Metabolismo del hierro: La anemia ferropénica es la

segunda, según la OMS, en millones de habitantes en todo

el mundo. Prevalece en mujeres embarazadas y niños
menores de un año. La ferropenia se caracteriza por tener
menos cantidad de hierro para formar hemoglobina, menos
cantidad de hemoglobina en los glóbulos rojos y por tanto
menor capacidad para transportar el oxigeno a los tejidos.
En casi todos los alimentos hay hierro pero en muy poca
cantidad. En la dieta suelen entrar 10 mg y de ellos solo se
absorbe en el intestino un 10% (1 mg). Diariamente se
suele perder 1 mg por lo que se cubre la pérdida. El hierro
se encuentra en todas las células, ya que los citocromos y
otras enzimas son ferrodependientes. Las pérdidas de
hierro se deben a la descamación de la piel (pérdida de
células con hierro) y a la descamación de enterocitos
intestinales. El mg de hierro absorbido es transportado por
la transferrina. El hierro siempre tiene que estar unido a
proteínas porque sino provocaría radicales libres. La
transferrina lo lleva a la médula ósea para formar los
hematíes y tras 120 días van al bazo para ser degradados y
el Fe se vuelve a utilizar. La transferrina lleva el Fe a todas
las células del organismo por tanto todas las células van a
tener receptores para la transferrina para tomar el Fe. El
higado es donde se almacena el hierro y al ser muy
oxidante tiene que estar unido a una proteína intracelular
que es la Ferritina. En el bazo los eritrocitos son destruidos
por macrófagos y se reutiliza el hierro enviándolo al hígado.
En el enterocito el Fe +3 pasa a Fe +2. El Fe +3 es poco
soluble y es como se encuentra en los alimentos ya que se
oxida por el oxígeno del aire. El Fe +3 pasa a Fe +2 por el
pH ácido en el estómago, pero en el duodeno se vuelve a
pH básico por lo que la absorción se dará únicamente en el
principio del duodeno.
Las mujeres necesitan 2mg/día debido a la pérdida en la
menstruación. La falta de hierro provoca cansancio, apatía
y pérdida de apetito por lo que se come menos entrando en
un ciclo vicioso.
La anemia da lugar a uñas quebradizas, caída de pelo,
boqueras, mayor posibilidad de infecciones, disminución
del catabolismo de la adrenalina y Na (se produce mayor
irritabilidad porque actúa menos la MAO y aunque quieres
hacer más cosas no puedes).
En la membrana del enterocito encontramos receptores al
Fe +3 aunque son muy pocos. También va a existir una
ferrorreductasa que es una proteína capaz de reducir el Fe
+3 a Fe +2. Muy cerca de esta ferrirreductasa encontramos
la proteína transportadora de metales divalentes acoplada
a una bomba de protones, que es capaz de introducir el Fe
+2 al interior del enterocito.
En la membrana existen también receptores al hierro hemo
(el que entra en el anillo protoporfirínico de la
hemoglobina), que lo que van a hacer es coger la molécula
de hemoglobina e introducirla en el enterocito. Dentro del
enterocito hay una oxigenasa que rompe el grupo hemo y
deja libre el hierro.
El hierro no puede estar en el citoplasma de una célula, por
lo tanto puede seguir dos vías: *dentro del enterocito se
une a la proteína ferritina. Una vez hecho esto hay que
enviarlo al plasma. *Alcanzar la membrana vasolateral
donde vamos a tener otras 2 proteínas que son la hefastina
y la ferroportina, las cuales pasan el Fe +2 a Fe +3 y la
ferroportina lo va a sacar al plasma para dárselo a la
transferrina. El exceso de hierro es mortal por lo que todo
lo anterior ha de estar regulado.
El hierro activa a la proteína IRP1 (proteína reguladora de
hierro 1) y únicamente se activa si la transferrina que ha
entrado en la célula estaba baja en hierro, y lo que hacen
es aumentar la síntesis de proteínas que absorben y
exportan hierro. El enterocito lo que va a hacer es absorber
mayor cantidad de hierro y transportarlo a las células. Si la
transferrina tiene hierro suficiente lo que hace es activar a
la IRP2 que lo que hace es aumentar la síntesis de ferritina
para almacenarlo, e inhibe la síntesis de las proteínas
absortivas y exportadoras.
La célula que necesita mayor cantidad de hierro es el
eritroblasto, el cual posee gran cantidad de receptores a la
transferrina. El eritroblasto se queda con el hierro y la
transferrina se queda sin hierro. Este Fe +2 lo lleva a la
mitocondria y lo introduce en el anillo hemo formando la
hemoglobina.
La síntesis de hemoglobina se regula mediante las
proteínas IRP1 e IRP2. Si hay mucho hierro se activa la
IRP2 que inactiva los receptores a la transferrina y si hay
poco se activa la IRP1. La EPO activa a la IRP1 para
aumentar la división de eritroblastos. Los macrófagos
internalizan al hierro hemo de la hemoglobina tras la
destrucción de un eritroblasto y obtenemos Fe +2. En el
interior del macrófago encontramos la proteína DMT que es
capaz de pasar el hierro a la ferritina. En la membrana del
macrófago nos encontramos la hefastina y la ferroportina
que lo que hacen es ceder el hierro a la transferrina para
que lo transporte. En el macrófago también nos
encontramos la IRP1 e IRP2. La IRP1 activada aumenta las
proteínas exportadoras y los receptores al hierro hemo. La
IRP2 aumenta la síntesis de ferritina y disminuye las
proteínas exportadoras.
El hepatocito tiene la mayor densidad de receptores:
receptores a la transferrina, DMT (proteína transportadora
de metales divalentes), receptores al grupo hemo,
receptores a la hemoglobina, receptores a la ferritina, y
receptores a complejos de hierro de bajo peso molecular.
El hepatocito asimismo es capaz de sintetizar ferritina y
también posee hefastina y ferroportina. El hepatocito esta
regulado por la IRP1 e IRP2
En el músculo encontramos la mioglobina que también
necesita aporte de hierro.
Hepcidina: péptido producido en el hígado cuando sus
niveles de hierro son altos. Actúa a nivel del enterocito
regulando de forma inversa (inhibe las 2 proteínas
absortivas y las 2 exportadoras). En el macrófago inhibe las
proteínas exportadoras quedando el hierro dentro del
macrófago.

Marco referencial
El hierro es el cuarto elemento más abundante en la tierra, su
absorción ocurre en el duodeno y yeyuno superior, el ácido
clorhídrico favorece la reducción de este catión a la forma ferrosa. El
transportador de metales divalentes-1 DMT1, interviene en el
transporte de hierro desde la luz intestinal al entericito, una vez que
el hierro entra a la célula, la ceruloplasmina se encarga de oxidar el
Fe+2 a Fe+3, para que así sea captado por la apotransferrina, que se
transforma a transferrina. Su transporte es realizado por la
transferrina (TF).
La captación celular del hierro se efectúa mediante un receptor de
transferrina (RTf). el hierro excedente se almacena en el citoplasma
unido a la ferritina.
Proteínas Reguladoras Del Hierro
Las proteínas reguladoras de hierro (conocidas por sus siglas en
inglés, IRP), son proteinas citoplasmáticas capaces de unirse a los
elementos de respuesta al hierro o IRE (del inglés iron responsive
elements) de los ARN mensajeros (ARNm) de las proteínas
implicadas en el metabolismo del hierro, para así controlar la
síntesis del receptor de transferrina, DMT1 y de ferritina.
Esta proteína posee un conglomerado o centro del sulfuro de hierro
(4Fe-4S) que le permite cambiar entre dos actividades diferentes en
dependencia del nivel de hierro celular.

Así, cuando la concentración del hierro es baja, IRP-1 no es limitado

por el hierro y es capaz de atar a extremo 5' del RNA del mensajero
de la ferritina en un sitio llamado el elemento regulador del hierro,
un proceso que bloquea la traducción del mRNA. Inversamente,
cuando la concentración del hierro es alta, y la célula necesita
ferritina, el IRP-1 ata el hierro y llega a ser incompetente para atar el
mRNA de la ferritina, dejándolo disponible para la traducción.
Conglomerados De Sulfuro De Hierro
Las proteínas con centros o conglomerados de sulfuro de hierro
llevan a cabo funciones importantes en diferentes procesos de
transporte de electrones y en reacciones enzimáticos. En las células
eucariota se conocen proteínas con centro Fe/S en la mitocondria
(aconitasa, subunidades del complejo respiratorio I, II, III), en el
citosol (glutamato sintasa, Isopropil malato sintasa, Leu I, IRP-1).
Los centros Fe/S, son grupos prostéticos, los mas comunes
encontrados en proteínas son (2Fe/2S, 4Fe/4S, 3Fe/4S).
En las mitocondrias se produce el ensamblaje de las proteínas Fe/S
endógenas a partir de centros Fe/S, así como también esta implicada
en la síntesis de centros de Fe/S destinados a proteínas citosolicas.
Proteínas Participan En La Síntesis De Los Centros De
Fe/S En Humanos

PROTEINA FUNCION

hNFS 1
Cistein desulfurasa
(mit/cit/nuc)

IscU1 (cit)
Unen el Hierro al Centro de Fe/S
IscU2 (mit)

hNFU1 Maduración del centro Fe/S

Adrenodoxina Participa en reacciones redox

Adrenodoxina reductasa Reduce Yah 1

hISA1 Incorpora los centros de Fe/S a las apoproteinas

hABC7 Transportador ABC de los centros de Fe/S hacia el

 citosol.

Frataxina Homeostasis del Hierro; biosíntesis de los centros Fe/S

BCAT Exportación del centro Fe/S al citosol

(Mit: mitocondrial / cit: citoplasmatico / nuc: nuclear)

Síntesis Del Grupo Hem
En las células vivas el HEM se sintetiza por una vía que ha sido
objeto de muchos estudios. Los dos materiales que participan son la
Succinil CoA, proveniente del ciclo del acido citrico de las
mitocondrias, y el aminoácido Glicina.
En esta reacción también se necesita el fosfato de piridoxal
(vitamina B6), para activar a la Glicina.
Antes de esto, los centros de sulfuro de hierro se exportar de la
mitocondria para formar parte de proteínas y controlarlas, como la
Proteína Reguladora de Hierro Tipo 1, que a su vez regula a otra
enzima llamada ALA2 (Aminolevulinato eritroide), que cumple una
función clave en la síntesis del HEM.

Marco teórico
1. HIERRO
1.1. Antecedentes
El hierro (Fe) es el cuarto elemento más abundante en la tierra
después del oxígeno, el silicio y el aluminio. Es un oligoelemento
ampliamente distribuido en la naturaleza y que en el organismo
desempeña funciones vitales, puesto que participa prácticamente en
todos los procesos de óxido-reducción. Este elemento se encuentra
formando parte esencial de las enzimas del ciclo de Krebs, en la
respiración celular y como transportador de electrones en los
citocromos. A su vez, está presente en numerosas enzimas
involucradas en el mantenimiento de la integridad celular, tales
como catalasas, peroxidasas y oxigenasas.
Este micronutriente cumple un rol esencial en el transporte de
oxígeno, ya que se combina con proteínas para formar la
hemoglobina, forman parte de las células sanguíneas que
transportan oxígeno a los distintos tejidos del organismo. También
forma parte de la mioglobina que es la responsable del color rojo de
los músculos y del almacenamiento de oxígeno por los mismos.
La deficiencia de Fe constituye uno de los trastornos nutricionales
de mayor extensión a
nivel mundial.
Aproximadamente el 20% de las mujeres, el 50% de las mujeres
embarazadas y el 3% de los hombres presentan deficiencia de hierro.
Las causas de deficiencia de hierro son: escaso aporte de hierro
dietético, anomalías en el tracto gastrointestinal y pérdida de sangre.
1.2. Propiedades químicas del hierro (Fe)
El hierro se puede encontrar en dos formas químicas. En su forma
sólida, existe en forma de metal o en compuestos que lo contienen.
En solución acuosa, el hierro se encuentra en dos estados de
oxidación, Fe2+ (forma ferrosa), y Fe3+ (forma férrica).
Una propiedad especial del hierro es su facilidad para cambiar entre
estas dos formas, lo que le permite actuar como catalizador en la
reacciones redox, donando o aceptando electrones. Algunas de las
principales actividades biológicas de las sustancias que contienen
hierro en relación con el oxígeno y con el metabolismo energético
dependen de la propiedad reactiva del elevado potencial redox. Esta
reactividad del hierro puede ser extremadamente peligrosa, es por
esto que se encuentran estrictamente controladas en el organismo,
gracias a la captación del metal por una proteína transportadora o
por la presencia de otras moléculas con características antioxidantes.
Hay que agregar que el hierro, en el ambiente reductivo celular,
también tiene efectos dañinos, pues reacciona no-enzimáticamente
con peróxidos.
1.3. Absorción del Hierro (Fe)
La absorción del hierro ocurre en el duodeno y yeyuno superior del
sistema gastrointestinal. En el estómago, si bien no se produce la
absorción de este elemento, el mismo contribuye a dicho proceso, a
través de la secreción de ácido clorhídrico y enzimas, que ayudan no
solo a liberar al hierro de la matriz alimentaría sino también a
solubilizarlo, ya que el ácido clorhídrico favorece la reducción de
este catión a la forma ferrosa.
El transportador de metales divalentes-1 (DMT1, conocido
anteriormente como Nramp2 o DCT1) es una proteína de membrana
de una sola cadena que tiene 12 regiones transmembranosas.
Interviene en el transporte de hierro desde la luz intestinal al
enterocito y en el resto de las células interviene en al paso del
endosoma al citoplasma.
El DMT1 es una proteína que era conocida anteriormente por las
siglas en inglés Nramp2 (natural resistance associated
macrophage protein) o DCT1( divalent cation transporter ); es
el primer transportador de hierro caracterizado al nivel molecular en
mamíferos. Esta transfiere el hierro a través de la membrana apical
de la célula absortiva y hacia su interior a través de un proceso
acoplado a protones, por lo que se plantea que actúa en 2 puntos
diferentes: como transportador responsable de la absorción de
hierro en el intestino y en la movilización del mineral a partir de los
endosomas durante el ciclo de la transferrina, donde transporta el
hierro liberado hacia el citoplasma de los precursores eritroides.
Tiene la singularidad de no ser específico para el hierro, sino que
además transporta desde la luz intestinal al interior celular otros
metales pesados como manganeso, cobalto, cobre, zinc, cadmio y
plomo. Sin embargo, no transporta calcio ni magnesio.
La expresión de esta proteína es regulada por las reservas corporales
de hierro, pero también responde al nivel de hierro dietético, y
puede ser controlada por mecanismos pos-traduccionales , ya que
contiene un IRE en su región 3'UTR, lo que es indicativo de que
puede degradarse en el contexto de un pool de hierro libre elevado,
como ocurre con el mensajero del RTf 1.
1.3.1 Absorción del hierro no-hem
El hierro inorgánico por acción del ácido clorhídrico del estómago
pasa a su forma reducida, hierro ferroso (Fe 2+), que es la forma
química soluble capaz de atravesar la membrana de la mucosa
intestinal. Para absorberse debe, en una primera etapa, encontrarse
en forma soluble, ya que las formas insolubles no pueden ser
absorbidas y son eliminadas juntamente con las heces
La absorción del hierro no-hem depende de la solubilidad en la parte
alta del intestino delgado, y de cómo los otros elementos
provenientes de la dieta afecta la solubilidad del metal. También, la
absorción del hierro no-hem es proporcional a la cantidad de
inhibidores y potenciadores de la solubilidad. Dentro de los
potenciadores de la absorción, también llamados agentes reductores
dietarios o Dietary Reducing Agents (DRA), tenemos el ácido
ascórbico, el ácido cítrico, los cuales forman quelatos de hierro de
bajo peso molecular, facilitando así la absorción del metal en el
duodeno.
Este efecto de los agentes dietarios se ve facilitado por el citocromo
B duodenal. Inversamente, la absorción de hierro es inhibida por
fitatos y taninos. Los fitatos están presentes principalmente en el
trigo y otros cereales, mientras que los taninos son frecuentes en el
té.
La absorción del hierro ocurre principalmente en el duodeno y parte
superior del yeyuno. La membrana de la mucosa intestinal tiene la
facilidad de atrapar al hierro y permitir su paso al interior de la
célula, debido a la existencia de un receptor específico en la
membrana (DMT1).
Una vez que el hierro entra a la célula, la ceruloplasmina se encarga
de oxidar el Fe+2 a Fe+3, para que así sea captado por la
apotransferrina, que se transforma a transferrina.
El hierro que excede la capacidad de transporte intracelular es
depositado como ferritina, de la cual una parte puede ser
posteriormente liberada a la circulación.

Figura. Mecanismos implicados en el transporte de Fe hacia los

entericitos duodenales.
1.3.2. Absorción del hierro hemo:
Este tipo de hierro atraviesa la membrana celular como una
metaloporfirina intacta, una vez que las proteasas endoluminales o
de la membrana del enterocito hidrolizan la globina. Los productos
de esta degradación son importantes para el mantenimiento del
hemo en estado soluble, con lo cual garantizan su disponibilidad
para la absorción. En el citosol del enterocito, la hemoxigenasa
libera el Hierro de la estructura tetrapirrólica y pasa a la sangre
como hierro inorgánico, aunque una pequeña parte del hemo puede
ser transferido directamente a la sangre portal.
Aunque el hierro hem representa una pequeña porción del hierro
total de la dieta, su absorción es mucho mayor (20 – 30%) y está
menos afectada por los componentes de DRA: esta. No obstante, al
igual que la absorción del hierro no-hem, la absorción del hem es
favorecida por la presencia de carne en la dieta, posiblemente por la
contribución de ciertos aminoácidos y péptidos liberados de la
digestión, que lo mantienen soluble y por lo tanto, disponible para la
absorción. Se habla que la absorción del hierro hem es ayudada o
potenciada por un "factor carne", que aún no esta del todo
elucidado. Sin embargo, el ácido ascórbico tiene poco efecto sobre la
absorción del hemo. Por su parte, el calcio disminuye la absorción de
ambos tipos de hierro por interferir en la transferencia del metal a
partir de la célula de la mucosa, no así en su entrada a ésta.
1.4. TRANSPORTE DEL HIERRO
1.4.1 Entrada en la circulación sistémica
En este paso intervienen "exportadores" de hierro como la hefestina
y la ferroportina-1. La hefestina es una proteína análoga a la
ceruloplasmina que se encuentra en la membrana del enterocito. Se
ha localizado en el brazo largo del cromosoma X (Xq11-12). Los
ratones sla con deficiencia en hefestina padecen anemia
hipocrómica y son capaces de absorber Fe de la luz intestinal, pero
tienen disminuida la excreción al intestino. La consecuencia de
ambos efectos es la acumulación de Fe en el entericito.
1.4.2. Transporte plasmático
Realizado por la transferrina (TF) que es una glicoproteína
sintetizada en el hígado con dos lugares de unión para el hierro.
Interviene también en el transporte de Fe en el fluido extracelular.
El gen se encuentra localizado en 3q21. La ausencia de transferrina
detectable en plasma constituye la atransferrinemia.
1.5. METABOLISMO DEL HIERRO
La captación celular del hierro se efectúa mediante un receptor de
transferrina (RTf). La Transferrina tiene dos sitios de enlace. Los
sitios ubicados cerca del C-terminal y N-terminal tienen gran
afinidad por el Fe 3+. Sin embargo, el N-terminal también podría
unirse a otros metales como: Cr, Cu, Mn, Cd, Zn y Ni.
El receptor de transferrina es una glucoproteína con un peso
molecular de 180 kDa, que está constituido por dos subunidades
iguales de 95 kDa, cada una de las cuales posee 760 aminoácidos y
están unidas por dos puentes disulfuro. Cada subunidad posee un
sitio de unión para la transferrina. Estos receptores se encuentran
anclados en la membrana a través de un dominio transmembrana,
que actúa como péptido señal interno (Pomka, 1999).
La concentración de estos receptores es máxima en los eritroblastos
(80 % del total de los receptores del cuerpo), que son los
progenitores nucleados de los hematíes, donde el hierro es captado
por las mitocondrias para ser incluido en las moléculas de
protoporfirina durante la síntesis del grupo hem.
La afinidad del RTf es sustancialmente mayor para la transferrina
diférrica que para la apotransferrina, siendo sus constantes de
disociación (Kd) de 1,1x10-8 M y 4,6x10-6 M respectivamente. Sin
embargo, la concentración plasmática de transferrina es del orden
de 30-40x10-6 M; esta situación implica que a dicha concentración
los RTf de la superficie celular se encuentran saturados.
Por ello la captación celular del hierro está regulada por el número
de RTf presentes en la superficie, valor que dependerá del estado
intracelular para el hierro. Así por ejemplo, aquellos tejidos
metabólicamente activos, donde aumentan los requerimientos
intracelulares de hierro existirá un mayor número de RTf en la
superficie celular, valor que aumentará ya sea a través de la síntesis
de nuevos RTf o por aumento en la velocidad de translocación de
dicho receptor. De esta manera aproximadamente 1/3 de la masa
total de los RTf está presente en la superficie de la célula (135-138).
Una vez que la transferrina que posee hierro (TfFe) se une al RTf en
la superficie de la célula, el complejo RTf-TfFe es captado por la
célula por endocitosis. En este proceso la fracción citoplasmática del
receptor juega un rol esencial en el proceso de internalización del
complejo RTf-TfFe, estando este proceso de internalización regulado
por la activación de la proteína quinasa C. Dentro del endosoma
existe un cambio de pH a valores cercanos a 5,5 mediado por una
bomba de protones ATP-dependiente, que produce una disminución
de la afinidad de la transferrina por el Fe.
También existe una unión de Cl- a un sitio de fijación de aniones del
complejo que facilita la separación del Fe, como así también existe
un proceso reductivo del hierro férrico a su forma ferrosa, que
disminuye aún más la afinidad de la transferrina por este metal. Este
último proceso puede estar mediado por el ácido ascórbico o
enzimáticamente a través de una enzima endosomal NADH
dependiente. Recientemente se ha demostrado que los grupos
fosfato y pirofosfato también facilitan la liberación del hierro unido a
la transferrina. Este efecto se ha observado no solo a pH ácido sino
también a pH de 7,4, evidenciando de esta forma un mecanismo
secundario de liberación del hierro del complejo RTf-TfFe. Por otra
parte, se ha observado que la liberación del primer átomo de hierro
por la transferrina diférrica produce un cambio en la estabilidad del
complejo RTf-TfFe como consecuencia de la interacción
transferrina-receptor que desestabiliza la unión del átomo de hierro
restante, facilitando de esta manera la liberación del mismo.

Figura . Ciclo de la Transferrina (Liberona, 2003)

Posteriormente, la fracción del endosoma que contiene hierro se
separa y el hierro de su interior es transferido al citoplasma de la
célula, este proceso aparentemente podría estar mediado por la
bomba de protones ATP-dependiente. Una vez que el hierro se
encuentra en el citoplasma éste se une a proteínas fijadoras de
hierro o a ligandos de bajo peso molecular. Este hierro,
posteriormente se podrá unir a las proteínas reguladoras de hierro,
integrarse a las estructuras de las proteínas que poseen hierro o
formar parte de los depósitos celulares de este metal.
La otra parte del endosoma que contiene el complejo apoTf-RTf se
dirige al aparato de Golgi para ser empacado junto a RTf recién
sintetizados. Estas vesículas se dirigen a la membrana de la célula
con la que se fusionan poniendo en contacto los complejos apoTf-
RTf con el espacio extracelular. A pH del espacio extracelular (7,4)
disminuye sustancialmente la afinidad del RTf por la apoTf y esta
última es liberada para que pueda cumplir nuevamente sus
funciones. Este ciclo dura aproximadamente unos 10 minutos y el
mismo puede repetirse unas 100 veces hasta que la transferrina o su
receptor sean degradados.
1.6. ALMACENAMIENTO INTRACELULAR DEL HIERRO
1.6.1. Ferritina
El hierro se almacena en el citoplasma unido a la ferritina,consta de
12 dimeros que forman un dodecaedro de manera que se consigue
una doble función: detoxificación y disponibilidad inmediata de
hierro intracelular.
Cada molécula de ferritina consta de los monómeros son de
tipo H (pesadas) ó L (ligeras).
La subunidad H tiene un peso molecular de 21.100, está
codificada en un gen localizado en 11q12, y tiene un sitio de
unión para la ceruloplasmina. Está implicada en la oxidación
del hierro ferroso La ausenciade subunidad H produce la
hiperferritinemia con catarata congénita.
La subunidad L tiene un peso de 19.700 está codificada por un
gen que se localiza en 19q13 y no tiene sitio de unión de la
ceruloplasmina. Está implicada en la formación del núcleo de
hierro de la ferritina
El hígado y el bazo almacenan ferritina. La ferritina se localiza en
prácticamente todas las células del cuerpo y lípidos tisulares. La
ferritina plasmática correlaciona con los almacenes totales del
cuerpo por lo que su medida es Dx en desordenes del metabolismo
del Fe.
La ceruloplasmina es una glicoproteína que contiene el 95% del
cobre encontrado en el plasma. Se piensa que es la ferroxidasa que
produce el paso de Fe2 + a Fe3 +, y que no tiene ningún papel
directo en el transporte del cobre. Está codificada por un gen que se
encuentra en 3q21-24 cuyas mutaciones dan lugar a la
aceruloplasminemia
La biosíntesis de la ferritina es controlada por la concentración del
hierro en la célula. Interesantemente, este control está en el nivel de
la traducción. Una proteína conocida como la proteína reguladora
del hierro (IRP) o proteína de unión al elemento de respuesta al
hierro
1.7. PROTEÍNA REGULADORAS DEL HIERRO
Con el descubrimiento de las proteínas reguladoras de hierro
(conocidas por sus siglas en inglés, IRP) capaces de unirse a los
elementos de respuesta al hierro o IRE (del inglés iron responsive
elements) de los ARN mensajeros (ARNm) de las proteínas
implicadas en el metabolismo del mineral, se amplió el horizonte
para comprender los complejos mecanismos del mantenimiento de
la homeostasia del hierro
Asi la disponibilidad de hierro intracelular está controlada por las
proteínas reguladoras de hierro: IRP-1 e IRP-2 que son represores
traducionales de la síntesis del receptor de transferrina, DMT1 y de
ferritina.
Esta proteína posee un conglomerado o centro del sulfuro de hierro
(4Fe-4S) que le permite cambiar entre dos actividades diferentes en
dependencia del nivel de hierro celular.
En el citoplasma, las proteínas IRP se unen a una región específica
de los RNA mensajeros que reciben el nombre de IRE (elementos
con respuesta al hierro). Ambas proteínas disminuyen la tasa de
síntesis de los genes encargados de la absorción, transporte y
almacenamiento de Fe.
Los IRE son estructuras lazo-tallo localizadas en las regiones 5' o 3'
no traducidas de los ARNm (5' o 3' UTR) que codifican las proteínas
que intervienen en el metabolismo del hierro.
 Fig. 1. Representación esquemática de la regulación del
metabolismo del hierro. IRE: elemento de respuesta al
hierro; IRP: proteína reguladora de hierro; RTf : receptor de
transferrina : DMT 1: Transportador de metales divalentes
1
Las IRP trabajan en conjunto con estos elementos para monitorear y
responder a los cambios en la cantidad de hierro que hay en el
ambiente intracelular conocido como compartimiento pool de
hierro lábil.
A través de la interacción de las IRPs con los IREs, la incorporación
de hierro vía transferrina aumenta por estabilización del ARNm del
RTf , mientras el almacenamiento como ferritina disminuye por
bloqueo de la traducción del ARNm de esta proteína. Estos eventos
resultan en un aumento del pool de hierro lábil. Inversamente, la
incorporación de transferrina disminuye y el nivel de ferritina
aumenta cuando la concentración intracelular de hierro es elevada
Así, cuando la concentración del hierro es baja, IRP-1 no es limitado
por el hierro y es capaz de atar a extremo 5' del RNA del mensajero
de la ferritina en un sitio llamado el elemento regulador del hierro,
un proceso que bloquea la traducción del mRNA. Inversamente,
cuando la concentración del hierro es alta, y la célula necesita
ferritina, el IRP-1 ata el hierro y llega a ser incompetente para atar el
mRNA de la ferritina, dejándolo disponible para la traducción
(Bowen, 2001).

1.7.1. CONGLOMERADOS DE SULFURO DE HIERRO

a) Generalidades
Las proteínas con centros o conglomerados de sulfuro de hierro
llevan a cabo funciones importantes en diferentes procesos de
transporte de eletrones y en reacciones enzimaticas. Dichas
proteínas están presentes en todos los organismos y son muy
sensibles ha oxidarse. En las células eucariota se conocen proteínas
con centro Fe/S en la mitocondria (aconitasa, subunidades del
complejo respiratorio I, II, III), en el citosol (glutamato sintasa,
Isopropil malato sintasa, Leu I, IRP-1).
Los centros Fe/S, son grupos prostéticos, los mas comunes
encontrados en proteínas son (2Fe/2S, 4Fe/4S, 3Fe/4S).
La biosíntesis de estos centros no se conoce con detalle, las primeras
investigaciones de su biosíntesis se los realizo en bacterias y mas
tarde se los observo en células eucariota.
En las mitocondrias se produce el ensamblaje de las proteínas Fe/S
endógenas a partir de centros Fe/S, así como también esta implicada
en la síntesis de centros de Fe/S destinados a proteínas citosolicas.
b) Proteínas participan en la síntesis de los Centros
de Fe/S en Humanos
Para la síntesis de centros de Fe/S las mitocondrias usan un
conjunto de proteinas llamadas genericamente complejo ISC (iron-
sulfur cluster assembly) localizadas en diferentes compartimientos
celulares, no solo en las mitocondrias.

Cuadro 1. Proteínas conocidas que participan en la síntesis de los Centros de Fe/S en

Humanos.

PROTEINA FUNCION

hNFS 1
Cistein desulfurasa
(mit/cit/nuc)

IscU1 (cit) Unen el Hierro al Centro de Fe/S

IscU2 (mit)

hNFU1 Maduración del centro Fe/S

Adrenodoxina Participa en reacciones redox

Adrenodoxina reductasa Reduce Yah 1

hISA1 Incorpora los centros de Fe/S a las apoproteinas

Transportador ABC de los centros de Fe/S hacia el

hABC7
citosol.

Frataxina Homeostasis del Hierro; biosíntesis de los centros Fe/S

BCAT Exportación del centro Fe/S al citosol

Mit: mitocondrial / cit: citoplasmatico / nuc: nuclear

hNFS1
Proporciona azufre elemental a partir de la cisterna para la síntesis
de Fe/S, esta actividad es tanto mitocondrial, como citosólico. Es
esencial para aconitasa o la succionato deshidrogenada y
disminuyen cuando NFS1 falta o esta inactiva. También se le designa
una función de capitación y distribución del hierro intracelular.
ISU1- lSU2.
Se encuentran en la matriz mitocondrial, contienen residuos de
cisteína en el centro activo, siendo necesarios para la función de las
proteínas que se unen al hierro. ISU1 esta localizada en el citosol y
en el núcleo, ISU 2 se encentra en la mitocondria.
NFU.
Esta involucrado en la biosíntesis de centros Fe/S, pero su función
bioquímica aun no se la conoce.
ISA-1
Tienen tres cisteinas que se encuentran conservadas en esta
proteína, son esenciales ya que forman un motivo de unión a hierro.
Chaperonas
Necesita chaperonas Ssq 1 y Jac 1:
Ssq 1 : Esta involucrada en el metabolismo del hierro, su ausencia
produce acumulación de este metal e la ,mitocondria
Jac1: Es una proteína esencial, que podría dirigir a Ssq1 a sustratos
específicos, su concentración es mas elevada que Ssq1.
ABC
Muchas proteínas Fe/S conocidas son mitocondria les, pero también
las hay localizadas en el citosol. Ejemplos son la glutamato sintasa,
una subunidad de sulfito reductasa, la isopropil malato y la proteína
reguladora de hierro 1 (IRP-1).
La maduración de proteínas con Fe/S extamitocondriales depende
de la maquinaria ISC (iron-sulfur cluster assembly). Asi NFS1 e
ISU1/2 intervienen en la maduración de proteínas citosolicas solo
cuando se hallan en la mitocondria.
Así los centros Fe/S de proteínas citosólicas son formados en la
matriz mitocondrial y luego ser exportadas al citosol, existe dos
mecanismos para este proceso:
1) Las apoproteinas podrían ser importadas desde el citosol a la
matriz mitocondrial, donde se ensamblarían al centro Fe/S
para posteriormente ser exportada al citosol.
2) El centro Fe/S formado en la mitocondria sería exportada al
citosol mediante los transportadores ABC (ATP binding
cassette) que comprenden una familia de proteínas que
catalizan el transporte activo de una amplia variedad de
sustratos a través de la membrana, en este caso hablamos de
ABC7 específicamente para los centros de Fe/S.
La ausencia de muchos de los genes de la síntesis de los centros de
Fe/S producen acumulación de hierro mitocondrial, así como
disminución del hierro citosolico y daño al DNA mitocondrial.
La acumulación de hierro en la mitocondria produce que las células
sean mas sensibles a oxidarse que produce defecto e el gen de
frataxina (proteína implicada en mantener la homeostasis del
hierro), causante de Ataxia de Friedreich, enfermedad
neurovegetativa que afecta a una de cada cincuenta mil personas, en
donde hay una deficiencia de ATP y como consecuencia una
alteración en el metabolismo del hierro.
En mamíferos se ha descrito una Proteína Reguladora de Hierro
Tipo I (IRP-1) que tiene un centro 4Fe/4S en situaciones normales
de hierro. Cuando la célula presenta una concentración de hierro
insuficiente el centro de Fe/S no esta presente en IRP-1 y la
apoproteina se une a unas secuencias de RNA llamadas IRE, que
conllevan un aumento en la expresión de proteinas involucradas en
la asimilación del hierro.
La deficiencia de vitamina E, causa cuadros clínicos similar a ataxia
de Friedreich, seria posible que la ataxia interviniera en el transporte
de hierro al exterior de la mitocondria y que cooperara con la
vitamina E, para proteger a las células contra estrés oxidativa.
Estudios han demostrado de estos centros o conglomerados de
sulfuro de hierro en la célula es muy importante para cotrolar la
Proteina Reguladora de Hierro 1 (IRP-1). A su vez esta IRP-¡ regula a
otra enzima llamada ALAS 2 que cumplen una función clave en la
síntesis del HEM.
1.8. SÍNTESIS DEL HEM
1.8.1. ANTECEDENTES
En 1974 Shemin y Rittenberg demostraron que los nitrógenos del
HEM derivan de la Glicina
y que los carbonos derivan de Glicina y Acetato (en forma de
Succinil-CoA).
Las reacciones iniciales son comunes al Hem, la Clorofila y la
Vitamina B12. Grupo prostético de la Hemoglobina y de los
citocromos de las enzimas con Citocromo P-450.
Ocurre en todos los tejidos, principalmente en médula ósea
(Hemoglobina) e hígado (citocromo P450).
1.8.2. SÍNTESIS DEL HEM
Succinil-CoA + Glicina

1.9. PORFIRIAS
Las porfirias (del griego porphuros que significa púrpura) son un
grupo de trastornos hereditarios o adquiridos debido a deficiencias
en la actividad de enzimas específicas en la vía biosintésis del HEM.
Las deficiencias enzimáticas pueden ser parciales o casi completas.
En consecuencia, las porfirinas y/o sus precursores son
anormalmente producidos en exceso, se acumulan en los tejidos, y se
excretan en las heces y orina. Estos trastornos se clasifican en
hepáticos y eritropoyéticos, dependiendo del sitio primario de
sobreproducción y acumulación de las porfirinas o sus precursores.
Las principales manifestaciones de las porfirias hepáticas son
neurológicas (dolor abdominal, neuropatía y trastornos mentales),
mientras que las porfirias eritropoiéticas característicamente causan
fotosensibilidad cutánea.
Los síntomas de las porfirias son inespecíficos, y el diagnóstico
frecuentemente se retrasa. El diagnóstico definitivo de la
enfermedad radica en la identificación de la deficiencia enzimática
específica. El aislamiento y caracterización del ADN que codifica las
enzimas de la biosíntesis
del hem permiten definir las lesiones moleculares responsables de
cada porfiria.
1.9.1. ANEMIA SIDEROBLÁSTICA LIGADA AL
CROMOSOMA X
Las Proteinas Reguladoras de Hierro Tipo 1 se unen a los IRE de
apoferritina para regular la síntesis de ...................
a) Anemias sideroblásticas
Las anemias sideroblásticas (AS) son enfermedades metabólicas que
tienen una alteración en la biosíntesis del grupo HEM. No son
enfermedades neoplásicas pero se incluyen en este apartado porque
plantean el diagnóstico diferencial con los SMD.
Las anemias sideroblásticas (ver Tabla) son un conjunto de enfermedades caracterizadas
por una anemia con sideroblastos en anillo en la médula ósea que son precursores de los
hematíes con gránulos de hemosiderina, que se tiñen mediante la tinción de Perls, en
más de la tercera parte de la circunferencia del núcleo. Se ven en otras anemias pero en
éstas son muy frecuentes (más de un 15 por ciento de los sideroblastos son en anillo).
En sangre periférica la anemia es microcítica en las formas hereditarias ligadas al
cromosoma X y macrocítica en las adquiridas primarias.

Tabla Anemias Siderobásticas

Hereditarias Ligado X (defecto de ALA sintetasa)

 Autosómicas

Alteraciones mitocondriales: Síndrome de PearsonAdquiridas

Primaria: anemia refractaria con sideroblastos en anillo (FAB)´

Secundaria: alcohol, isoniazida, cloramfenicol, toxicidad por plomo.

Anemia sideroblástica hereditaria. Son enfermedades muy raras.

Presenta varias formas de transmisión siendo la más frecuente la
ligada a X, por lo que afecta casi exclusivamente a varones. ´
Se diagnostican en la infancia o adolescencia pero en ocasiones en la
edad adulta, porque el grado de anemia es muy variable. En las
mujeres debido a la inactivación del otro cromosoma X (lionización)
pueden en algún momento tener anemia, pero lo habitual es que
sean portadoras sin anemia, aunque con dos poblaciones de
eritrocitos en sangre: una normocítica y otra microcítica.
En estudios se encontraron con microcitosis con hematíes con
punteado basófilo. El hierro sérico, la ferritina y la saturación de la
transferrina están elevados; en la médula hay una hiperplasia
eritroide y un aumento del hierro de depósito y en los eritroblastos
(sideroblastos en anillo). El diagnóstico diferencial es con la
hemocromatosis primaria; en ésta no existe microcitosis y con las
anemias sideroblásticas adquiridas. Responden a piridoxina un 25-
50 por ciento. En caso de que no haya respuesta a la B6, el
tratamiento es sustitutivo con transfusiones y en caso necesario
quelante con desferroxiamina.
Otra anemia sideroblástica hereditaria es el síndrome de Pearson,
enfermedad muy grave que tiene una anemia sideroblástica
macrocítica asociado a disfunción pancreática exocrina, hepática y
renal.
Anemias sideroblásticas adquiridas. La forma primaria es un tipo de
síndrome mielodisplásico que cursa con macrocitosis. Las formas
adquiridas secundarias son debidas a:
Alcohol: asociado a malnutrición y déficit de fólico, se produce una
anemia sideroblástica con mejoría al suspender el alcohol, dar
piridoxina temporalmente y seguir una dieta equilibrada.
Isoniazida: es un antagonista de la vitamina B6 y produce una
 anemia sideroblástica microcítica después de 1-10 meses de
tratamiento en personas predispuestas. Desaparece al retirar
el fármaco o administrar simultáneamente dosis bajas de B6.
Cloramfenicol: es un efecto predecible (no idiosincrásico como la
anemia aplásica) de su uso a dosis altas. Es reversible al retirar
el medicamento.
Toxicidad por plomo o saturnismo: en la médula ósea pueden
verse sideroblastos en anillo, pero la anemia es multifactorial y
predominantemente hemolítica. El plomo inhibe la síntesis del
grupo hemo y de las cadenas globínicas de la Hb en varios
puntos.
b) Anemia sideroblástica ligada al cromosoma X
Aunque existen casos sin aparente afectación familiar previa, la
mayoría de las anemias sideroblásticas tienen un patrón hereditario.
Las más frecuentes presentan herencia ligada al sexo y afectan
fundamentalmente a los varones, aunque las mujeres portadoras
puedan excepcionalmente sufrir anemia leve o rasgos hematológicos
característicos de la enfermedad. Se han descrito pocos casos bien
documentados de anemia sideroblástica constitucional de herencia
autosómica, dominante o recesiva.
El trastorno enzimático mejor caracterizado en estas anemias
congénitas es el déficit de ALA-sintasa (delta-aminolevulinato
sintasa), sobre todo en las formas hereditarias ligadas al cromosoma
X. Este déficit se debe a mutaciones puntuales del gen ALAS2
localizado en Xp11.21. Los individuos afectados desarrollan anemia
en la infancia y muerte por sobrecarga férrica al cabo de pocos años.
Otra forma de anemia sideroblástica hereditaria es la ligada al
cromosoma X con ataxia (XLSA/A). Se caracteriza por una ataxia
espinocerebelosa no progresiva que se manifiesta en los primeros
años de vida. La mutación responsable afecta a un gen localizado en
Xq13 que codifica la proteína ABC7 (ATP-binding cassette 7), que
está implicada en el transporte del grupo HEM, desde la
mitocondria. Las mutaciones en ABC7 producen una acumulación
de hierro en la mitocondria que afecta principalmente a las células
neuronales y eritroideas.
Metabolismo mitocondrial del Fe
Se ha sugerido la existencia de un ciclo mitocondrial del hierro que
implicaría la existencia de un proceso regulado de entrada, control
del almacenamiento de Fe, y un mecanismo de excreción del Fe
mitocondrial (18). Hasta el momento solo se conocen dos proteínas
implicadas en este proceso:
La frataxina es una proteína pequeña, codificada por un gen
localizado en 9q13, que se encuentra deficiente en los pacientes con
ataxia de Friedreich. El daño neuronal y cardiaco de esta
enfermedad parece estar causado por el acúmulo de Fe en la
mitocondria, por lo que se piensa que la frataxina tiene una función
en la excreción mitocondrial de Fe.
En la anemia sideroblástica con ataxia ligada al cromosoma X
(XLSA/A), se encuentran mutaciones de la proteína ABC 7 (ATP-
Binding Cassette 7), relacionada con el transporte del grupo
Hemo. Las alteraciones eritroides y neuronales de estos pacientes
parecen tener su origen en el acúmulo de Fe mitocondrial.
c) Sobrecargas Férricas
Hiperferritinemia con catarata congénita
autosómica dominante
La hiperferritinemia con catarata congénita autosómica dominante,
es una enfermedad del metabolismo del hierro que se caracteriza por
catarata bilateral precoz y concentraciones elevadas de ferritina
sérica (14). La ferritina se encuentra formada por 24 subunidades de
al menos dos tipos L y H. En individuos normales hay una mezcla de
ambos tipos, mientras que en los afectados por esta enfermedad la
subunidad H es indetectable. Aparte de la aparición de cataratas, no
hay otras manifestaciones clínicas ni alteraciones hematológicas o
bioquímicas.
Los estudios moleculares han identificado múltiples mutaciones
puntuales en el elemento IRE (elemento de respuesta al hierro) del
RNA mensajero de la L-ferritina, afectando al motivo CAGUGU que
forma parte del bucle IRE y que interviene en la unión de IRP
(proteína reguladora del hierro). Estas mutaciones impedirían la
unión de IRP provocando una síntesis constitutiva y sin regulación
de la L-ferritina.
Ataxia de Friedreich
La ataxia de Friedrich es la ataxia espinocerebelosa hereditaria más
frecuente, tiene un patrón de aparición autosómico recesivo y se
caracteriza por una degeneración progresiva que afecta al sistema
nervioso central, periférico, y corazón. El origen de la enfermedad se
encuentra en la carencia de frataxina, una proteína mitocondrial que
regula la expulsión de hierro en la mitocondria. La acumulación de
hierro mitocondrial provoca un estrés oxidativo y fallos en la cadena
respiratoria que causan daño celular.
Hallazgos Clínicos
Los varones presentan anemia hemolítica refractaria, palidez y
debilidad durante la lactancia. Presentan hiperesplenismo
secundario, sobrecarga de hierro, y tienen la posibilidad de
desarrollar hemosiderosis. La anemia es microcítica e hipocrómica
con notable anisocitosis, poiquilocitosis y policromasia. Los
leucocitos y plaquetas son normales.
DIAGNÓSTICO
La exploración de la médula ósea muestra hipercelularidad, con
desviación a la izquierda y eritropoiesis megaloblástica, con
maduración anormal. El diagnóstico definitivo descansa en la
demostración de la deficiencia de ALAS.
TRATAMIENTO
La anemia grave responde a la administración de piridoxina. Dicho
cofactor puede obviar la necesidad de transfusiones o reducir su
frecuencia. Aquéllos que no responden a la piridoxina dependen de
las transfusiones y requieren quelantes.

Diseño metodológico
El presente trabajo es un estudio descriptivo y analítico.

Discusión
Esta revisión recoge las principales características de la
participación de hierro, así como sus propiedades, efectos
fisiológicos y aplicaciones terapéuticas
Como es de saber el hierro (Fe) es el cuarto elemento más abundante
en la tierra después del oxígeno, el silicio y el aluminio. Es un
oligoelemento ampliamente distribuido en la naturaleza y que en el
organismo desempeña funciones vitales, puesto que participa en
todos los procesos de óxido-reducción y un rol muy importante en la
formación de algunas proteínas como la hemoglobina y mioglobina
por ejemplo.
La deficiencia de Fe constituye uno de los trastornos nutricionales
de mayor extensión a nivel mundial.
Una de las causas de la aparición de enfermedades involucradas en
alteraciones de la formación del grupo hemo radica en el papel
bioquímico que cumple la absorción de hierro.
Una vez atravesado la membrana celular como una metaloporfirina
intacta, las proteasas endoluminales o de la membrana del
enterocito hidrolizan la globina. Los productos de esta degradación
son importantes para el mantenimiento del hemo en estado soluble,
con lo cual garantizan su disponibilidad para la absorción. En el
citosol del enterocito, la hemoxigenasa libera el Hierro de la
estructura tetrapirrólica y pasa a la sangre como hierro inorgánico,
aunque una pequeña parte del hemo puede ser transferido
directamente a la sangre portal.
El hierro se almacena en el citoplasma unido a la ferritina, que
consta de dos monómeros de tipo H (pesadas) ó L (ligeras),
formando un dodecaedro de manera que se consigue una doble
función: detoxificación y disponibilidad inmediata de hierro
intracelular.
Así la disponibilidad de hierro intracelular está controlada por las
proteínas reguladoras de hierro: denominadas IRP-1 e IRP-2 que
son represores traduccionales de la síntesis del receptor de
transferrina, DMT1 y de ferritina.
Esta proteína posee un conglomerado o centro del sulfuro
de hierro (4Fe-4S) que le permite cambiar entre dos actividades
diferentes en dependencia del nivel de hierro celular.
En el citoplasma, las proteínas IRP se unen a una región específica
de los RNA mensajeros que reciben el nombre de IRE (elementos
con respuesta al hierro). Ambas proteínas disminuyen la tasa de
síntesis de los genes encargados de la absorción, transporte y
almacenamiento de Fe.
Las IRP1 regulan a otra enzima llamada ALAS2 que desempeñe un
papel dominante en síntesis del grupo hemo. Las IRP trabajan en
conjunto con estos elementos para monitorear y responder a los
cambios en la cantidad de hierro que hay en el ambiente intracelular
conocido como compartimiento pool de hierro lábil
Con lo cual al producir alteraciones en el proceso que involucran el
hierro (absorción, almacenamiento, etc.) determinan alteraciones en
la formación de la hemoglobina lo cual con lleva a la adquisición de
la anemia sideroblastica.
La anemia sideroblastica una de las enfermedades responsables de
un índice elevados de la mortalidad de niños y de personas en el
mundo, es ocasionada por una síntesis deficiente del hemo A, la
parte de la hemoglobina que contiene hierro. Esta síntesis se lleva a
cabo en los precursores eritroides e incluye al menos 4 reacciones
enzimáticas intramitocondriales. Cualquier trastorno que afecte uno
de estos pasos impide la incorporación de hierro al hemo A,
originando un depósito de hierro en la mitocondria y un sideroblasto
patológico que muere antes de llegar a eritrocito.
Cuando la concentración del hierro es baja, IRP-1 no es limitado por
el hierro y es capaz de atar a extremo 5' del RNA del mensajero de la
ferritina en un sitio llamado el elemento regulador del hierro, un
proceso que bloquea la traducción del mRNA. Inversamente, cuando
la concentración del hierro es alta, y la célula necesita ferritina, el
IRP-1 ata el hierro y llega a ser incompetente para atar el mRNA de
la ferritina, dejándolo disponible para la traducción

Conclusiones y recomendaciones
El papel del conglomerado o el centro de sulfuro de hierro son
fundamentales para la formación del grupo hemo. No se han
descrito trabajos de la relación de alteración de formación del grupo
hemo, ni tampoco exclusivos de los conglomerados de sulfuro de
hierro. Es importante resaltar que, en muchos casos, las alteraciones
de la formación del grupo hemo es por causa de elementos genéticos
pero aun es mas alarmante los altos índices de la adquisición de la
enfermedad.
En este caso el problema se vuelve critico, porque generalmente se
reflejan en alteraciones en el organismo, tal es el caso de la anemia
sideroblastica.
La emergencia de la anemia sideroblastica es una de las
enfermedades de causa considerable de mortalidad de niños y de
adultos. Es bien conocida las alteraciones que produce la anemia
sideroblasticas en el organismo. Como ejemplo de esto se cuenta las
diferentes alteraciones de la formación del grupo hemo, la de la
hemoglobina, la cual se resumen a una alteración que impide la
incorporación de hierro al hemo A, originando un depósito de hierro
en la mitocondria y un sideroblasto patológico que muere antes de
llegar a eritrocito.
La única alternativa que se vislumbra para evitar una progresión de
esta situación consiste en aplicar programas efectivos que vinculen
charlas en la importancia del hierro en la nutrición, y el de apoyar
todo trabajo de investigación que se realice en post de encontrar
alguna solución para contrarrestar la anemia sideroblastica y de esa
forma disminuir el índice de mortalidad de niños y de adultos en el
mundo.

Instituto de Hematología e Inmunología

Nuevos conocimientos sobre el

metabolismo del hierro
MsC. Mariela Forrellat Barrios, Dra. Norma Fernández
Delgado y Dr. Porfirio Hernández Ramírez
RESUMEN

El hierro es un mineral de elevada importancia para

el organismo y su regulación requiere de una red
molecular compleja. Hasta hace unos años solo se
conocían 3 proteínas que intervenían en el
metabolismo del hierro, pero en la última década,
se han descubierto de forma secuencial, y a partir
del estudio de algunas enfermedades genéticas
como la hemocromatosis hereditaria, nuevas
proteínas que participan en la homeostasia del
hierro y que están implicadas en su transporte,
absorción, reciclaje y balance en el organismo. La
identificación y aislamiento de estas proteínas lleva
inevitablemente a la modificación de los modelos
clásicos de regulación de la homeostasia de este
importante mineral. En este trabajo se realizó una
revisión de los elementos esenciales conocidos
hasta la actualidad de cada una de estas nuevas
proteínas y la interacción entre ellas.

Palabras clave: hierro, hepcidina, HFE, hemojuvelina

.

El hierro es un elemento muy abundante en la

naturaleza y esencial para la vida de prácticamente
todas las formas biológicas. Contradictoriamente,
las mismas propiedades que hacen a este metal de
transición imprescindible para procesos biológicos
vitales, como el transporte de oxígeno y de
electrones, lo hacen tóxico, pues es capaz de
generar radicales libres que provocan daño
oxidativo de importantes componentes celulares. No
es raro entonces, que durante el proceso evolutivo
se hayan desarrollado mecanismos que permiten
mantener un estricto control de los niveles de este
mineral.
Para mantener la homeostasia del hierro, los
organismos deben ser sensibles a los cambios en
sus niveles y responder a ellos alterando los
procesos de absorción y almacenamiento del
mineral. En los humanos, el control se ejerce
fundamentalmente sobre la cantidad de hierro que
se absorbe, más que sobre su excreción. La
respuesta inadecuada o la pérdida de respuesta
ante las variaciones de los niveles de hierro
conducen a la anemia o a su sobrecarga. 1

El control del metabolismo del hierro en los

mamíferos requiere de una red molecular compleja
y estrictamente regulada. En los últimos años se
han producido importantes avances en el campo de
este metabolismo, que han modificado la visión
clásica del mismo, como consecuencia del
descubrimiento de un número importante de nuevas
moléculas proteicas. Entre estas proteínas se
encuentran transportadores de hierro ferroso como
el transportador de metales divalentes 1(DMT1) y la
ferroportina; enzimas con actividad ferrooxidasa
como la hefastina y la ceruloplasmina, o
ferrirreductasa como el citocromo b duodenal y
proteínas reguladoras como HFE (contracción del
término en inglés relacionado con HLA-H, que es la
región del sistema HLA cercano al gen y FE como
símbolo del hierro), hepcidina y hemojuvelina (HJV),
así como un segundo receptor de transferrina
( RTf2 ). El descubrimiento de estas proteínas, así
2

como la vinculación de las alteraciones de su

síntesis con estados patológicos del metabolismo
férrico, han conducido a una mejor comprensión de
este metabolismo y han modificado los modelos
previos de regulación de la homeostasia del mineral,
aspectos estos que serán expuestos en el presente
trabajo.
NUEVAS PROTEÍNAS EN EL METABOLISMO DEL
HIERRO

La homeostasia del hierro debe ser controlada

estrictamente. Hasta hace algo más de una década
solo se conocían 3 proteínas que intervenían en el
metabolismo del hierro: la ferritina (principal
proteína de reserva), la transferrina (principal
transportador) y el receptor de transferrina ( RTf ),
indispensable para la internalización del mineral.
Con el descubrimiento de las proteínas reguladoras
de hierro (conocidas por sus siglas en inglés, IRP)
capaces de unirse a los elementos de respuesta al
hierro o IRE (del inglés iron responsive elements) de
los ARN mensajeros (ARNm) de las proteínas
implicadas en el metabolismo del mineral, se amplió
el horizonte para comprender los complejos
mecanismos del mantenimiento de la homeostasia
del hierro.
3

Los IRE son estructuras lazo-tallo localizadas en las

regiones 5' o 3' no traducidas de los ARNm (5' o 3'
UTR) que codifican las proteínas que intervienen en
el metabolismo del hierro. Las IRP trabajan en
conjunto con estos elementos para monitorear y
responder a los cambios en la cantidad de hierro
quelable en el ambiente intracelular conocido como
compartimiento pool de hierro lábil. A través de la
interacción de las IRPs con los IREs, la incorporación
de hierro vía transferrina aumenta por estabilización
del ARNm del RTf , mientras el almacenamiento
como ferritina disminuye por bloqueo de la
traducción del ARNm de esta proteína. Estos
eventos resultan en un aumento del pool de hierro
lábil. Inversamente, la incorporación de transferrina
disminuye y el nivel de ferritina aumenta cuando la
concentración intracelular de hierro es elevada
(fig.1) 4,5

Fig. 1. Representación esquemática de la regulación

del metabolismo del hierro. IRE: elemento de
respuesta al hierro; IRP: proteína reguladora de
hierro; RTf : receptor de transferrina : DMT 1:
Transportador de metales divalentes 1.

Recientemente, el estudio de algunas enfermedades

genéticas como la hemocromatosis hereditaria y la
aceruloplasminemia, han aportado nuevos
elementos acerca de la función y regulación de
genes implicados en el metabolismo del hierro. Así
se han identificado nuevos genes y sus
correspondientes proteínas que están involucrados
en el transporte, absorción, reciclaje y balance del
hierro en el organismo (tabla). 6

Tabla . Nuevas proteínas implicadas en el metabolismo del hierro.

Gen/proteína Localización del gen Principal sitio de expresión

HFE/HFE 6p21.3 Enterocitos y macrófagos

SLC11A2/ DMT 1 12q13 Enterocitos

TFR2/RTf 2 7q22 Hígado y células

mononucleares

Heph / Hefastina Xq11-q12 Intestino

SLC40A1/ 2q32 Placenta, intestino, hígado,

Ferroportina bazo, músculo

HAMP/ Hepcidina 19q13 Hígado

HJV/ Hemojuvelina 1q21 Hígado,corazón, músculo
esquelético

HFE

Identificada en 1996 como producto del gen de la

hemocromatosis hereditaria, es considerada una
7

proteína atípica del sistema mayor de

histocompatibilidad. No une péptidos ni desempeña
ningún papel conocido en el sistema inmune,
aunque su estructura tiene gran homología con las
proteínas clase I del sistema inmune, incluida la
existencia en su estructura de la hendidura o sitio
para la presentación de antígenos. Tampoco une ni
transporta hierro. Sin embargo, influye en su
absorción, pues se asocia de forma pH dependiente
con el RTf , disminuyendo la afinidad de este por la
transferrina cargada, con la que compite por su
unión al receptor. 6,8,9

Debido a su vinculación con la vía de incorporación

de hierro mediada por la transferrina y su
localización en los endosomas y la cara basolateral
de los precursores enterocíticos, se plantea que HFE
puede ser un sensor de las reservas corporales de
hierro, e incluso se ha sugerido que la relación HFE:
RTf es crítica para el mantenimiento de la
homeostasia del hierro. 1,9

Se ha comunicado que es el gen más comúnmente

mutado en la hemocromatosis hereditaria clásica. La
mayoría de los pacientes con hemocromatosis tipo I
son homocigotos para un alelo único que contiene la
sustitución de cisteína por tirosina en el codon 282
(C282Y) de esta proteína. Esta mutación impide la
6,7

formación de un puente disulfuro intramolecular

crítico para la expresión de la proteína y para la
interacción de esta con el RTf , lo que implica la
pérdida parcial de la función de la proteína. Además,
se han descrito otras mutaciones y polimorfismos
del gen como son: H63D, S65C, I105T y G93R. 6

En fecha reciente, se ha sugerido que HFE

normalmente facilita más que obstaculiza la
incorporación celular de hierro unido con la
transferrina mediada por el RTf , y parece que HFE
puede también unir otras proteínas o ejercer efecto
directo sobre el transporte endosomal del mineral. 10-

13

DMT1

Esta proteína era conocida anteriormente por las

siglas en inglés Nramp2 (natural resistance
associated macrophage protein) o DCT1( divalent
cation transporter ); es el primer transportador de
hierro caracterizado al nivel molecular en
mamíferos. 14 Esta transfiere el hierro a través de la
membrana apical de la célula absortiva y hacia su
interior a través de un proceso acoplado a
protones, por lo que se plantea que actúa en 2
15,16

puntos diferentes: como transportador responsable

de la absorción de hierro en el intestino y en la
movilización del mineral a partir de los endosomas
durante el ciclo de la transferrina, donde transporta
el hierro liberado hacia el citoplasma de los
precursores eritroides.
14

Tiene la singularidad de no ser específico para el

hierro, sino que además transporta desde la luz
intestinal al interior celular otros metales pesados
como manganeso, cobalto, cobre, zinc, cadmio y
plomo. Sin embargo, no transporta calcio ni
magnesio. 16,17

La expresión de esta proteína es regulada por las

reservas corporales de hierro, pero también
responde al nivel de hierro dietético, y puede ser
controlada por mecanismos pos-traduccionales , ya
que contiene un IRE en su región 3'UTR, lo que es
indicativo de que puede degradarse en el contexto
de un pool de hierro libre elevado, como ocurre con
el mensajero del RTf 1.

RTF2

Este receptor fue clonado en 1999 por 2 grupos

independientes; es una proteína transmembrana de
tipo II estructurada en un dominio citoplasmático N-
terminal, un pequeño dominio transmembrana y un
ectodominio C- terminal grande. Tiene el 66 % de
homología con el RTf1 y el 45 % de identidad de
aminoácidos con el ectodominio de este receptor. 18,19

Aunque ambos receptores son capaces de

transportar hierro unido a la transferrina al interior
celular, sus propiedades difieren; así por ejemplo: el
RTf tiene una menor afinidad por la holotransferrina
que el RTf 1, con el que forma un heterodímero;
además el RTf 2 no se une al HFE. El patrón de
expresión del RTf 2 es elevado en el hígado y en las
células mononucleares de sangre periférica, a
diferencia del RTf 1, cuya expresión hepática es
mucho menor. 20
Resulta importante señalar la
expresión del RTf 2 en líneas celulares K562 y en
blastos leucémicos, especialmente de tipo M6, pues
este receptor no se expresa en ninguna etapa de
diferenciación en células eritroides.
21

Ambos receptores difieren también en su respuesta

a los cambios en el nivel de hierro celular, ya que
como el ARNm del RTf 2 no contiene IRE en su
región 3'UTR, sus niveles de ARNm y proteínas
varían poco con los cambios en los niveles de
hierro. Sin embargo, se plantea que puede mediar
20

la incorporación celular de hierro en proporción

directa a la saturación de transferrina plasmática, lo
que implica que se comporta como un sensor de la
saturación de transferrina . Además, a partir de
datos experimentales, se ha planteado que
contribuye a modular la producción de hepcidina, 20,22

e incluso se ha sugerido que actúa por encima de la

HFE y la HJV en la cascada de señales de inducción
de la hepcidina.22

La función exacta del RTf 2 en el metabolismo del

hierro es aún desconocida. Sin embargo, es
evidente que esta es importante para el
mantenimiento de la homeostasia del hierro, pues
mutaciones casi todas privadas (la más conocida es
Y250X) en el gen de este receptor, son la causa de
una variante de hemocromatosis humana no
vinculada al HFE, denominada hemocromatosis
hereditaria tipo 3 (OMIM 604250, del inglés o nline
M endelian i nheritance in m an). 23,24

HEFASTINA

Se descubrió en 1999; constituye un importante

punto de unión del metabolismo de 2 importantes
micronutrientes: el cobre y el hierro. Su clonaje
25

enfatizó la importancia del cobre en la transferencia

de hierro del enterocito al plasma. 1

Es una proteína rica en cobre, similar a la

ceruloplasmina plasmática, con la que tiene una
significativa homología estructural y probablemente
funcional. Se plantea que actúa como una
ferrooxidasa necesaria para el egreso de hierro del
enterocito a la circulación. Su expresión es
1,6,17,25
elevada en el intestino, específicamente en las
vellosidades intestinales, no así en las criptas
celulares, lo que confirma su papel crucial en el
eflujo de hierro del enterocito al plasma. En su
porción C- terminal tiene un dominio de anclaje a
membrana que puede orientar la actividad
ferrooxidasa sobre la superficie celular o en el
interior de las vesículas, para actuar conjuntamente
con un exportador de hierro.1,25

La deleción del aminoácido 194 de esta proteína es

responsable del fenotipo sla (sex linked anemia)
obtenido en ratones, y se plantea que previene la
oxidación del hierro y el consiguiente transporte del
mineral a través de la membrana basolateral del
enterocito. Sin embargo, aún no se conoce si la
25

actividad oxidasa de la hefastina determina la

selectividad de un transportador basolateral
específico o de otras proteínas transportadoras de
hierro, o si mantiene un gradiente de concentración
de hierro ferroso a través de la membrana
basolateral. 1

No obstante, se ha planteado que la hefastina forma

parte, junto con el DMT1, de una vía de
incorporación de hierro regulada por el HFE, y que
las mutaciones en esta proteína podrían disminuir o
exacerbar el fenotipo de hemocromatosis
hereditaria.
26

FERROPORTINA

Esta proteína se aisló y caracterizó en el 2000; es

también conocida como Ireg1 ( iron-regulated
transporter 1 ) y MTP1 (metal transporter protein).
Es la primera proteína transportadora de hierro para
el egreso transmembrana del mineral identificada
en vertebrados. Se expresa en tejidos involucrados
en la homeostasia del hierro, incluido el sistema
retículo endotelial (SRE) maduro y en desarrollo, el
hígado, el duodeno (especialmente en las células
absortivas maduras de las vellosidades), en el útero
de embarazadas y en los músculos y las células del
sistema nervioso central de embriones. 27-29

Este transportador es una proteína transmembrana

multimérica regulada por hierro, que se localiza en
la membrana basolateral de las células del epitelio
duodenal y en el compartimiento citoplasmático de
células del SRE, donde tiene una distribución
predominantemente basolateral. No obstante,
puede encontrarse en el citoplasma basal y apical
de estas células. Está relacionada con la familia de
los transportadores divalentes del DMT1 y como
transportador de membrana de hierro ferroso
requiere una actividad ferrooxidasa, para lo que se
acopla a la hefastina.
27

La existencia de un IRE en la región 5'UTR del ARNm

de la ferroportina indica una regulación dependiente
de hierro semejante a la de la ferritina. Asimismo, se
ha observado que la expresión de esta proteína en
hígado y duodeno es regulada por el hierro de forma
recíproca y que la sobreexpresión en cultivos
celulares conduce a la depleción intracelular del
mineral.1,27

Se plantea que tiene una función clave en 2

aspectos diferentes de la homeostasia del hierro: la
absorción del mineral por los enterocitos duodenales
y la liberación de las reservas corporales por células
retículoendoteliales, por lo que se postula como el
principal y único exportador de hierro que funciona
en estos 2 puntos claves del metabolismo férrico. 1,27
Recientemente se ha planteado que la ferroportina
es esencial para el reciclaje del hierro hemo por los
macrófagos. 30

La ferroportina además es la tercera proteína que

constituye otro sitio de defecto en pacientes con
hemocromatosis hereditaria, e incluso se describe
31

la hemocromatosis hereditaria 4 o la enfermedad de

ferroportina como entidad autosómica dominante
(OMIM 606069). 32
Las mutaciones más
frecuentemente descritas son A77D, N144D, N144T,
G323V, G490D, D157G, Q182H, entre otras. 33

HEPCIDINA

Se aisló y purificó en el 2000 por 2 grupos

independientes a partir de fluídos biológicos en los
que investigaban propiedades antimicrobianas . Es
una pequeña hormona peptídica de 20-25
aminoácidos perteneciente a la familia de las
defensinas, péptidos antimicrobianos ricos en
cisteínas . Además es un regulador central del
metabolismo del hierro y se ha comprobado su
implicación en desórdenes comunes de este
metabolismo, como la hemocromatosis hereditaria y
la anemia de los procesos crónicos. 34

Esta proteína es producida exclusivamente en el

hígado y secretada a la circulación en respuesta a la
inflamación o al aumento de las reservas de
hierro. Se ha observado que su excreción
35,36

correlaciona bien con los niveles de ferritina sérica,

usualmente aumentados en la sobrecarga de hierro
y en la inflamación. Además se ha encontrado
37

correlación inversa entre los niveles de transcripción

de hepcidina y la saturación de transferrina férrica y
correlación significativa con el RTF 2,
independientemente del estado de hierro. Por otra
38

parte, la deficiencia o ausencia de este péptido

conduce a la sobrecarga de hierro y su
sobreexpresión a la anemia. 2

La expresión del ARNm se correlaciona con la

disponibilidad de hierro para la eritropoyesis más
que con las reservas del mineral, de ahí que se
plantee que la hepcidina es regulada primariamente
por la disponibilidad de hierro para el eritrón. A 39

diferencia de otras proteínas implicadas en el

metabolismo del hierro, no contiene IRE reconocible
en su ARNm. 40

Dentro de la homeostasia del hierro, se plantea que

la hepcidina es un regulador negativo de la
absorción intestinal del mineral y de la liberación del
hierro por los macrófagos. No es raro entonces que
sus principales dianas celulares sean los enterocitos
de las vellosidades intestinales, los macrófagos del
SRE y los hepatocitos. En relación con su papel
40

como señal reguladora de la absorción, se conoce

que sus niveles transcripcionales son afectados por
los mismos cuatro factores que influyen sobre la
absorción de hierro de la dieta: el nivel de
eritropoyesis , las reservas de hierro, la hipoxia y la
inflamación. Recientemente, se ha planteado que la
hepcidina disminuye la actividad funcional de la
ferroportina , con lo que controla la exportación del
hierro celular. La hepcidina se une con la
ferroportina e induce su internalización y
degradación, lo que trae como resultado la
retención celular del hierro como consecuencia de
la disminución de la exportación del mineral. 41

Teniendo en cuenta todas las características de esta

pequeña molécula, se ha sugerido que es un
excelente candidato como molécula señal de tipo
humoral, ya que es sensible a cambios mínimos en
el metabolismo del hierro y tiene una corta vida
media en plasma. 42

HEMOJUVELINA

Es la más reciente de las nuevas proteínas

vinculadas al metabolismo del hierro; fue
descubierta en el 2004; su gen es el responsable de
la hemocromatosis juvenil ligada al 1q. 43
Su
descubrimiento y asociación con esta enfermedad
resultan de gran importancia no solo en el
diagnóstico de esta, sino para avanzar en el
entendimiento de los complejos mecanismos que
regulan el metabolismo del hierro.44

Aunque su función fisiológica permanece sin

esclarecer, se piensa que junto al HFE y al RTf2,
puede ser uno de los elementos de la cascada de
señalización que controla la expresión de la
hepcidina, como puede deducirse del hecho de que
pacientes deficientes de HFE y HJV no manifiestan
aumento de la producción de hepcidina en
respuesta a la sobrecarga de hierro. La expresión
38,45

de esta proteína es fundamentalmente en el hígado,

el corazón y el músculo esquelético, lo que sugiere
que su participación en la localización del hierro
pudiera ser extendida a otros tejidos además del
hígado.46

Aunque la secuencia de esta proteína no tiene

rasgos característicos que expliquen su papel en el
metabolismo del hierro, se plantea que es una
proteína transmembrana que contiene en su
estructura un anclaje GPI en su porción C- terminal ,
lo que implica que puede presentarse en forma
soluble o asociada a células; un motivo RGD
( arginina -glicina- aspártico ) y un dominio parcial
de factor von Willebrand tipo D. La presencia de los
motivos RGD ha sido observada en proteínas de la
superficie celular que interactúan con las integrinas
durante la interacción proteína-célula y célula-
célula.
47

Se plantea que hay una extraordinaria

heterogeneidad de alelos en la hemocromatosis
debida a mutaciones en el gen HJV, pues la mayoría
de las mutaciones de este gen son raras y privadas.
Muchas de estas mutaciones generan codons de
terminación prematura o sustituciones de
aminoácidos que afectan residuos conservados de
esta proteína. Aunque hasta el momento hay
48

descritas aproximadamente 24 mutaciones del gen,

la más frecuente es la G 320V y más recientemente
se ha descrito la Q 116X.43

PARTICIPACIÓN DE LAS NUEVAS PROTEÍNAS EN

LA HOMEOSTASIA DEL HIERRO

La identificación y caracterización de estas

proteínas ha conducido inevitablemente a la
modificación de los modelos clásicos de regulación
de la homeostasia del hierro. Así, actualmente es un
hecho casi indiscutible el papel central del hígado
en determinar cuánto hierro se absorbe en el
intestino y su influencia en la liberación del mineral
a partir de los sitios de reserva. Además, hay que
tener en cuenta que no se conocen mecanismos
fisiológicos que regulen la pérdida de hierro, por lo
que la homeostasia de este mineral dependerá de la
retroalimentación que se establece entre las
necesidades corporales y la absorción intestinal de
hierro.
49
Como sabemos, la tasa de absorción de hierro es
afectada por una serie de factores que pueden
actuar simultáneamente y algunos están
interrelacionados entre sí. Así por ejemplo, la
absorción de hierro aumenta con la disminución de
las reservas corporales del mineral, el aumento de
la actividad eritropoyética, la anemia o la
hipoxemia, e inversamente, disminuye en presencia
de la inflamación, proceso que contribuye a la
anemia de los procesos crónicos.

La absorción de hierro ocurre casi exclusivamente

en el duodeno y sigue una secuencia de pasos que
incluyen la reducción del hierro de los alimentos de
su estado férrico a ferroso, la internalización apical
del mineral, el almacenamiento intracelular o el
tráfico transcelular y la liberación basolateral. En
todos estos eventos es indispensable la actuación
de las proteínas implicadas en el metabolismo del
hierro, tanto las nuevas como las tradicionalmente
conocidas.

El primer paso del proceso absortivo es la reducción

del hierro férrico a ferroso, que ocurre por la
actividad ferrireductasa del citocromo b duodenal
al nivel del borde en cepillo del enterocito (fig. 2).
Una vez en estado ferroso, el hierro es transportado
a través de la membrana plasmática al interior
celular por el DMT 1. Dentro del enterocito, el
mineral puede tener 2 destinos: ser almacenado
como ferritina y excretado en las heces cuando se
produce la decamación de los enterocitos
senescentes, o puede ser transferido a través de la
membrana basolateral al plasma a través de la
ferroportina, proceso en el que se requiere la
actividad ferrooxidasa de la hefastina (fig. 2). La
expresión de cada uno de los genes involucrados en
estos pasos está sujeta a regulación, y los cambios
en su expresión han sido examinados en diferentes
condiciones clínicas; entre las que la mejor
caracterizada es la anemia por deficiencia de hierro,
en la que se ha observado la elevación de los
niveles de ARNm y de proteínas del DMT 1, del
citocromo b duodenal y de la ferroportina. 49

Fig. 2. Participación de las nuevas proteínas en la

homeostasia del hierro.

En enterocito duodenal el Fe 3+ de la dieta es

reducido a Fe 2+ por la óxido- reductasa férrica
citocromo b duodenal (itbD), internalizado por el
transportador de metales divalentes (DMT1),
oxidado por la hefastina y liberado a la circulación
por la ferroportina ( Fpn ). En los macrófagos, el
hierro liberado en la lisis de los eritrocitos
senescentes es almacenado como ferritina u
oxidado y exportado a la ciculación a través de la
ferroportina . El hepatocito toma el hierro de la
circulación como hierro libre o unido a la transferrina
a través de los receptores de transferrina ( TfR1 y
TfR2 ). El TfR2 sirve como sensor del hierro
circulante unido a la transferrina y modula la
expresión de la hepcidina . La expresión de la
hepcidina es también modulada por el HFE y la
hemojuvelina (HJV). La hepcidina es secretada a la
circulación donde disminuye la liberación del hierro
mediada por la Fpn en los enterocitos , macrófagos
y hepatocitos (líneas discontinuas). ( Tomado de:
Fleming RE, Bacon BR.) 49

Una vez liberado a la circulación, el hierro se une

con la transferrina y es transportado a los sitios de
utilización y almacenamiento. La producción de
hemoglobina por el eritrón es el principal
consumidor de hierro, de ahí la mayor expresión del
RTf en los precursores eritroides, lo que asegura el
suministro de hierro necesario. Este hierro
hemoglobínico está en un recambio continuo, pues
los eritrocitos senescentes son fagocitados por los
macrófagos del SRE (fig. 2), donde son lisados por
los fagosomas. El hierro que es liberado al
citoplasma del macrófago, por mecanismos aún
desconocidos, es exportado por la ferroportina,
asistida por la actividad ferrooxidasa de la
ceruloplasmina plasmática. Los macrófagos pueden
también incorporar el hierro de la transferrina,
transportarlo a través de la membrana endosomal
vía DMT 1 e incorporarlo en ferroproteínas como la
ferritina.
32,40

Por su parte, los hepatocitos toman el hierro

circulante de la sangre portal, bien sea como hierro
libre o unido con la transferrina, lo almacenan como
ferritina y lo liberan vía ferroportina cuando hay
aumento de las demandas del mineral (fig. 2). 49

Teniendo en cuenta la relevancia de la ferroportina

en la liberación o exportación de hierro a partir de
los enterocitos, los macrófagos y los hepatocitos, se
ha planteado que esta proteína es un elemento
determinante de la homeostasia del hierro. 49

El descubrimiento de la hepcidina reveló la

importancia del hígado en el monitoreo del estado
de hierro corporal y en la modulación de la
liberación del hierro celular mediada por la
ferroportina, pues la hepcidina disminuye la
actividad funcional de la ferroportina mediante la
unión directa a esta proteína, que conduce a la
internalización y degradación de la ferroportina. En 42
el enterocito, esta acción podría disminuir el
transporte basolateral del hierro y así disminuir la
absorción del mineral. Por su parte, en los
macrófagos y hepatocitos, la hepcidina puede guiar
a la exportación del hierro y a la disminución de las
reservas del mineral.49

La expresión de la hepcidina en el hígado es

regulada por los mismos factores que afectan la
absorción del hierro, por lo tanto, cuando alguno de
estos factores se altera, la absorción de hierro varía
inversamente con la expresión hepática de la
hepcidina. Además la expresión de esta proteína es
49

afectada por el RTf 2, la HFE y la HJV. Se ha

planteado que estas moléculas operan por encima
de la hepcidina, y que la ferroportina está por
48

debajo de esta molécula en la ruta de control de la

homeostasia del hierro. 50

Actualmente se plantea que el hepatocito no solo es

el sitio de almacenamiento de los depósitos de
hierro, sino que es el centro de control del
mantenimiento de la homeostasia de este mineral,
pues él recibe múltiples señales relacionadas con el
balance del hierro y es el responsable de del control
transcripcional de la hepcidina.51

Las alteraciones en la regulación de la hepcidina

han sido estudiadas fundamentalmente en 2
condiciones clínicas: la hemocromatosis hereditaria
y la anemia de los procesos crónicos. Las
variaciones de la homeostasia del hierro observadas
en estas entidades son contrarias. Así, la expresión
de la hepcidina es extremadamente baja en
pacientes con hemocromatosis , mientras está
aumentada en pacientes con estados inflamatorios.
En la hemocromatosis hereditaria hay un
incremento de la absorción del hierro dietético, una
escasez relativa de hierro en los macrófagos del SRE
y un aumento de la saturación de la transferrina
circulante, lo que hace que los hepatocitos se
carguen con hierro probablemente porque la
incorporación de hierro de la circulación excede la
exportación mediada por la ferroportina . Por el
contrario, en la anemia de los procesos crónicos, la
retención de hierro por los enterocitos duodenales y
los macrófagos conduce a una saturación de la
transferrina marcadamente disminuida, a una
eritropoyesis restringida de hierro y a una anemia
de ligera a moderada. Así, la hepcidina ofrece una
explicación unificada para las alteraciones del
metabolismo del hierro observadas en estas 2
condiciones clínicas.
49

Indiscutiblemente, en los últimos años se han

producido notables avances en la comprensión de
los mecanismos que regulan la homeostasia del
hierro. Sin embargo, existe consenso en que aún
quedan muchas interrogantes acerca de cómo son
reguladas la absorción y distribución del hierro.
Algunas de ellas son: cuál es el mecanismo
molecular por el que HFE, RTf 2 y HJV influyen sobre
la expresión de la hepcidina ; qué influencia tiene la
expresión de HFE en otras células sobre la
homeostasia del hierro; qué otros genes están
involucrados en el metabolismo de este mineral,
como el transportador del hemo o las proteínas
participantes en el tráfico intracelular; y más
futurista aún, el posible potencial terapéutico para
los antagonistas de la hepcidina en el tratamiento
de la anemia de los procesos crónicos o la posible
utilización de hepcidina exógena en el tratamiento
de la hemocromatosis hereditaria.
AGRADECIMIENTOS

Este artículo se elaboró dentro del programa del

diplomado sobre “Balance antioxidante/ pro-
oxidante: salud y enfermedad”, organizado por el
Instituto de Farmacia y Alimentos de la Universidad
de La Habana. Los autores desean agradecer al
colectivo de profesores por sus valiosas
orientaciones.