y el 7% dependiendo de los vegetales. En los alimentos el hierro se encuentra
fundamentalmente en el estado de in frrico. El cido clorhdrico gstrico lo reduce
a in ferroso facilitando su ptima absorcin (Skikne, 1981). Tras ser absorbido en la
mucosa intestinal, el in ferroso vuelve a oxidarse a in frrico y se une a la
transferrina.

Tambin la composicin de la comida puede influir en la cantidad de hierro que se

retiene. As, si una comida contiene ambos tipos de hierro, hemo y no hemo, el
primero mejorar la absorcin del segundo. Otros factores relacionados con la dieta
pueden potenciar o inhibir su absorcin. Entre los potenciadores, el cido ascrbico
es el ms conocido (Siegenberg, 1991; Hunt, 1994a; Toth, 1995; Khumalo, 1998).
cidos orgnicos como los cidos ctrico, mlico, tartrico y lctico son tambin
efectivos potenciadores. Los inhibidores de la absorcin de hierro ms conocidos son
los fitatos y polifenoles (Svanberg, 1993; Lynch,1997). Varias protenas animales y
vegetales tambin pueden disminuir la absorcin de hierro (Gillooly, 1983; Hurrell,
1992; Lynch, 1994). Otras compuestos que disminuyen la absorcin del in ferroso
son los iones fosfato, oxalato y calcio (Cook, 1991; Hallberg, 1991; Gleerup, 1995),
ya que forman con l complejos insolubles. El t y el caf son otros potentes
inhibidores de la absorcin de hierro (Disler, 1975; Morck, 1983). El consumo de
estas sustancias vara segn las culturas, pudiendo ser frecuente incluso en nios
pequeos (Dewey, 1997a y b). Adems de los componentes de la dieta, tambin el
estado nutricional del sujeto puede tener un impacto significativo en la absorcin del
hierro. Con frecuencia junto a la deficiencia de hierro coexisten otras deficiencias
nutricionales debidas tanto a una dieta insuficiente como a la interaccin de
nutrientes (Florentino, 1996; Allen, 2000). Se ha relacionado la deficiencia de hierro
con la deficiencia de vitamina A (Mejia, 1988; Muhilal, 1988; Suharno, 1993;
Thurnham, 1993; Wolde-Gebriel, 1993; De Pee, 1995; Northrop-Clewes, 1996; West,
1997), de vitamina D (Underwood, 1996; Wharton, 1999b), y con la deficiencia de
zinc (Yip, 1985; Yardick, 1989; Ece, 1997; Lynch,1997). Es por ello que algunos
estudios recomiendan en pacientes con ferropenia la suplementacin simultnea con
hierro y otros micronutrientes (Ekvall, 2000; Ahmed, 2001). Otros factores que
reducen la absorcin de hierro son: un tiempo de trnsito intestinal rpido, aquilia,
algunos preparados anticidos, sndromes de malabsorcin (De Vizia, 1992) y la
malabsorcin hereditaria de hierro (Hartman, 1996).
PROTEINAS INVOLUCRADAS EN EL METABOLISMO DEL HIERRO
Ferritina
Debido a que el Fe libre es txico, es almacenado en forma de ferritina. Esta protena
esta compuesta por 24 subunidades simtricamente relacionadas, tiene un peso
molecular de 480 Kd, forma una cavidad que tiene seis canales de entrada y puede
acumular alrededor de 4500 tomos de Fe (Figura 1). Existen dos tipos de
subunidades, las subunidades livianas (L) y las subunidades pesadas (H). La
secuencia amino acdica de las subunidades L y H difiere en alrededor del 50%. La
existencia de diferentes proporciones de las dos subunidades da origen a la
heterogeneidad de la ferritina observada en diferentes tejidos. El estudio de la ferritina
tisular por isoelectroenfoque revela mltiples bandas que corresponden a isoferritinas
constituidas por diferentes proporciones de las dos subunidades H y L. Estas
isoformas presentan una distribucin tejido-especifica.
En la ferritina el Fe existe como un agregado polinuclear de oxihidroxido fosfato. La
actividad oxidasa de la apoferritina hace que sea capaz de convertir Fe2+ a Fe3+.
Esta actividad ferroxidasa se encuentra solo en las subunidades H, mientras que las
subunidades L poseen sitios de nucleacin involucrados en la formacin del core de
Fe en la molcula de ferritina. La demanda de Fe estimula la entrada de
flavoprotenas reducidas en la cavidad a travs de uno de los canales, que se

oxidan reduciendo el Fe3+ a Fe2+ y retornando el Fe a su forma fisiolgicamente til.

La ceruloplasmina puede llevar el Fe2+ a trabes del citosol hacia la membrana
plasmtica, donde el Fe es captado por la Transferrina. Muchos tejidos contienen
ferritina, particularmente el hgado, msculo, y clulas reticuloendoteliales, y en
pequeas cantidades hay ferritina en todas las clulas de todos los tejidos. La
ferritina que esta en trnsito desde el hgado hacia las clulas del sistema
mononuclear fagoctico, refleja el estado de los depsitos corporales de hierro.

Fig 1- Ferritina Protena globular con una caparazn proteica, apoferritina y un

ncleo central que puede almacenar hasta 4500 tomos de hierro. Vida media: 60
horas. 1g Ferritina srica equivalen a 8 mg Fe de depsito corporal.
Hemosiderina
Representa otra forma de almacenamiento de Fe. Consiste en un agregado
paracristalino, probablemente un producto de degradacin de la ferritina que se hace
visible con la coloracin de azul de Prusia. A diferencia de lo que ocurre con la
hemosiderina, la ferritina, debido a su naturaleza soluble, no da reaccin positiva con
la tincin de Perls. Es probable que en condiciones de exceso de Fe, la ferritina
(presente en grandes cantidades) sea captada por lisosomas donde sufre una
disolucin parcial del core resultando en la formacin de hemosiderina insoluble.
Existen reportes de que la hemosiderina puede proteger contra el estrs oxidativo
mediado por Fe. La hemosiderina puede hacerse visible al microscopio ptico, en
preparados de mdula sea teidos con la coloracin de Perls, como grnulos color
azul prusia.

Transferrina (Tf)
La transferrina es la protena transportadora de hierro por excelencia, lo cede a los
eritroblastos para la sntesis del hem y tambin en otros sitios de utilizacin.
Es una beta-globulina formada por una cadena polipeptdica nica con dos dominios
homlogos cada uno de los cuales posee un sitio de unin de alta afinidad para el
Fe. Esta unin es un proceso pH dependiente. Normalmente el 70% de la
transferrina plasmtica no esta saturada con Fe por lo que actuara como un
amortiguador frente a un exceso de Fe que de otra manera seria txico para las
clulas. El ligando natural de la Tf es el Fe trivalente al que se une con alta afinidad.
Es denominada apotransferrina cuando no transporta al Fe.
Normalmente el 70% de la protena no est saturada con hierro, su capacidad latente
de fijacin es lo que le permite actuar como amortiguador frente a los estados en los
que aumenta su absorcin su liberacin. El Hierro no unido a transferrina
(NTBI)(non transferrin bound iron) resulta txico para el organismo. Fig .2

Es una Beta1globulina plasmtica de 79,5 KDa,

con dos fragmentos glucdicos con cido
silico.
Vida media: 8 das.

Fig. 2- transferrina difrrica

RECEPTOR DE TRANSFERRINA
Receptores de transferrina (RTf)
Son protenas de transmembrana que se expresan sobre la superficie de todas las
clulas con excepcin de los eritrocitos maduros, encontrndose la mayor expresin
de receptores sobre las clulas que sintetizan Hb, placenta, tejidos neoplsicos y
clulas normales en rpida divisin. Todas las clulas que proliferan expresan RTF
en su superficie a niveles que varan entre 103 a 105 molculas por clula. Los
precursores eritroides, que muestran requerimientos extraordinarios de Fe para
permitir la sntesis de Hb pueden tener ms de 106 RTf por clula. El RTf es un
dmero de dos subunidades idnticas de 85 k-Da unidas por puentes disulfuro. Cada
subunidad presenta un pequeo dominio citoplasmtico de carcter hidrofilito
(extremo N-terminal), una regin transmembrana y un dominio grande extracelular.
El dominio citoplasmtico del RTf es esencial para su internalizacin, ya que una
secuencia tetrapeptdica dentro de la cola citoplasmtica acta como una seal para
una endocitosis eficiente. En condiciones normales, el Fe requerido para el
metabolismo celular es captado a travs de estos receptores. El RTf une la Tf
difrrica, y el complejo RTf-Tf se internaliza formando un endosoma, donde el Fe es
transferido al citosol. Luego de reciclarse hacia la superficie celular la apotransferrina
se disocia y el RTf queda libre para repetir el proceso. Fig 3
El RTf2, codificado por un gen diferente, se expresa primariamente en hgado y une
el complejo Tf-Fe3+ con una afinidad mucho menor que el RTf1 y parece actuar
como una molcula seal mas que como un Transportador de hierro. La funcin

exacta del RTF 2 en el metabolismo del Fe es aun desconocida. Sin embargo, es

evidente que es importante para el mantenimiento de la homeostasis del Fe, pues
mutaciones en el gen de este receptor, son la causa de una variante de
hemocromatosis humana denominada hemocromatosis hereditaria tipo 3. La
concentracin de los RTf esta cuidadosamente regulada por el nivel de su ARNm,
que depende del contenido de Fe y los requerimientos individuales de Fe de la
clula. El Fe intracelular regula la traduccin del ARNm para ferritina y la estabilidad
del ARNm para el RTf a traves de la interaccin entre las IRPs y los IREs.

Fig. 3 Receptor de transferrina

Transportador de metales divalentes (TMD):
El DMT1 es una protena de membrana de una sola cadena polipeptdica, cuya
expresin es regulada por por las reservas corporales de hierro y el nivel de hierro de
la dieta. Transporta no slo hierro, sino tambin otros metales pesados como cobre,
zinc, plomo, cadmio y manganeso.
Esta protena era conocida anteriormente por las siglas en ingles Nramp2 (natural
resistance associated macrophage protein) o DCT1(divalent cation transporter). Es el
primer transportador de Fe caracterizado a nivel molecular en mamferos. Transfiere
el Fe a travs de la membrana apical del enterocito y hacia su interior a travs de un
proceso acoplado a protones, por lo que se plantea que acta en 2 puntos
diferentes: como transportador responsable de la absorcin de Fe en el intestino y en
la movilizacin del mineral a partir de los endosomas durante el ciclo de la
transferrina, donde transporta el Fe liberado hacia el citoplasma de los precursores
eritroides. Tiene la singularidad de no ser especfico para el hierro, sino que adems
transporta desde la luz intestinal al interior celular otros metales pesados como
manganeso, cobalto, cobre, zinc, cadmio y plomo. Sin embargo, no transporta calcio
ni magnesio. La expresin de esta protena es regulada por las reservas corporales
de Fe, pero tambin responde al nivel de Fe de la dieta, y puede ser controlada por
mecanismos pos-traduccionales, ya que contiene un IRE en su regin 3', lo que es
indicativo de que puede degradarse cuando existe un pool de Fe libre elevado, como
ocurre con el mensajero del RTf 1.

Hemo-oxigenasa
Es la enzima encargada de la degradacin intracelular del grupo hemo. Cataliza la
oxidacin del mismo a biliverdina IX, CO y hierro libre con consumo de oxigeno y
NADPH.
Hefaestina
Es una protena rica en cobre, similar a la ceruloplasmina plasmtica, con la que
tiene una significativa homologia estructural y probablemente funcional. Se plantea
que acta como una ferroxidasa necesaria para el egreso de Fe del enterocito a la
circulacin. Su expresin es elevada en el intestino, especficamente en las
vellosidades intestinales, no as en las criptas celulares, lo que confirma su papel
crucial en el eflujo de Fe del enterocito al plasma. En su porcin C- Terminal tiene un
dominio de anclaje a membrana que puede orientar la actividad ferroxidasa sobre la
superficie celular o en el interior de las vesculas, para actuar conjuntamente con un
exportador de Fe.
Ferroportina
Es la primera protena transportadora de Fe para el egreso transmembrana del
mineral identificada en vertebrados. Se expresa en tejidos involucrados en la
homeostasis del Fe, incluido el sistema retculo endotelial, el hgado, el duodeno
(especialmente en las clulas absortivas maduras de las vellosidades), en el tero de
embarazadas y en los msculos y las clulas de sistema nervioso central de
embriones. Es una protena transmembrana multimrica regulada por Fe que se
localiza en la membrana basolateral de las clulas del epitelio duodenal y en el
compartimiento citoplasmtico de clulas
HEPCIDINA

Fig 4- Hepcidina

Es considerada actualmente la hormona reguladora del metabolismo del hierro.

Se sintetizada exclusivamente en el hgado y es secretada a la circulacin en
respuesta a la inflamacin o al aumento de las reservas de Fe como un pre-pro
pptido de 84 AA. El pptidos maduro de 25 AA se secreta al plasma y es eliminado
por orina. Dentro de la homeostasis del Fe, se plantea que la hepcidina es un
regulador negativo de la absorcin intestinal del mineral y de la liberacin del Fe por
los macrfagos. Fig. 4
IRP1 e IRP 2: Existen dos protenas conocidas como protena reguladora del
hierro 1 o IRP1 (Iron Regulatory Protein 1) e IRP2 que actan como sensores de
Fe en las clulas de los mamferos y regulan tanto la traduccin como la estabilidad
de los mRNAs que codifican las protenas que participan en el metabolismo del Fe
(captacin y depsito).
En su conformacin nativa, las IRPs presentan una alta afinidad de unin por unas
estructuras cortas en forma de horquillas denominadas Iron Responsive Element
(IRE) que son secuencias de nucletidos filogenticamente conservados, presentes
en las regiones no codificantes o no traducidas de los mRNAs de sus genes blanco
Los IRE situados en la regin no codificante 5 actan regulando la unin del
mensajero al ribosoma controlando la iniciacin de la traduccin. Aquellos ubicados
en la regin no codificante 3 modulan la estabilidad o degradacin del ARNm por
accin de endorribonucleasas. Fig 5.

Fig 5.- Regulacin de la expresin de la Ferritina y del RTf por los IREs.
La unin de las IRPs a los IRE presentes en la regin 5' no traducida de los mRNAs
de las cadenas H y L de la ferritina, as como en los mRNA de la ferroportina y de la
ALAS2 (sintetasa del acido aminolevulinico), suprime la traduccin de los ARNm de
estas protenas.

La unin de los IRPs a los mltiples IREs presentes en la regin 3' del mRNA del
receptor de transferrina (RTf1) estabiliza su mRNA. As, a travs de la interaccin de
las IRPs con los IREs, la incorporacin de Fe va transferrina aumenta por
estabilizacin del ARNm del RTf, mientras el almacenamiento como ferritina
disminuye por bloqueo de la traduccin del ARNm de esta protena.
HOMEOSTASIS DEL HIERRO
Normalmente, el 60 a 70% del Fe corporal total esta presente en los eritrocitos
circulantes formando parte de la Hb. La mioglobina, citocromos y otras enzimas que
contienen Fe representan alrededor de un 10%, y el 20 a 30% restante se encuentra
almacenado en forma de ferritina, fundamentalmente en los hepatocitos y
macrfagos reticuloendoteliales, que sirven como lugar de almacenamiento. A pesar
de que el Fe unido a la Tf representa menos del 0.1% del Fe corporal total,
funcionalmente es el pool ms importante y el que presenta la mayor tasa de
recambio. Normalmente alrededor del 80% de este Fe es transportado hacia la MO
para la sntesis de Hb en los precursores eritroides. La circulacin del Fe entre el
compartimiento de depsito y de utilizacin constituye un ciclo muy eficiente y
prcticamente cerrado ya que la mayor parte del Fe se recicla a partir de los GR que
van envejeciendo y son destruidos por los macrfagos. Por lo tanto, dado que slo
se excreta una pequea porcin del metal, las necesidades diarias de incorporacin
de Fe son muy bajas y solo se absorbe aproximadamente el 10% del Fe ingerido.
El Fe ingresa al organismo formando parte de compuestos hemnicos y no
hemnicos. El Fe no hemnico (FeNH), que consiste en sales de Fe y ligandos de
bajo peso molecular, varia ampliamente segn el tipo de alimentos consumidos. La
absorcin de FeNH depende fundamentalmente de su solubilidad durante el paso
por la porcin superior del intestino delgado y de la interaccin con otros
componentes de la dieta. El aporte de Fe hemnico (FeH) depende del consumo de
carnes y generalmente es menor que el aporte de FeNH, no obstante su absorcin
es substancialmente mayor. Durante el trayecto gastrointestinal, la acidez gstrica no
afecta su captacin. Es absorbido por las clulas de la mucosa localizadas
fundamentalmente en duodeno y yeyuno proximal. Se mantiene complejado con el
anillo de porfirina, y no interacciona con otros compuestos de la dieta. Los pptidos
liberados durante la hidrlisis digestiva de la globina ejercen un efecto potenciador
de su absorcin. Luego de la absorcin el Fe es liberado del anillo porfirnico.
Algunos ligandos de la dieta tales como carbonatos, oxalatos, fosfatos y tanatos (que
se encuentran en el te y caf), inhiben la absorcin del FeNH al formar grandes
polmeros con el Fe. Otros ligandos, como acido ascrbico, acido ctrico, cidos tri
carboxlicos, aminocidos y azucares, estimulan la absorcin del FeNH formando
complejos monomricos solubles. El acido ascrbico adems mejora la absorcin al
reducir el in frrico (Fe3+) a ferroso (Fe2+). En el intestino se absorbe dos veces
ms el Fe2+ que el Fe3+. El tracto gastrointestinal puede absorber solo el 5% del
FeNH de la dieta, que esta presente en alimentos como granos y cereales. Por el
contrario, se puede absorber el 34% del FeH ingerido presente en las protenas
animales.
Debido a que la biodisponibilidad esta determinada por la cantidad de FeH
presente y por los modificadores que afectan la absorcin del FeNH, la deficiencia
de Fe puede existir an cuando la ingesta de Fe parezca adecuada.

Fig. 6 Mecanismo intestinal de absorcin del hierro

El resto del Fe necesario para la eritropoyesis proviene del Fe que es reciclado por
los macrfagos luego de la hemofagocitosis y del catabolismo del hemo. Los
macrfagos normalmente ingieren alrededor del 90% de los eritrocitos senescentes,
catabolizan la Hb y cargan 2/3 del Fe liberado sobre la Tf para ser rehusado,
mientras el tercio restante se incorpora al pool de almacenamiento en los
Durante su vida en circulacin los eritrocitos acumulan cambios
bioqumicos en su superficie, tales como per oxidacin de las lipoprotenas
unidas a membrana, perdida de residuos de acido slico y formacin de
neoantgenos senescentes como molculas de Banda 3 modificada.
La eriptosis, muerte celular programada propia de los GR, esta caracterizada
por contraccin celular y externalizacin de fosfatidilserina, que contribuye
a la remocin de los eritrocitos senescentes al ser reconocida por su
receptor sobre los macrfagos (el CD36) .Estas modificaciones permiten que
los macrfagos de MO, hgado y bazo identifiquen a los GR que van a ser
eliminados. Luego de este reconocimiento inicial, los GR son internalizados
por fagocitosis. El fagosoma sufre una serie de fusiones con vesculas
intracelulares y con el retculo endoplsmico para adquirir la maquinaria
necesaria para la degradacin de los constituyentes del GR.
macrfagos en forma de ferritina y hemosiderina.
Para mantener la homeostasis del Fe es necesario un balance coordinado entre
captacin, utilizacin y almacenamiento intracelular. Esto hace que la expresin de
las protenas involucradas en estos procesos este controlada post10

transcripcionalmente por los niveles intracelulares de Fe. Este mecanismo de

regulacin esta mediado por interacciones especificas entre las secuencias IRE
localizadas en los ARNm de las protenas involucradas en la homeostasis del Fe y
las protenas citoplasmticas denominadas IRP. Los niveles elevados de Fe
intracelular llevan a la formacin de un complejo hierro-azufre [4Fe-4S] en el sitio
activo de la IRP1 que previene la unin al 3-IRE en el ARN del RTf1, haciendo que
disminuya su estabilidad y traduccin. Por el contrario, la incapacidad de las IRPs de
unirse al 5-IRE del ARN de la ferritina permite su traduccin en la protena necesaria
para el almacenamiento del Fe. Esto provoca el aumento del Fe depositado y la
disminucin de su ingreso a la clula. Inversamente ante un estado de deficiencia de
Fe, no se forma el complejo [4Fe-4S] en la IRP1 y la apoIRP 1 puede unirse con alta
afinidad a las secuencias IRE, reprimiendo la sntesis de ferritina y estabilizando el
ARNm del receptor de transferrina.
La IRP2 posee 62% de homologia con la IRP1 pero a diferencia de esta ltima
carece del complejo [4Fe-4S]. En su regin N-terminal contiene una secuencia rica
en cistena que es responsable de la degradacin de la protena cuando los niveles
intracelulares de Fe son altos. Por le contrario, cuando el aporte del metal disminuye
se produce la sntesis de novo de la IRP2. Estas interacciones disminuyen el Fe
depositado y aumentan el ingreso de Fe a la clula. De este modo, la coordinacin
regulada a nivel postranscripcional de los genes especficos de la ferritina y del RTf
permite a la clula responder rpidamente a variaciones en la disponibilidad del Fe.
Los enterocitos duodenales absorben el Fe de la dieta bajo la forma de Fe3+ o como
grupo hemo. El Fe3+ es reducido en la superficie apical de la clula por el
citocromo b duodenal (Dcytb) y posteriormente entra a la clula por accin del
DMT1/Nramp2. El grupo hemo se absorbe por medio de una protena transportadora
de Fe (HCP-1, heme-carrier protein 1) y una vez dentro de la clula el Fe es liberado
del grupo hemo por accin de la hemoxigenasa- 1.
Los iones frricos (Fe3+) unidos a la mucina pueden ser absorbidos por una protena
de membrana, miembro de la familia de las integrinas, la 3-integrina. Luego, son
transferidos a la protena chaperona mobilferrina (calreticulina) (Conrad y cols., 1993)
formando un gran complejo proteico citoplasmtico llamado paraferritina (Conrad y
Umbreit, 2002) que contiene hierro, 3integrina, mobilferrina, 2 microglobulina
(2M) y la enzima Flavinmonooxigenasa (FMO). Este complejo macromolecular tiene
actividad ferrireductasa y lleva a cabo la reduccin del hierro (Pez y cols., 2005)
Dentro del enterocito, el Fe tiene dos posibles destinos: puede ser almacenado como
ferritina, o transferido a travs de la membrana basolateral hacia el plasma. Cuando
el enterocito completa su ciclo de vida, el Fe que permanece en forma de ferritina, es
eliminado con la clula senescente y deja el organismo a travs del tracto
gastrointestinal. Fig. 6
El transportador que hace que el Fe pase a travs de la membrana basolateral del
enterocito hacia el plasma es la ferroportina que acta como un exportador celular
de Fe. Luego es nuevamente oxidado por la hefaestina -ferroxidasa (en las clulas
intestinales) o por la ceruloplasmina (en las clulas no intestinales) para unirse a la
apotransferrina circulante. Fig 7
El Fe es transportado en el plasma por la Tf que funciona como un transportador de
Fe entre los sitios de absorcin, almacenamiento y utilizacin, siendo las clulas
eritroides inmaduras las principales consumidoras del Fe transferrnico. La Tf
difrrica muestra una marcada afinidad por la membrana plasmtica de estas clulas
a la que se une a travs de su receptor especfico.

11

Fig 7. Protenas que regulan la absorcin intestinal de hierro, el transporte y su

almacenamiento en hepatocitos y macrfagos. Fleming E. N Engl J Med 2005.
El hepatocito capta el Fe de la circulacin ya sea en su forma libre o unida a la Tf a
travs de los RTf1 y RTf2. Este ltimo acta como un sensor del Fe unido a la Tf
circulante, controlando la expresin de la hepcidina. Altos niveles de expresin del
RTf1 en los precursores eritroides asegura la captacin del Fe en este
compartimiento.
En los macrfagos la eritrofagocitosis induce cambios en la expresin de
ciertos genes. El grupo hemo es un potente activador transcripcional de genes
como el de la hemoxigenasa 1 y la ferroportina, mientras el Fe liberado de su
catabolismo regula la traduccin del mRNA de ferroportina y ferritina a travs del
sistema de IRE/IRP.
La salida del Fe desde los macrfagos se da principalmente por la ferroportina, la
misma protena exportadora de Fe que se expresa en los entericitos duodenales.
Los hepatocitos sirven como reservorio de Fe, tomando el Fe dietario desde la
sangre portal y en momentos de alta demanda, liberando el Fe a circulacin va la
ferroportina.
Existen otras protenas como la hemojuvelina (HJV) que tambin influyen en la
expresin de la hepcidina. La HJV estara involucrada en el desarrollo de la
hemocromatosis.
El Fe transportado en el suero unido a la Tf, se une al receptor de transferrina 1
(RTf1). Este receptor une 2 molculas del complejo Tf-Fe, resultando en una
endocitosis mediada por receptor del complejo Tf-RTf1. Cuando disminuye el pH
dentro de la vacuola, el Fe es liberado mientras el receptor es reinsertado en la
superficie celular, y la apotransferrina vuelve al plasma. La Tf que no contiene Fe
retorna a la superficie celular donde nuevamente se encuentra con un pH de 7.4 y es
liberada para cumplir otro ciclo de transporte de Fe.
Una vez que se saturan los RTf, el Fe puede ser captado por la clula desde la Tf
por medio de una pinocitosis absortiva de baja afinidad. El Fe es luego transportado
a los sitios intracelulares de utilizacin y/o almacenamiento en forma de ferritina. En
las clulas eritroides, la mayor parte del Fe que sale del endosoma, se dirige hacia la

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mitocondria para participar en la sntesis del grupo hemo y en el ensamblaje de los

complejos hierro-azufre.
Recientemente la hepcidina ha sido propuesta como la principal protena reguladora
de los mecanismos regulatorios del metabolismo del Fe. Esta protena reduce la
cantidad de Fe circulante evitando su salida desde las clulas, especialmente de los
enterocitos y macrfagos pero tambin en el hepatocito. Para esto, la hepcidina se
une a la ferroportina induciendo su internalizacin y degradacin, por lo tanto
disminuye la exportacin de Fe y la unin a la Tf plasmtica. En ausencia de
hepcidina, aumenta la absorcin intestinal de Fe que asociada con la disminucin del
eflujo del mismo desde los macrfagos conduce a la sobrecarga parenquimatosa de
Fe.
Por lo tanto, las funciones principales de la hepcidina que resultan de la
regulacin que ejerce sobre la expresin del DMT1 y de la ferroportina son:
Aumentar la retencin del hierro en el sistema mononuclear-fagoctico
Disminuir la absorcin intestinal de hierro al regular la expresin del DMT1
La sntesis de hepcidina esta controlada por distintos mecanismos regulatorios, entre
ellos se mencionan:
1. los depsitos de Fe: la ingesta de Fe aumenta la produccin de hepcidina
2. La actividad eritropoytica: la anemia y la hipoxia condicionan una
menor produccin heptica de hepcidina.
3. La inflamacin: Durante un proceso inflamatorio, la IL6 y IL-1b estimulan la
expresin de hepcidina a trabes de una va dependiente de Stat3. La hepcidina acta
como una protena de fase aguda observndose un pico a las 6 hs luego de un
estimulo inflamatorio o infeccioso
4. La produccin heptica de hepcidina estara regulada por el grado de saturacin
de la Tf y el nivel de RTf1 y RTf2 a nivel heptico, de manera que cuando la
relacin Tf difrrica/RTf aumenta, se induce la secrecin de hepcidina.
Incorporacin intracelular de hierro. Via dependiente de la transferrina
El Fe penetra en el interior del citoplasma celular previa unin de la TF al RTF
presente prcticamente, en todas las clulas del organismo.
Los RTF estn en la superficie de todas las clulas de mamferos pero estos RTF en
expresan en mayor nmero en las clulas hepticas, de placenta y en progenitores
eritroides . El nmero de receptores e constante en clulas en reposo, pero aumenta
marcadamente durante la proliferacin celular.
Las clulas con mayor nmero de RTF son las que requieren un mayor consumo de
Fe como los eritroblastos y reticulocitos ( la membrana de un reticulocito puede unir
de 2500 a 50000 molculas difrricas de TF por minuto), o las que intervienen
activamente en su mecanismo de reutilizacin como los hepatocitos.
La penetracin del Fe en el interior de las clulas (eritroblasto por ejemplo) o
internalizacin se realiza en distintas etapas, caracterizadas por un proceso de
endocitosis reversible con el complejo ligando-receptor al interior celular. Una vez
que la clatrina es removida, la vescula resultante se fusiona con un endosoma.
La endocitosis de la Tf por los eritroblastos presenta una actividad inversamente
relacionada con la sntesis del hemo, de manera que cuando disminuye (ferropenia),
aumenta la entrada de Fe en los eritroblastos, y viceversa, cundo aumenta, sta
disminuye. Posteriormente se produce la liberacin del Fe de la TF por acidificacin
del siderosoma (pH 5,3) y transporte del mismo hacia el citoplasma por accin de la
protena DMT1.El pH cido se debe a una bomba de protones dependiente de ATP

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presente en la membrana del endosoma, la cual bombea protones desde el citosol al

interior del endosoma. Esto provoca la liberacin de un tomo de Fe3+ del complejo
TF-RTF.
El Fe3+ es reducido a F2+ por una reductasa endosomal y sale del endosoma al
citoplasma ayudado por el DMT1.
El Fe liberado formar parte del compartimento lbil intracelular que se usar en los
diferentes procesos metablicos (formacin de Heme, grupos Fe-S en la mitocondria,
almacenamiento en la ferritina, y otros).Fig 8

Fig 8. Incorporacin celular del hierro

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METABOLISMO DEL ACIDO FLICO Y VITAMINA B12

Rol del cido flico y la cobalamina en la sntesis de ADN:
La forma activa del acido flico (AF) es el tetrahidrofolato (THF). Su derivado, el
5,10-metilen-THF tiene un rol clave en la sntesis de novo del ADN. Es una coenzima
de la timidilato sintetasa, enzima que convierte deoxiuridina monofosfato (dUMP)
en deoxitimidina monofosfato (dTMP). La dihidrofolato reductasa convierte la
mayor parte del DHF de la dieta a THF a partir del cual el 5,10-metilen-THF puede
ser regenerado. El 5,10-metilen-THF pasa luego a dihidrofolato (DHF) que debe ser
reducido a THF por la DHF reductasa antes de ser fisiolgicamente activo (figura 6).
La deficiencia de timidina secundaria a la deficiencia de folato produce un marcado
incremento de dUMP y de dUTP que origina una incorporacin de residuos de
uridina en el ADN. La ADN-uracilglucosidasa reconoce estos errores y escinde el
dUTP, pero debido al inadecuado aporte de dTTP se produce una incorrecta
reparacin de las roturas del ADN. El resultado es la fragmentacin del ADN seguida
de muerte celular.
Dentro de la clula la cobalamina acta como coenzima en 2 reacciones:
La sntesis de metionina a partir de homocisteina a travs de la reaccin de
demetilacin catalizada por la metionina sintetasa, que depende de la metilcobalamina. La conversin de metilmalonil CoA a succinil CoA. que es dependiente
de la coenzima adenosil-cobalamina y de la enzima metilmalonil CoA mutasa.
La metilcobalamina es la coenzima de la metionina sintetasa, que funciona como
una metiltransferasa en la reaccin que convierte 5-metil THF a THF. La deficiencia
de cobalamina causa as una deficiencia funcional de la forma fisiolgicamente til
del folato.
Entre las teoras propuestas para explicar el efecto de la deficiencia de cobalamina
sobre la sntesis de ADN, la ms aceptada es la de la trampa de metilfolato donde
este cofactor queda atrapado imposibilitando su transformacin a otras formas de
folato, ya que no puede desmetilarse en la reaccin de formacin de metionina.
Aunque la trampa de metilfolato puede explicar la acumulacin hstica y plasmtica
de metil-THF en la deficiencia de cobalamina existe una explicacin alternativa. La
acumulacin de metil-THF en plasma puede resultar en la disminucin de la
captacin celular ya que es un pobre sustrato para la poliglutamacin, por lo tanto la
deficiencia de cobalamina frecuentemente se acompaa de evidencias biolgicas de
dficit de folato.
Al mismo tiempo se produce un aumento de la homocisteina y un descenso de Sadenosil metionina (SAM). La disminucin de SAM que acompaa el bloqueo de esta
reaccin puede contribuir a las alteraciones neurolgicas que provoca el defecto de
cobalamina, ya que la SAM es un metabolito necesario para la conservacin de la
mielina.
En el caso de un inadecuado aporte de AF, se afecta la produccin de THF y se
enlentece la sntesis de ADN. El efecto sobre la hematopoyesis es la reduccin en la
tasa de produccin celular que resulta en pancitopenia, y en las clulas que son
producidas, el efecto es un arresto en la maduracin nuclear comparado con la
maduracin del citoplasma. Fig. 9

15

Fig. 9- Sntesis de timidilato

Metabolismo de la cobalamina:
La cobalamina es ingerida en alimentos como carne, huevos y pescado.
Dado que los vegetales carecen totalmente de cobalamina una dieta vegetariana
estricta puede ser causa de anemia megaloblstica. Un adulto sano absorbe
alrededor de 3 a 5 ug de cobalamina diariamente, que equilibra las prdidas diarias
en orina, heces y a travs de la descamacin celular.
Cuando la cantidad absorbida es menor a la cantidad perdida, el individuo estar en
un estado de balance negativo de cobalamina, que resulta en un progresivo
vaciamiento de los depsitos fundamentalmente hepticos. Debido a que los
depsitos de cobalamina son de 1 a 3 mg, un individuo que cesa de absorber
cobalamina repentinamente, como ocurre despus de una gastrectoma total, toma
3-4 aos o ms vaciar los depsitos y desarrollar las manifestaciones clnicas de la
deficiencia de cobalamina.
La cobalamina es liberada de las protenas a las que viene unida en los alimentos en
el estmago por la accin de pepsinas cidas. La cobalamina libre se une luego a
una protena ligadora de cobalamina resistente a la pepsina (protena R), producida
por los granulocitos y otras clulas, que se encuentra en la saliva y en el jugo
gstrico.
En el intestino delgado, las proteasas pancreticas degradan la protena R, liberando
la cobalamina para que se una al FI, secretado por las clulas parietales de la
mucosa gstrica, que es resistente a las enzimas proteolticas del intestino. La
secrecin del FI es estimulada por los mismos efectores que los del cido clorhdrico
(accin vagal, histamina, gastrina, insulina) e inhibida por la somatostatina y los
bloqueadores de receptores H2 (cimetidina). El efecto de la cimetidina explica por
qu una ingestin prolongada de este frmaco puede causar anemia megaloblstica.
El complejo cobalamina-FI, se une especficamente a sitios en las microvellosidades
de las clulas mucosas en la porcin terminal del ileon, donde tiene lugar la
absorcin. Dentro de la clula, el FI es degradado y la cobalamina es liberada,
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unindose a la transcobalamina II (TC-II) la cual la transporta a la circulacin portal.

Aunque la TC-II constituye un pool metablicamente importante de cobalamina en el
plasma por ser el transportador de la vitamina a los tejidos extrahepticos
metablicamente activos (MO y cerebro principalmente), representa slo el 20% del
total circulante. Los receptores para el complejo TC-II-cobalamina estn presentes
sobre las membranas de varios tipos celulares.
En la deficiencia congnita de TC-II, que resulta en una anemia megaloblstica
severa, estn alterados tanto el transporte como la absorcin de la cobalamina. Es
de sealar que si bien en los pacientes con deficiencia hereditaria de TCII existe una
gran cantidad de cobalamina unida a otras cobalofilinas (TC I y TC III) ninguna de
ellas facilita su utilizacin por las clulas.
En el plasma, el 80-90% de la cobalamina est unida a la Transcobalamina I y III.
La TC-I, sin importancia fisiolgica, es sintetizada parcialmente en los precursores
granulocticos y puede servir como un pool de depsito de cobalamina dada su larga
vida media (7 a 10 das).
La TC-III, tampoco presenta importancia fisiolgica en el metabolismo de la
cobalamina ya que es rpidamente aclarada por el hgado con una vida media de 5
minutos, y parece estar involucrada en un mecanismo para transportar la vitamina
B12 y sus metabolitos de los tejidos al hgado, que es el rgano fundamental de
almacenamiento. Fig 10
Metabolismo del cido flico
La mayora de los folatos en los alimentos estn presentes principalmente como
poliglutamatos, que presentan menor absorcin que los monoglutamatos. El
monoglutamato se produce por hidrlisis del poliglutamato de la dieta por la folato
hidrolasa que se encuentra en la superficie del borde ciliado de las clulas de la
mucosa yeyunal. Dentro del enterocito el monoglutamato es poliglutamado, con lo
cual se retienen dentro de la clula y est disponible en las reacciones dependientes
de folato. Luego, para ser liberado en la circulacin es convertido nuevamente a
monoglutamato, se metila y reduce dando metiltetrahidrofolato (metil-THF). El etanol
parece interferir directamente con el metabolismo del folato y bloquear la liberacin
de folato desde los tejidos al suero. Durante el embarazo, los requerimientos de
folato se incrementan de 5 a 10 veces. La placenta tiene un nmero elevado de
receptores para el folato, lo que facilita el transporte al feto en detrimento del
metabolismo de la madre. Debido al tratamiento rutinario con AF en el embarazo
para prevenir posibles defectos del cierre del tubo neural, la incidencia de anemia
megaloblstica ha disminuido considerablemente.
En cuadros donde existe un rpido recambio celular como en las anemias
hemolticas o dermatitis exfoliativas crnicas puede existir dficit de folato, sobre
todo si se asocia a una ingesta inadecuada.
La deficiencia de folato se puede desarrollar mucho ms rpidamente que la
deficiencia de B12 debido a que los depsitos hepticos son slo suficientes para
cubrir las necesidades de 4 meses.
La mayor parte del AF de la dieta est en forma de poliglutamato y para ser
absorbido en la mucosa intestinal debe ser transformado a monoglutamato.
Existe una circulacin enteroheptica de folato por la cual el folato almacenado en el
hgado en forma reducida y conjugada o como metil-THF, pasa a la bilis y es
reabsorbido en el intestino delgado, estando disponible para los tejidos

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extrahepticos. Estos, acumulan folato a concentraciones superiores a las del

plasma por desmetilacin y formacin de poliglutamatos. Fig. 11

ABSORCIN DE VIT B12

Cbl

ESTMAGO

enzimas
pancreticas

R.Cbl
R
FI.Cbl

FI.Cbl

R
R.Cbl

LEON TERMINAL

FI.Cbl

FI
TC ll.Cbl

TC ll

(circulacin portal)

FI

SANGRE

clulas
parietales

DUODENO

TC ll.Cbl
Cbl
TC ll

Absorcin:
con FI 70%
sin FI 2%

Cbl: cobalamina= Vitamina B12

FI: Factor intrnseco

CLULA TISULAR

Met.
B12 Mabel
Dra. P
rez Susana
PVit.

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Fig. 10 Metabolismo de la vitamina B12

Lumen intestinal

Clula epitelial

Circulacin mesentrica

(Yeyuno)

Pte Glu1

PteGlu1

CH3H4PteGlu1

PteGlu1

CH3H4PteGlu1

PteGlu7

Met.
Dra.Ac.
P
Susana Mabel
Prezflico

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Fig. 11- Metabolismo del Acido flico.

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BIBLIOGRAFA.
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