sumario

FARMACOLOGA Y TERAPUTICA

Adapaleno: actualizacin de los ltimos

estudios de comparacin de los distintos
retinoides
LARRY E. MILLIKAN
Departamento de Dermatologa, Facultad de Medicina de la Universidad de Tulane, Nueva Orleans, Luisiana

Resumen
Antecedentes: Por medio de una modificacin importante del esqueleto molecular del cido retinoico se
ha desarrollado adapaleno, un compuesto ms estable
y menos irritante, con selectividad por los receptores.
Adapaleno acta de forma selectiva sobre los receptores del cido retinoico nuclear, que se encuentran
principalmente en la epidermis. En estudios farmacolgicos y preclnicos se ha demostrado que tiene una
penetracin folicular excelente, actividad comedoltica
y actividad antiinflamatoria.
Mtodos: Se revisaron los estudios recientes de
comparacin.
Resultados: Adapaleno es un nuevo frmaco de
gran eficacia debido a su tolerancia y estabilidad. En
una buena eleccin teraputica para ser combinada
con otras medicaciones tpicas antiacn, como antimicrobianos o perxido de benzoilo. La aceptacin de
los pacientes de adapaleno o de una combinacin con
este frmaco probablemente aumentar debido a la
mayor comodidad y menor irritacin de la piel asociada con el nuevo compuesto. Otros investigadores han
confirmado que el gel de adapaleno reduce la irritacin de forma constante y significativa.
Conclusiones: En estudios de comparacin sobre
retinoides se han conseguido nuevos datos que ayudan
a la seleccin de una combinacin adecuada de sustancias tpicas para cada paciente individual.

Introduccin
A diferencia de otros frmacos y de los procedimientos que tratan el acn dirigindose a un solo factor
etiolgico, los retinoides afectan a varios procesos fun-

damentales. Mediante la regulacin de la proliferacin

y diferenciacin celular, inmunorregulacin, inflamacin e, incluso, la produccin de sebo, los retinoides
aportan mltiples ventajas para el tratamiento del acn.
Adapaleno, un nuevo derivado del cido naftoico,
es el primer compuesto retinoide tpico aprobado para
el tratamiento del acn vulgaris, desde la introduccin
de tretinona en 1972. Aunque qumicamente se considera un retinoide, la molcula de adapaleno se ha modificado extensamente en relacin con la hormona natural, cido retinoico, y es un compuesto distinto y
nuevo. Este nuevo anlogo de tercera generacin (figura 1) resuelve muchos de los problemas que han limitado previamente el tratamiento tpico y eficaz a largo
plazo con retinoides. Adapaleno reduce la irritacin y
fotoinestabilidad de la piel y tiene una actividad comedoltica y antiinflamatoria apropiada.

Razones para el diseo del frmaco

Hay tres regiones en la molcula del cido retinoico que
dirigen su actividad biolgica: una funcin cida en un extremo y una funcin lipoflica en el otro, unidas por un grupo
que determina su orientacin espacial relativa. Mediante modificacin total del esqueleto del cido retinoico se produjo la
sntesis de adapaleno, un compuesto ms fotoestable, menos
irritante y muy eficaz (figura 2) (1,2). Adapaleno supera la
inestabilidad qumica y fotoinestabilidad de los frmacos anteriores, sustituyendo las dobles uniones vulnerables de los
derivados de la vitamina A por anillos aromticos (3).

Mecanismos moleculares de los

retinoides

Los efectos biolgicos del cido retinoico se ejer-

Millikan LE. Adapalene: an update on newer comparative studies between the various retinoids. International Journal of Dermatology 2000; 39: 784-788. Blackwell Science Ltd.

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Primera Generacin (no aromticos)

RETINOL

TRETINONA

ISOTRETINONA
Segunda Generacin (monoaromticos)
Figura 2. Estructura y volumen molecular de adapaleno.

ETRETINATO

ACITRETINA
Tercera Generacin (poliaromticos)

AROTINOIDE

ADAPALENO

TAZAROTENO
Figura 1. Evolucin de los retinoides: estructuras clnicas de
los compuestos derivados del cido retinoico tpicos de primera, segunda y tercera generacin.

cen en dos tipos de receptores: protena de unin citoslica, protena de unin al cido retinoico celular
(PUARC) y una serie de receptores nucleares, divididos
en dos subtipos: receptores de cido retinoico (RAR) y
receptores X de retinoides (RXR) (4,5). Todos estos receptores son miembros de una gran superfamilia, llamada receptores de la superfamilia de hormonas nucleares, en la que se incluyen los receptores de la
vitamina D, estradiol, glucocorticoides y hormona tiroidea (4,6). El conocimiento de estos receptores se est convirtiendo, rpidamente, en una parte importante
de los tratamientos farmacolgicos.

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Durante ms de una dcada, el desarrollo de ligandos selectivos del receptor se ha considerado como la
va de mayor rentabilidad en el tratamiento del acn
con retinoides. Adapaleno es una molcula de este tipo, puesto que no se une a PUARC, activa slo los receptores de los subtipos y y no ejerce ningn efecto sobre RXR. Adems, ejerce una accin indirecta
sobre el mecanismo anti-AP1, otra va por la cual los
retinoides pueden interferir directamente con la funcin celular a nivel de receptores (7).
Los RAR y Los RXR se dividen en subtipos , , y
, que pueden tambin expresar diferentes isoformas
de las protenas. Los subtipos de receptores muestran
diferentes afinidades para el cido retinoico y una distribucin tisular caracterstica (5,7). Los RAR- (RARg)
y los RXR- (RXRa) se encuentran en la epidermis,
donde RARa es ubicuo (6,7); los RAR- (RARb) se encuentran fundamentalmente en la dermis, as como en
otros tejidos corporales (6,7). Tretinona tiene gran afinidad por todos los RAR nucleares, mientras que adapaleno tiene afinidad selectiva slo por RARb y RARg
(8).
El receptor de RAR se asocia con la diferenciacin
terminal y como la diferenciacin anormal es una
marca del acn vulgaris, por ejemplo, la selectividad
de adapaleno por RAR puede representar una ventaja
clnica.

Acciones biolgicas de adapaleno

La selectividad de los receptores se traduce en un
nmero elevado de acciones beneficiosas con bajo potencial de irritacin: modulacin potente de la diferenciacin celular, queratinizacin y procesos inflamatorios, todos los cuales estn presentes anormalmente en
el acn vulgaris (8). Idealmente, un retinoide selectivo
del receptor debera conseguir el efecto teraputico con
menos efectos secundarios o con efectos secundarios indeseables leves (10). En estudios farmacolgicos y pre-

Adapaleno: estudios comparativos de retinoides

Figura 3. Eficacia del gel de adapaleno (0,1%) frente al gel

de tretinona (0,025%) en el acn vulgaris a las 12 semanas
(n=323; pacientes evaluables=288).

clnicos se ha demostrado que adapaleno tiene una penetracin folicular excelente (11), actividad comedoltica (9) y actividad antiinflamatoria (1).
La eficacia mxima de cualquier tratamiento tpico
para el acn depende de conseguir una concentracin
elevada del frmaco en la zona de destino, la unidad
pilosebcea, mientras que la seguridad sistmica depende del paso mnimo del frmaco a travs de la dermis
hasta los vasos linfticos y sanguneos (11). Adapaleno
se caracteriza porque su absorcin percutnea es muy
baja, una vez que el frmaco ha penetrado en el estrato
crneo. Se capta preferentemente en la epidermis y en
los folculos pilosos lesionados, que representan un
blanco teraputico fundamental en el acn, con lo que
se consigue una concentracin beneficiosa folicular
frente a la extrafolicular en la epidermis (5). En el modelo de ratn rhino, una preparacin de adapaleno al
0,1% consigui una mayor reduccin del nmero de
comedones epidrmicos (60-70%) que el cido retinoico (30-50%) (1).
Los efectos antiinflamatorios de adapaleno demostrados en modelos in vitro e in vivo (12) se deben a la
inhibicin del metabolismo oxidativo del cido araquidnico, por medio de la va lipoxigenasa (1,9). In vitro,
adapaleno fue tan activo como indometacina y valerato
de betametasona para inhibir la actividad lipoxigenasa,
pero tuvo escasa actividad frente a cicloxigenasa. Esto
puede contribuir a la reduccin del potencial de adapaleno para producir eritema e irritacin cutnea.

Estudios recientes de comparacin

Estudio 1
En un estudio de doce semanas publicado anteriormente (8), que utiliz la tcnica de evaluacin de Leeds

Figura 4. Se us el ndice de irritacin media para comparar

las reacciones intraindividuales a cinco medicaciones tpicas
contra el acn, as como vaselina, con vendaje oclusivo. Los
sujetos mostraron una respuesta directa a la dosis de los productos de tretinona. Por el contrario, la reaccin a adapaleno
no fue significativamente diferente a la reaccin a vaselina.

(escala Cunliffes de 0-10) (9) se confirmaron los conceptos que hemos mencionado anteriormente sobre la eficacia y la irritacin. Los datos sobre la eficacia se basaron
en 290 pacientes, 288 de los cuales terminaron un tratamiento de doce semanas. El gel de adapaleno produjo
una reduccin significativamente mayor de los recuentos
de lesiones totales y no inflamatorios que el gel de tretinona en la semana 12 (figura 3). Estos resultados comenzaron a ser evidentes a las dos y cuatro semanas, cuando
el tratamiento con adapaleno se asoci realmente con
una reduccin mayor en el nmero de todos los tipos de
lesiones que tretinona.
Experimentaron una mejora excelente (> 75% de reduccin de las lesiones) en la semana 12 un nmero mayor de pacientes del grupo que recibi adapaleno que
del grupo que recibi tretinona. En lesiones no inflamatorias (31%) y en lesiones totales (29% frente a 18%), estas diferencias fueron significativas (p<0,05). Aunque ms
pacientes tratados con adapaleno tambin tuvieron una
mejora excelente de sus lesiones inflamatorias (32% frente a 22%), esta diferencia no alcanz la significacin estadstica.
Los datos sobre la seguridad se basaron en los resultados obtenidos en 323 pacientes. Se observ una irritacin
local de la piel, tpica del tratamiento tpico con retinoides, en ambos grupos, especialmente en las fases precoces del tratamiento. El eritema, la descamacin, la sequedad y la quemazn fueron significativamente menos
frecuentes y menos graves, en general, en los pacientes
tratados con adapaleno que en los pacientes tratados con
tretinona (p<0,05).
Estos investigadores concluyeron que adapaleno era
significativamente ms eficaz para reducir las lesiones del

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tretinona. Los investigadores concluyeron que la respuesta precoz de las lesiones inflamatorias combinada con la
menor irritacin mejoraron el DLQI en la primera semana.

Estudio 3

Figura 5. Tolerancia de la piel al gel de adapaleno combinado con otros tratamientos tpicos anti-acn. Esta Figura da
informacin sobre el uso de gel de adapaleno combinado
con otros compuestos tpicos anti-acn, que se prescriben
frecuentemente, a partir de un estudio reciente (15). Se ha
dicho que el tratamiento del acn est experimentando una
revolucin. De hecho, el desarrollo de nuevos productos tpicos basados en nuevos sistemas de aplicacin y en la mejora de los vehculos, actualmente permite a los pacientes y
a los clnicos elegir entre una gama ms amplia de posibilidades teraputicas.

acn y que se toleraba mejor que tretinona en el tratamiento del acn vulgaris leve y moderado (8).

Estudio 2
En un estudio europeo se compar el comienzo de
accin, la eficacia y la irritacin debidas a tretinona
(0,025%) y adapaleno (0,1%) gel (13). Adems del anlisis de eficacia y seguridad estndar, estos investigadores
utilizaron un instrumento para medir la calidad de vida,
llamado "ndice dermatolgico de calidad de vida" (DLQI), que mide el grado en que la enfermedad interfiere
con las interacciones sociales, las actividades diarias y la
autopercepcin de los pacientes.
Noventa y cuatro de 105 pacientes que participaron
en el estudio fueron evaluados para determinar la eficacia, y adapaleno produjo significativamente mejores resultados que tretinona, incluso despus de una semana
de tratamiento. Segn la escala de resultados de Kligman
en la semana 1, el 70% de los pacientes que recibieron
adapaleno mostraron una respuesta normal buena o excelente (>25% de reduccin desde el origen) en comparacin con el 35% de los tratados con tretinona.
Por el contrario, las diferencias en el punto de evaluacin de resultados a las doce semanas no fueron significativas.
En la semana 1, los sntomas de descamacin, sequedad y quemazn fueron similares, pero el prurito fue significativamente menor con adapaleno. El ndice DLQI en
la semana 1 mejor con adapaleno, pero no vari con

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Se realiz un estudio de veintin das sobre irritacin

acumulada en 27 sujetos normales sanos (15,16). Los sujetos recibieron cada una de las siguientes medicaciones,
por va tpica, bajo oclusin, cinco veces a la semana
durante tres semanas: gel de adapaleno al 0,1%, crema
de tretinona al 0,025%, crema de tretinona al 0,05%,
crema de tretinona al 0,1%, gel de tretinona al 0,025%,
gel de tretinona al 0,01%, y vaselina.
No hubo diferencias entre las zonas que recibieron
adapaleno y vaselina, pero todas las zonas que recibieron
tretinona se irritaron significativamente (figura 4). Adems, se observ que los sujetos tenan una respuesta directa a la dosis de los productos de tretinona. La mayor
concentracin de frmaco activo produca la mayor reaccin de la piel, independientemente del vehculo. Despus de 21 das, el gel fue algo ms irritante que la crema en las mismas concentraciones, y las frmulas de
tretinona, las concentraciones y los vehculos, fueron significativamente ms irritantes (p<0,001) que adapaleno.
Se concluy que la irritacin asociada con tretinona deriva principalmente de la molcula en s.

Estudio 4
En estudios preliminares que compararon adapaleno
con microesferas de tretinona (0,1%), adapaleno produjo
concentraciones significativamente ms bajas de irritacin
cutnea que el producto de tretinona, a pesar de su sistema de aplicacin avanzado (15,18).

Estudio 5
Otro estudio compar la tolerancia del gel de adapaleno al 0,1% con la de la crema de tretinona al 0,025%,
aplicando cada medicacin de prueba a la mitad de la
cara del sujeto (15). Se evaluaron el eritema, la sequedad,
la descamacin y el picor y quemazn asociados con cada tratamiento tpico en 100 pacientes. El gel de adapaleno se asoci con menos grasa e irritacin que la crema
de tretinona al 0,025%, muy tempranamente, en la semana 2 del estudio de comparacin. Estos resultados estn de acuerdo con la experiencia de tres aos del autor
de que la molcula de adapaleno, en s, independientemente del vehculo, es menos irritante.

Estudio 6
Se estudiaron la fotoestabilidad y la compatibilidad
tambin. El gel de adapaleno mantuvo un 100% de esta-

Adapaleno: estudios comparativos de retinoides

bilidad con luz y en presencia de gel de perxido de

benzoilo, mientras que la estabilidad de tretinona se redujo significativamente cuando se expuso a luz y a perxido de benzoilo (16).

Experiencia clnica y recomendaciones

La experiencia clnica en Estados Unidos y Europa indica que pueden conseguirse diferentes resultados con
gel de adapaleno en un intervalo amplio de pacientes.
Este frmaco es particularmente til en las circunstancias que el uso de tretinona es un problema, debido al
potencial de irritacin (y por tanto, de aceptacin) como:
1) uso leve o mnimo, donde la irritacin puede originar la percepcin de que el acn est empeorando;
2) enfermedades de la piel, como dermatitis atpica,
donde la piel es muy propensa a la irritacin, aqu se incluyen tambin muchos pacientes con piel tipo 1 2;
3) piel tipo 4 5; aqu la apariencia cenizosa asociada con los retinoides ms irritantes es estticamente indeseable;
4) los pacientes con hiperpigmentacin postinflamatoria sustancial se benefician con los retinoides durante algunos meses; nuestra experiencia con adapaleno ha sido
que es eficaz en el mismo periodo de tiempo que los retinoides.
Muchos casos graves de acn vulgaris, sin embargo,
casi siempre necesitan la adicin de frmacos sistmicos.
Las mujeres gestantes o lactantes no se consideran como
candidatas al tratamiento con retinoides de ningn tipo.
Tampoco se usan, generalmente, antimicrobianos tpicos
y sistmicos.

Consejo y educacin de los pacientes

Todos los tratamientos del acn tpicos, incluso

el placebo, se asocian con algn grado de eritema.

Los pacientes deben ser informados frecuentemente
durante el primer mes o los dos primeros meses de
tratamiento, de que la exacerbacin inicial del eritema o la sequedad es normal y que mejorar al continuar el tratamiento. La esencia del xito es reafirmar a los pacientes, a lo largo de las primeras
cuatro a seis semanas, hasta que observen las ventajas de estos frmacos.

Sistemas combinados de tratamiento

Los retinoides son los nicos frmacos que actan
a nivel del folculo sebceo, la zona de patologa subyacente del acn. Actuando sobre el microcomedn,
los retinoides recuperan la descamacin epitelial folicular normal, promueven el drenaje de los comedones
existentes y evitan la formacin de nuevas lesiones
(17). Otros frmacos, como los antimicrobianos tpicos y el perxido de benzoilo, son tiles para la prevencin de la inflamacin, que es un proceso secundario del acn. Cuando se prescriben combinados con
un antimicrobiano tpico y un retinoide tpico, los
frmacos se administran, generalmente, de forma secuencial, bien por la maana y por la noche o en das
distintos para permitir que la piel del paciente se ajuste a cada medicacin. Los antimicrobianos tpicos (especialmente, eritromicina) pueden ser tiles para reducir la irritacin. La menor incidencia de irritacin hace
que adapaleno, combinado con otros tpicos, sea
nuestro retinoide de eleccin, en pacientes con enfermedades atpicas o piel sensible (figura 5).
Estos nuevos estudios en los que se comparan retinoides aportan nuevos datos para ayudar a la seleccin de la
combinacin apropiada de frmacos tpicos, para individualizar el tratamiento de nuestros pacientes.

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