Metabolismo de Lpidos

Mara de la Luz Velzquez Monroy & Miguel ngel Ordorica Vargas

Digestin y Transporte
La digestin y el transporte de los Lpidos, representa un problema nico para el organismo debido a
que son insolubles en agua, mientras que las enzimas del metabolismo de lpidos son solubles o estn
unidas a la membrana plasmtica, en contacto con el agua. Adems, los Lpidos, y sus productos de degradacin deben transportarse a travs de compartimientos acuosos dentro de la clula o en la sangre.
Durante la digestin, el problema se resuelve empleando los cidos y sales biliares; estos compuestos
son derivados anfipticos del Colesterol, que se forman en el Hgado y se acumulan en la Vescula Biliar. Durante la digestin se excretan al intestino donde emulsifican la grasa, aumentando el rea de la
interfase lpido-agua, que es donde pueden actuar las enzimas que hidrolizan los lpidos. Tambin mantienen en suspensin los productos de degradacin, como los mono- y diacilglicridos.
La secrecin de Colesterol, junto con los cidos y sales biliares es la nica forma de eliminacin de Colesterol. La mayor parte del Colesterol y sus derivados son reabsorbidos en el intestino delgado, y devueltos al Hgado por la vena porta, desde donde pueden ser secretados nuevamente. Esta es la llamada
circulacin entero - heptica, o ciclo entero heptico del Colesterol.
Algunos agentes que interrumpen la circulacin entero - heptica se utilizan en el tratamiento de hipercolesterolemia. Entre ellos se incluyen resinas sintticas y fibras solubles como la pectina de la fruta y
la fibra de la avena. Estos compuestos unen el Colesterol y sus derivados, evitando as que se reabsorban. La Ezetimbina es un frmaco que inhibe la absorcin intestinal de colesterol.
La degradacin de los triacilglicridos depende de la actividad de la Lipasa Pancretica (Triacilglirido Hidrolasa, EC:3.1.1.3) enzima que se libera al intestino y cataliza la hidrlisis de triacilglicridos en
las posiciones 1 y 3, formado 2- monocilglicridos y cidos grasos libres. La enzima, necesita de otra
protena, llamada Colipasa, que le facilita la unin en la interfase lpido-agua. Los cidos grasos y monoacilglicridos producidos por la lipasa, y el Colesterol, son absorbidos por las clulas del epitelio intestinal, donde se utilizan para volver a formar los triacilglicridos. Los inhibidores de la Lipasa Pancretica, como el Orlistat (Xenical) se utilizan para el control de peso debido a que evitan la degradacin de triacilglicridos y con ello disminuyen la absorcin de grasas provenientes de alimentos.
El Pncreas tambin secreta otra enzima para la digestin de Lpidos, la Fosfolipasa A2, que hidroliza
el enlace ster del carbono 2 del glicerol, liberando un cido graso y lisofosfolpidos, que poseen accin
detergente y tambin participan en la emulsificacin de las grasas. Junto con el Colesterol y los cidos
y sales biliares, en la bilis tambin se secretan algunos fosfolpidos como la Lecitina, que sirven como
sustrato de la Fosfolipasa A2, y ayudan en la emulsificacin de las grasas. El veneno de la Cobra y el de
abeja, contienen Fosfolipasa A2, y cuando se inyectan en la sangre, producen lisofosfolpidos que destruyen las membranas celulares y producen hemlisis.
Dentro de las clulas del epitelio intestinal, y de otras ms, el Colesterol se esterifica con cidos grasos
para formar Esteres de Colesterol, por accin de la enzima Acil-CoA: Colesterol Acil Transferasa
(ACAT). Los steres de Colesterol se almacenan en diversos tipos de clulas, y son empleados en el
Hgado para formar lipoprotenas. La inhibicin de la ACAT se considera como una estrategia novedosa para el tratamiento y prevencin de la hipercolesterolemia.
mlvm/maov/julio de 2009

Metabolismo de Lpidos

En el interior de las clulas intestinales, los cidos grasos libres, que son poco solubles y tienen propiedades detergentes, se mantienen unidos a una protena citoplsmica, la I-FABP (Intestinal Fatty Acid
Binding Protein Protena Intestinal que Une cidos Grasos). La estructura de esta protena se caracteriza por la presencia de una pinza beta, que es una cavidad formada por dos placas , casi ortogonales, cada una con 5 segmentos de cadena antiparalelos.
En la sangre, los cidos grasos se transportan unidos a la Albmina srica que es secretada por el Hgado. Casi todos los lpidos restantes se transportan en la sangre en los complejos supramoleculares llamados lipoprotenas, que estudiamos en el captulo de Estructura de Lpidos.
Metabolismo de cidos Grasos
Los cidos grasos son los lpidos ms importantes como fuentes y almacn de energa.
Activacin de cidos Grasos. Para participar en el metabolismo, los cidos grasos deben unirse a la
Coenzima-A, en una reaccin que requiere energa.
Acil-CoA Sintetasa (EC 6.2.1.1-3)
Esta enzima cataliza la reaccin de formacin de un enlace tioster entre el carboxilo del cido graso y
el grupo mercapto del la Coenzima A, acoplada a la hidrlisis del ATP hasta AMP y Pirofosfato.
ATP AMP + PPi
O
O
R CH2 CH2 CH2 C O
R
CH
CH
CH
C S CoA
CoA SH
2
2
2
Acido Graso
Acil-CoA
Coenzima A

La reaccin est casi en equilibrio pero se hace irreversible por la hidrlisis del Pirofosfato que a su vez
es catalizada por enzimas Pirofosfatasas.
PPi

2 + PPi

Hay 3 isoenzimas de la Acil-CoA Sintetasa en la membrana mitocondrial externa:

1. Acetil-CoA Sintetasa (C2-C4)
2. Octanoil-CoA Sintetasa (C6-C12)
3. Dodecanoil-CoA Sintetasa (C10-)
Adems, de los cidos grasos normales, las isoenzimas 1 y 3 tambin pueden usar cidos grasos sustituidos. Todas funcionan con el mismo mecanismo. Primero, se forma un enlace anhidro mixto entre el
carboxilo del cido graso y el fosfato del ATP, promovido por la eliminacin de los fosfatos y en
forma de pirofosfato.
Acido + ATP

Acil-AMP + PPi

A continuacin, el grupo acil- activado es transferido al mercapto de la Coenzima A; usando la energa

liberada por la hidrlisis del enlace anhidro.
Acil-AMP + CoA-SH

Acil-CoA + AMP
mlvm / maov / 2

Metabolismo de Lpidos

Los cidos grasos con menos de 12 tomos de carbono en su cadena, pueden entrar a la mitocondria
por difusin pasiva y ser activados en su interior. En la matriz mitocondrial tambin hay una enzima
especfica de cidos grasos de cadena larga, que usa GTP como fuente de energa. Parece importante
para activar cidos muy grandes, que en ocasiones pueden llegar libres hasta la matriz mitocondrial.
Se han descrito otras formas de Activacin entre las cuales se encuentran las siguientes.
3-Cetoacil-CoA Transferasa (Tioforasa)
Su funcin es la activacin extraheptica de los Cuerpos Cetnicos mediante la transferencia de la Coenzima A de la Succinil-CoA, intermediario del ciclo de Krebs al carboxilo del acetoacetato, sin embargo tambin puede usar cido grasos de cadena corta como aceptores.
O

O
C S CoA
CH2
CH2
C O

O
Succinil-CoA

O
C O
CH2
CH2
R

cido Graso

O
C O
CH2
CH2
C O

O
Succinato

C S CoA
CH2
CH2
R
Acil-CoA

Acil Cinasa
Esta enzima participa principalmente en la activacin de Acetato y Butirato, formando un enlace anhidro carboxilo-fosfato, de alta energa de hidrlisis.
O
R CH2 CH2 CH2 C O
Acido Graso

ATP

O
R CH2 CH2 CH2 C O PO3
Acil-fosfato

ADP

Fosfoacil Transferasa
Completa la activacin iniciada por la enzima anterior, transfiriendo el grupo acilo a la Coenzima A.
O
CoA SH
R CH2 CH2 CH2 C O PO3
Coenzima A
Acil-fosfato

O
R CH2 CH2 CH2 C S CoA
Acil-CoA

+ Pi

La activacin tiene dos consecuencias: 1) Se forma un enlace tioester de alta energa; 2) Los cidos
pierden su carcter anfiptico y son ms solubles. Los cidos grasos libres de cadena larga, pueden cruzan la membrana interna y ser activados en la matriz mitocondrial.
O
Los Acil-CoA formados deben entrar a la matriz mitocondrial para ser metabolizaCH
dos, pero la Coenzima A no puede atravesar la membrana mitocondrial interna.
2 C O
Por lo tanto, para que puedan entrar a la mitocondria se necesita la participacin HO CH
CH3
del aminocido no protenico Carnitina (L-3-Hidroxi-4-Trimetilaminobutirato).
+

CH2 N CH3
CH3
Carnitina

mlvm / maov / 3

Metabolismo de Lpidos

Carnitina Aciltransferasa Acil-CoA Carnitina Aciltransferasa (EC 2.3.1.21)

Hay cuando menos dos:
1. Acil-CoA:Carnitina Transferasa I (CAT-I) en la cara externa de la membrana mitocondrial interna. Esta enzima es inhibida por malonil-CoA
2. Acil-CoA:Carnitina Transferasa II (CAT-II) en la cara interna de la membrana mitocondrial interna.
Ambas catalizan la transferencia reversible del grupo acilo entre Carnitina y Coenzima A
O
Carnitina

O
R CH2 CH2 CH2 C S CoA
Acil-CoA

CoA SH

O
R CH2 CH2 CH2 C O
Acil-Carnitina

CH2 C O
CH

CH3
+

CH2 N CH3
CH3

La Reaccin de la CAT-I transfiere el acilo de la CoA a la Carnitina, en el Lado Citoplsmico de la

membrana interna y la CAT-II cataliza la reaccin en sentido contrario, generando Acil-CoA en la Matriz Mitocondrial. Esta secuencia de reacciones, mantiene separados los depsitos mitocondrial y citoplsmico de Coenzima A.
La deficiencia de CAT provoca fallas en el metabolismo energtico del msculo en condiciones de
ayuno, ejercicio moderado o dieta rica en cidos grasos, que no mejoran por la administracin de Carnitina. La falta gentica de las enzimas que sintetizan Carnitina tiene los mismos sntomas, pero estos
se alivian con la administracin en la dieta del aminocido.
Carnitin:Acilcarnitina Translocasa
Esta enzima introduce la Acilcarnitina, del citoplsma a la matriz mitocondrial, intercambindola por
Carnitina libre. La carencia de esta enzima produce un desorden sumamente raro que se manifiesta con
neuropata neonatal, alteracin del ritmo cardaco e hipoglicemia hipocetnica con amonioemia.
-Oxidacin de cidos Grasos.
En la matriz mitocondrial se realiza el ciclo de -oxidacin, principal va de oxidacin de los cidos
grasos, que consiste en la secuencia repetitiva de las reacciones que se resume en el esquema siguiente.
Acetil-CoA

Acil-CoA(n-2)
FAD
Acil-CoA(n)
FADH 2

3-Cetoacil-CoA

Enoil-CoA
H2 O

NADH
NAD+

3-Hidroxiacil-CoA

mlvm / maov / 4

Metabolismo de Lpidos

En cada paso por las reacciones de la -oxidacin, el cido graso sustrato pierde dos tomos de carbono. El Acil-CoA(n-2) producto, con dos carbonos menos que el inicial, puede tomar el lugar del acilCoA original como sustrato, de manera que cuando se degrada completamente un cido graso con nmero par de tomos de carbono inicial igual a n, produce un nmero de molculas de Acetil-CoA igual
al nmero de tomos de carbono entre dos (n/2) y para ello necesita (n/2-1) ciclos de -oxidacin, porque en el ltimo paso, se produce 2 molculas de Acetil-CoA. Adems, en cada ciclo de -oxidacin se
producen una molcula de FADH2 y una de NADH. Por ejemplo, el cido Esterico con 18 tomos de
carbono, produce 9 molculas (18/2) de Acetil-CoA, en 8 ciclos de -Oxidacin (9-1) y por lo tanto,
tambin produce 8 molculas de NADH y 8 de FADH2.
Acil-CoA Deshidrogenasa (EC 1.3.9.3)
Existen 3 isoenximas:
1. Butiril-CoA Deshidrogenasa (C4-C8) Flavoprotena Verde
2. Octanoil-CoA Deshidrogenasa (C8-C12) Flavoprotena Amarilla-1
3. Palmitoil-CoA Deshidrogenasa (C10-C18) Flavoprotena Amarilla-2
Todas tienen 2 moles de FAD por mol de protena. Son estereoespecficas y forman nicamente el ismero trans. Durante la reaccin, forman complejos estables con el sustrato, pero recambian con facilidad. Las enzimas son inhibidas por su producto. El FADH2 que se forma resiste la oxidacin con O2 libre.
FAD FADH2
O
H
R CH2 CH2 CH2 C S CoA
R CH2 C

O
C C S CoA
H
2t-Enoil-CoA

Acil-CoA

La enzima se reoxidan por accin de una Flavoprotena de Transferencia de Electrones (FTE

ETF) que tiene FMN. La FTE transfiere los electrones a la CoQ, pero NO forma parte de ningn complejo de la Cadena Respiratoria. Este fue el primer caso conocido de una enzima de oxidorreduccin
que requera de otra protena para reoxidarse. Cuando se determin el mecanismo de la cadena respiratoria, se vio que este es un fenmeno comn.
Vale la pena hacer notar que el trans-Enoil formado es equivalente al cido Fumrico del ciclo de
Krebs, y que los dos pasos siguientes tambin son equivalentes a los del ciclo.
Enoil-CoA Hidratasa (EC 4.2.1.17) (Crotonasa)
Slo hay una en la matriz mitocondrial, estereoespecfica respecto de la adicin, no del sustrato. Acta
sobre dobles enlaces en carbonos pares, sean cis o trans, pero en nones no. Al hidratar el doble enlace,
convierte los cidos trans en L y los cis en D. Es muy activa con acil-CoA.
H
R CH2 C

C
H

H2O
O
C S CoA

2t-Enoil-CoA

O
R CH2 CH CH2 C S CoA
OH
L-(+)-3-Hidroxiacil-CoA

Adems de ser hidratasa, tambin tiene actividad de:

mlvm / maov / 5

Metabolismo de Lpidos

1. Isomerasa de posicin: 2 - 3
2. Isomerasa geomtrica: cis trans.
3. Racemasa: D L.
La actividad de esta enzima es inhibida, el 3-Cetoacil-CoA, que se produce en la reaccin siguiente.
L-(+)-3-Hidroxiacil-CoA Deshidrogenasa (EC 1.1.1.35)
En la matriz mitocondrial existe slo una enzima, de especificidad absoluta por el ismero L-(+)-3-OH,
pero sin especificidad respecto del tamao. Tambin puede actuar sobre hidroxicidos grasos libres y
es especfica del lado del NAD+.
NAD
O
R CH2 CH CH2 C S CoA
OH
L-(+)-3-Hidroxiacil-CoA

NADH+H+ O
O
R CH2 C CH2 C S CoA
3-Cetoacil-CoA

El equilibrio de la reaccin es modificado por el pH. A pH neutro se desplaza hacia hidroxi-cido. A

pH ligeramente alcalino hacia ceto-cido. Se puede lograr rendimiento del 100%, si se estabiliza el ceto-cido con iones Mg2+.
Acetil Acil-CoA Transacetilasa Acil-CoA-3-Cetotiolasa Tiolasa (EC 2.3.1.16)
CoA-SH
O
O
R CH2 C CH2 C S CoA
3-Cetoacil-CoA

O
R CH2 C S CoA
Acil-CoA

O
CH3 C S CoA
Acetil-CoA

Hay varias isoenzimas, pero la ms activa puede usar cidos grasos de tamao muy variable (C4-C18)
tiene grupos SH en el sitio activo, que pueden ser inhibidos por metales pesados.
La velocidad de la -Oxidacin depende de la disponibilidad de sustratos. La velocidad con que llegan
los cidos grasos a las clulas es regulada por hormonas, la Adrenalina favorece la liberacin de cidos
grasos y la Insulina la inhibe. Por otro lado, la penetracin de los cidos grasos a la Mitocondria est
regulada por la actividad de la Carnitina Acil Transferasa I, que es inhibida por Malonil-CoA, precursor para la sntesis de cidos grasos. Finalmente, cuando el nivel de energa es alto, se detiene la cadena
respiratoria y se acumulan las coenzimas reducidas, la falta de coenzimas oxidadas tambin frena la cadena respiratoria.
-Oxidacin de cidos Grasos Insaturados
La actividad de las enzimas de -oxidacin, descritas hasta aqu, permite a la clula oxidar cidos grasos saturados de cadena lineal y con casi cualquier nmero par de carbonos. Sin embargo, la mayora
de los cidos grasos naturales tiene enlaces dobles. La oxidacin de los cidos grasos insaturados presenta variantes respecto de la -Oxidacin de cidos grasos saturados debido a la posicin y la configuracin de los enlaces dobles, que hacen necesaria la participacin de otras enzimas, cuyas actividades
se describen a continuacin.
mlvm / maov / 6

Metabolismo de Lpidos

Enoil-CoA Isomerasa (EC 5.3.3.8)

Cuando se degradan cidos con enlaces dobles que se inician en carbonos nones, eventualmente se llega a formar un 3c-Enoil-CoA, que no es sustrato para la Enoil-CoA hidratasa, debido a la posicin del
doble enlace. Para que puedan continuar la -Oxidacin, se necesita la enzima Enoil-CoA isomerasa,
que los convierte en el intermediario adecuado, el 2t-Enoil-CoA.
La enzima cataliza la transposicin y la isomerizacin simultnea del enlace doble 3-4 cis, a 2-3 trans,
pero tambin puede transpones enlaces 3-4 trans, por lo tanto, intervendr en la -oxidacin de cidos
grasos insaturados, cada vez que se encuentre un enlace doble en carbonos nones.

CH2

H
C

H
C

O
CH2 C S CoA

CH2 CH2

H
C

C
H

O
C S CoA

2t-Enoil-CoA

3c-Enoil-CoA

La reaccin est casi en equilibrio, pero en condiciones de alta demanda energtica, el producto se elimina rpidamente evitando as que sea reversible.
2,4-Dienoil-CoA Reductasa (EC 1.3.1.34)
Los cidos grasos con enlaces dobles que se inician en carbono par, por accin de Acil-CoA Deshidrogenasa llegan a formar un cido dienoico, el 2t,4c-Dienoil-CoA. En los mamferos, antes de que se
hidrate, el 2t,4c-Dienoil-CoA es sustrato de la 2,4-Dienoil-CoA reductasa, enzima dependiente de
NADPH, que lo convierte en 3c-Enoil-CoA.

H
R C

H
C

NADPH NADP+
O
H
C S CoA
R CH2 C

H
C

C
H
2t,4c-Dienoil-CoA

H
C

O
CH2 C S CoA

3c-Enoil-CoA

La reaccin se consiste en el ataque de un Hidruro (H-) liberado del NADPH, al carbono 5, esto provoca un corrimiento de electrones hacia el carbono 2, en donde se forma un enlace con un protn. Durante
el corrimiento, se forma el doble enlace 3-4 trans. El resultado global es que se reduce uno de los enlaces dobles y el otro se transpone a la posicin 3.
NADP+ H
+

H
H
R C

H
C

H
C

C
H

O
C S CoA

R CH2 C
H

H
C

O
CH2 C S CoA

El producto formado, es sustrato de la Enoil-CoA Isomerasa que tambin puede actuar sobre los enlaces 3 trans, y lo transforma en 2t-Enoil-CoA para que contine en la -Oxidacin. Por lo tanto, mientras que la 2,4-Dienoil-CoA Reductasa, acta slo en el metabolismo de los enlaces dobles de carbonos
pares, la Enoil-CoA Isomerasa se emplea en el metabolismo de todos enlaces dobles, tanto pares como
nones.
mlvm / maov / 7

Metabolismo de Lpidos

La presencia de enlaces dobles disminuye el rendimiento de coenzimas reducidas de la -Oxidacin.

Por cada enlace doble que se encuentra en un cido graso, se deja de producir un FADH2. Adems, por
cada enlace doble en carbono par tambin se gasta un NADPH, que energticamente es equivalente a
un NADH. Por ejemplo, El cido Linoleico de 18 tomos de carbono, tiene dos enlaces dobles cis, uno
en 9-10 y otro en 12-13. La -Oxidacin de este cido producir 9 molculas de Acetil- CoA (18/2) en
8 ciclos de -Oxidacin (9-1), pero nicamente formara 6 molculas de FADH2 (8-2) porque tiene 2
enlaces dobles, y 7 molculas de NADH (8-1) porque uno de los enlaces dobles est en un carbono par.
3-Hidroxiacil-CoA Epimerasa o Racemasa (EC 5.1.2.3)
En microorganismos, la oxidacin de los cidos con enlaces dobles que se inician en carbono par, procede hasta formar un 2c-Enoil-CoA, que al ser hidratado forma D-(-)-3-Hidroxiacil-CoA, que no es
sustrato de la Hidroxiacil-CoA Deshidrogenasa, lo cual detendra la -oxidacin. La Hidroxiacil-CoA
Epimerasa, convierte el ismero D a la forma L.
OH
O
R CH2 CH CH2 C S CoA
D-(-)-3-Hidroxiacil-CoA

O
R CH2 CH CH2 C S CoA
OH
L-(+)-3-Hidroxiacil-CoA

La actividad de esta enzima se encuentra en los peroxisomas de las clulas eucariticas, incluidos los
seres humanos.
Tambin en algunos microorganismos, se facilita la oxidacin de cidos grasos insaturados, reducindolos a saturados.
Es interesante recordar aqu que la Enoil-CoA Hidratasa (Crotonasa), tiene actividad de Isomerasa cistrans y racemasa D-L.
Con las enzimas estudiadas hasta aqu, es posible oxidar casi la totalidad de los cidos grasos naturales.
Sin embargo, una pequea fraccin de cidos grasos, sobre todo de origen microbiano, tiene estructuras
que no se pueden degradar totalmente por -oxidacin y su metabolismo requiere de rutas metablicas
adicionales.
-Oxidacin Peroxisomal de cidos Grasos de cadena muy largas
En los Peroxisomas de clulas Eucariticas existe una va anloga a la -Oxidacin Mitocondrial, que
generalmente se usa para degradar parcialmente los cidos grasos con cadenas de ms de 20 carbonos,
no est claro por qu se requiere de esta va pero existe una enfermedad gentica, sumamente rara, el
sndrome de Zellweger, en el cual se presentan defectos en la formacin de Peroxisomas, que se caracteriza por la acumulacin de cidos grasos de cadena muy laga como Certico (C26) Montnico (C28)
y derivados monoinsaturados, principalmente en Hgado y Cerebro. Algunos de los sntomas incluyen
Ataxia Cerebellar, Neuropata Crnica y Retinitis Pigmentosa.
La -Oxidacin peroxisomal, lo mismo que la mitocondrial, produce Acetil-CoA y coenzimas reducidas. La mayor diferencia esta en la Acil-CoA Oxidasa, que cataliza la primera oxidacin en el Peroxisoma.

mlvm / maov / 8

Metabolismo de Lpidos

Acil-CoA Oxidasa
Esta enzima cataliza la oxidacin del Acil-CoA, dependiente de FAD, pero en lugar de que los electrones pasen a la CoQ como en la mitocondria, la enzima re-oxida el FADH2 pasando los equivalentes reductores al O2 para formar Perxido de Hidrgeno. De esta forma, el FADH2 producido en el Peroxisoma no se usa para producir energa.
H2O2

O2

FAD FADH2
O
H
R CH2 CH2 CH2 C S CoA
R CH2 C

O
C C S CoA
H
2t-Enoil-CoA

Acil-CoA

El resto de la va procede en la misma forma que en la Mitocondria. La Acetil-CoA formada sale del
Peroxisoma y puede usarse en el Citoplasma para sintetizar cidos grasos o entrar a la Mitocondria para
oxidarse en el ciclo de Krebs. La -Oxidacin peroxisomal se detiene cuando los cidos grasos tienen
entre 12 y 16 tomos de carbono y entonces pueden pasar a la Mitocondria para continuar la Oxidacin ah, hasta su degradacin completa.
Metabolismo de cidos Grasos con Nmero Non de tomos de Carbono o con Ramificacin en
Carbono Par
Un cido graso de cadena lineal pero con nmero non de tomos de carbono, en la ltima reaccin de
tiolisis de la -Oxidacin, produce una molcula de Acetil-CoA (C2) y una de Propionil-CoA (C3), en
lugar de dos molculas de Acetil-CoA. Los cidos ramificados con un metilo (CH3-) en carbono par, al
degradarse en la -Oxidacin, tambin producen Propionil-CoA. El metabolismo de Propionil-CoA es
compartido por estos cidos grasos, los aminocidos ramificados y la Timina. Las clulas del Hgado
parecen ser las mejor adaptadas, si no es que las nicas capacitadas para metabolizar, este compuesto.
Propionil-CoA Carboxilasa (EC 6.4.1.3)
Como casi todas las enzimas Carboxilasas, necesita Biotina como coenzima y gasta un ATP.
O

O
C S CoA
CH2
CH3

Propionil-CoA

C S CoA
HC CH3
C O
O
D-Metilmalonil-CoA

ATP ADP+Pi
CO2

Esta es una reaccin se une un radical carboxilo, proveniente de CO2, al carbono 2 del Propionol-CoA
en forma estereoselectiva, para formar el D-Metilmalonil-CoA. Cada molcula de enzima tiene 4 molculas de Biotina como grupo prosttico unido a restos de Lisina. La enzima es activada por Acetil-CoA.
Metilmalonil-CoA Racemasa o Epimerasa (EC 5.1.99.1)
Convierte el ismero D (S) que no tiene destino metablico, en su enantimero L (R). El mecanismo de
reaccin implica la formacin de un radical carbonio como intermediario.
mlvm / maov / 9

Metabolismo de Lpidos
O
O
C S CoA
C S CoA
HC CH3
H3C CH
C O
C O
O
O
D-Metilmalonil-CoA
L-Metilmalonil-CoA

L-Metilmalonil-CoA Mutasa (EC 5.4.99.2)

Esta enzima, dependiente de vitamina B12, es especfica del enantimero L y lo transforma en SuccinilCoA, que se puede incorporar al ciclo de Krebs. El mecanismo consiste en mover el grupo tioster del
carbono 2 al 3. La enzima se clasifica dentro del grupo de las isomerasa porque los tomos entre los
que se intercambia el radical tioster, son equivalentes.
O

C S CoA
CH2
CH2
C O

C S CoA
H3C CH
C O
O
L-Metilmalonil-CoA

O
Succinil-CoA

La Succinil-CoA es intermediario del ciclo de Krebs, en donde llega a formar Oxalacetaro, que puede
ser usado en la Gluconeognesis. Entonces, el Propionil-CoA, tiene metabolismo Glucognico y slo
los cidos grasos que en su degradacin producen esta molcula, pueden servir para la sntesis de Glucosa.
Metabolismo de cidos Grasos con Ramificacin en Carbono Non
La -oxidacin de cidos grasos con ramificacin en un carbono non, se bloquea despus de la hidratacin, porque el L-(+)-3-Metil-3-Hidroxicido formado no puede ser deshidrogenado a Cetocido. En
este caso el camino a seguir depende de la distancia entre la ramificacin, y el final de la cadena.
Isopentenil-CoA Carboxilasa o Metilcrotonil-CoA Carboxilasa (EC 6.4.1.4)
Si el Metilo se encuentra en el penltimo carbono, en el penltimo paso por la -Oxidacin, se produce
Isopentanil-CoA, que se convierte por accin de la Acil-CoA Deshidrogenasa en Isopentenil-CoA, sustrato para la Isopentenil-CoA Carboxilasa. Al igual que otras carboxilasas, esta enzima requiere de Biotina para aadir un radical carboxilo al carbono 4 del isopentenil-CoA y formar especficamente el
trans-3-Metilglutaconil-CoA.
O
O

C S CoA
C S CoA ATP ADP+Pi CH
CH
H3C C
H3C C
C
CO2
CH3
C O
O
Isopentenil-CoA
trans-3-Metilgutaconil-CoA

mlvm / maov / 10

Metabolismo de Lpidos

3-Metilglutaconil-CoA Hidratasa (EC 4.2.1.18)

Podra se la misma enzima Enoil-CoA Hidratasa de la -Oxidacin, pero en humanos se ha descrito
una actividad especfica, que transforma en forma estereoespecfica el 3-Metilglutaconil-CoA en D-3Hidroxi-3-Metilglutaril-CoA.
O

O
C S CoA
C S CoA
CH
CH2
H3C C
HO C CH3
CH2
CH2
H2O
C O
C O
O
O
trans-3-Metilgutaconil-CoA
D-3-OH-3-Metilgutaril-CoA

El HMG-CoA puede pasar a la sntesis de cuerpos cetnicos, o usarse como precursor del Colesterol,
como se estudia en los captulos respectivos.
Cuando la ramificacin est en un carbono non distinto al penltimo, se usa alguna otra ruta de oxidacin, las ms comunes son la oxidacin que se lleva a cabo en los Peroxisomas y la que tiene lugar
en el Retculo Endoplsmico Liso.
-Oxidacin de cidos Grasos
La -oxidacin de cidos grasos la llevan a cabo un conjunto de enzimas de los Peroxisomas que actan sobre cidos grasos libres en el Citoplasma y los Peroxisomas, por lo tanto, para ser oxidados por esta va, los cidos grasos deben salir de la mitocondria para lo cual se usa el sistema de la Carnitina Acil
Transferasas.
-Hidroxilasa o Fitanoil -hidroxilasa o Fitanoil Dioxigenasa
Es una oxidasa mixta, utiliza O2 para oxidar simultneamente el carbono 2 del cido graso metilado y
del -Cetoglutarato, que se descarboxila, formando Succinato.
-Cetoglutarato
O2
CH3
O
R CH2 CH CH2 C O

Succinato
CO2

3-Metilacido

CH3
O
R CH2 CH CH C O
OH
2-Hidroxi-3-Metilacido

La carencia de esta enzima provoca la Enfermedad de Refsum, por acumulacin de cido Fitnico,
proveniente de los vegetales, que no se puede degradar por ninguna otra va.
CH3
CH3

CH3

CH3

CH3

CH2
CH
C OH
CH2
CH
CH
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
cido Fitnico. cido-3,7,11,15-tetrametil-Palmitico

CH

mlvm / maov / 11

Metabolismo de Lpidos

-Hidroxicido Oxidasa
Cataliza la oxidacin dependiente de FAD, del hidroxicido a cetocido. Existen al menos tres isoenzimas para diferentes tamaos de cidos.
FAD
CH3
O
R CH2 CH CH C O
OH
-Hidroxicido

FADH2

CH3
O
R CH2 CH C C O
O
-Cetocido

-Cetocido Descarboxilasa
Es parte de una familia de enzimas que requieren TPP y catalizan la eliminacin del grupo Carboxilo,
formado un aldehdo.
CO2

CH3
O
R CH2 CH C C
O
-Cetocido

CH3
R CH2 CH CH
TPP
O
Aldehdo graso

Aldehdo Deshidrogenasa
Esta es una enzima xido-reductasa dependiente de NAD, que oxida el aldehdo hasta cido.
NAD+

NADH
CH3 O
R CH2 CH C OH
-Metilcido

CH3 O
R CH2 CH CH
Aldehdo graso

El cido graso generado tiene un carbono menos, un metilo en el carbono dos y puede ser sustrato para
la -oxidacin peroxisomal, liberando Propionil-CoA.
Ciclos alternados de Oxidacin y en los Peroxisomas, permiten degradar los cidos con ramificaciones en carbono nones, hasta que alcanzan el tamao adecuado para pasar a la Mitocondria, como se
describi antes.
-Oxidacin
Depende de enzimas Oxidasas de funcin mixta del Retculo Endoplsmico Liso, que en varios pasos
sucesivos oxidan el carbono hasta carboxilo, produciendo cidos dicarboxlicos, que si no se pueden
metabolizar, se eliminan en orina. La presencia en orina de cidos dicarboxlicos en exceso, puede ser
una indicacin de desordenes en la oxidacin normal de cidos grasos.

CH3

CH2

O
CO

HO

CH2

CH2

O
CO

O
O

CH2

O
CO

mlvm / maov / 12

Metabolismo de Lpidos

Sintesis de Cuerpos Cetnicos o Cetognesis

La Acetil-CoA que se forma en la degradacin de cidos grasos, no siempre se usa para producir energa. En condiciones de ayuno, el Hgado utiliza la Acetil-CoA para sintetizar cuerpos cetnicos, que
son fuentes de energa para otros tejidos. Se conocen como cuerpos cetnicos al Acetoacetato, el L-3Hidroxibutiraro y la Acetona.
O
O
CH3 C CH2 C O

OH
O
CH3 C CH2 C O
H
L-3-Hidroxibutirato

Acetoacetato

O
CH3 C CH3
Acetona

La produccin de cuerpos cetnicos es importante como una fuente alterna de energa, que puede ser
utilizada an por el Cerebro, cuando el aporte de energa de Glcidos no es suficiente. El Hgado es el
principal productor de cuerpos cetnicos pero no los puede utilizar porque carece de la enzima necesaria para su activacin.
Acetil-CoA Acetato Transferasa Tiolasa (EC 2.3.1.9)
La sntesis de cuerpos cetnicos se inicia con una reaccin que es la inversa de la tiolisis pero la enzima
no es necesariamente la misma.
O
2 CH3 C S CoA
Acetil-CoA

CoA-SH

O
O
CH3 C CH2 C S CoA
Acetoacetil-CoA

El Acetoacetil-CoA que se produce en el penltimo ciclo de oxidacin, normalmente no se utiliza

para la sntesis de cuerpos cetnicos.
Hidroximetilglutaril-CoA Sintasa (EC 4.1.3.5)
La reaccin es una condensacin aldlica del Metilo de la Acetil-CoA con el carbonilo en 3 del Acetoacetil-CoA. La energa para la condensacin proviene de la hidrlisis del tioster de la Acetil-CoA.
La enzimaproduce nicamente el ismero L.
O
O
O
CH3 C CH2 C S CoA
Acetoacetil-CoA

O
CH3 C S CoA
Acetil-CoA

C S CoA
CH2
H3C C OH
CH2
C O
O
L-3-OH-3-metilgutaril-CoA

CoA-SH

Hidroximetilglutaril-CoA Liasa (EC 4.1.3.4)

Esta reaccin es la inversa de la anterior, pero se eliminan los tomos del otro extremo de la molcula,
los del tioster de la CoA. La enzima es especfica del L-HMG-CoA
mlvm / maov / 13

Metabolismo de Lpidos
O
C S CoA
CoA-SH
CH2
H3C C OH
CH2
C O
O
L-3-OH-3-metilgutaril-CoA

O
O
CH3 C CH2 C O
Acetoacetato

O
CH3 C S CoA
Acetil-CoA

Aunque el Acetil-CoA que se elimina no es el mismo que se condens, se considera equivalente, y se

dice que en esta secuencia de reacciones, el Acetil-CoA es cataltico.
L-Hidroxibutirato Deshidrogenasa (EC 1.1.1.30)
El Acetoacetato liberado se puede convertir en Butiril-CoA en una reaccin que depende de NADH.
NADH

O
O
CH3 C CH2 C O
Acetoacetato

NAD+

OH
O
CH3 C CH2 C O
H
D-3-Hidroxibutirato

La enzima est unida a la membrana interna de la Mitocondria y la cantidad de Acetoacetato o

Hidroxibutirato que se forman depende de la cantidad de NADH en la Mitocondria. Es especfica del
D-Hidroxibutirato, al contrario de la Hidroxiacil-CoA Deshidrogenasa de -Oxidacin
Cuando la concentracin de NADH es baja, la mayora de los cuerpos cetnicos se liberan como Acetoacetato, el cual en la sangre sufre una reaccin de descarboxilacin espontnea, que forma Acetona,
compuesto voltil que se elimina a travs de la respiracin.
O
O
CH3 C CH2 C O
Acetoacetato

O
CH3 C CH3
Acetona

+ CO

Esta reaccin se vuelve importante en condiciones de ayuno prolongado, cuando la concentracin de

cuerpos cetnicos es alta.
Activacin de Cuerpos Cetnicos
La mayora de los tejidos pueden utilizar el Acetoacetato como fuente de energa; incluso el cerebro
puede llenar hasta un 15% de sus requerimientos de energa mediante cuerpos cetnicos. El Hgado no
utiliza los cuerpos cetnicos porque carece de la enzima necesaria para su activacin.
Si a los tejidos perifricos los cuerpos cetnicos llegan como D-Hidroxibutirato, primero lo deben oxidar a Acetoacetato, por la D-Hidroxibutirato Deshidrogenasa de la Matriz mitocondrial descrita antes,
produciendo un NADH que se puede usar como fuente de energa. En cambio, si llega Acetoacetato,
este no necesita oxidarse y no produce ninguna coenzima reducida.

mlvm / maov / 14

Metabolismo de Lpidos

Succinil-CoA Acetoacetato CoA-SH Transferasa Tioforasa (EC 2.8.3.5)

Esta enzima mitocondrial, cataliza la reaccin que permite a los tejidos aprovechar los cuerpos cetnicos, la cual consiste en la transferencia de la CoA desde la Succinil-CoA del ciclo de Krebs, al carboxilo de Acetoacetato. La Tioforasa se encuentra en todos los tejidos excepto Hgado.
O

C S CoA

C O

C O

CH2

CH2

CH2

CH2

O C

C O
CH3
O
Succinil-CoA Acetoacetato

CH2
C O
O
Succinato

C S CoA

CH2
O C
CH3
Acetoacetil-CoA

La activacin de Acetoacetato le cuesta a la clula un equivalente de alta energa, ya que el GTP que se
produce a nivel de sustrato en el ciclo de Krebs a partir de la Succinil-CoA, ya no se puede sintetizar.
El Acetoacetil-CoA producido es sustrato de la Tiolasa de -Oxidacin que lo rompe 2 molculas de
Acetil-CoA, que se pueden metabolizar en el Ciclo de Krebs.
Regulacin de la Cetognesis
Durante periodos de ayuno prolongado, aumenta la sntesis de cuerpos cetnicos. La concentracin alta
de cuerpos cetnicos, estimulan la liberacin de Insulina. Esta hormona detiene la liplisis evitando la
liberacin de los cidos grasos, precursores de cuerpos cetnicos, a causa de esto, se detiene la Oxidacin, deja de producirse Acetil-CoA y ya no hay material para sntesis de Acetoacetato. En los
diabticos, por falta de Insulina o de respuesta a esta, no se detiene la liberacin de cidos grasos, con
lo que los cuerpos cetnicos continan acumulndose, causando cetoacidsis.
Sntesis de cidos Grasos
Cuando las condiciones fisiolgicas no permiten su oxidacin y el organismo no requiere el aporte de
energa de los cuerpos cetnicos, la Acetil-CoA se almacena en forma de cidos grasos. Para sintetizar
cidos grasos se puede usar Acetil-CoA proveniente de oxidacin de cidos grasos o del metabolismo
de Glcidos y Aminocidos.
Los tomos de carbono para la sntesis de cidos grasos no pueden salir de la Mitocondria en forma de
Acetil-CoA, porque la membrana mitocondrial interna es impermeable a la CoA-SH. Para sortear esta
inconveniente primero, la Acetil-CoA debe condensarse con Oxalacetato para formar cido Ctrico,
mediante la actividad de Citrato Sintasa. Cuando el nivel de energa es elevado, como cuando se pueden sintetizar los cidos grasos, el ciclo de Krebs se inhibe y el Citrato formado se acumula en la Matriz mitocondrial y puede salir, intercambindose con Piruvato. Invirtiendo la reaccin de la Citrato
Sintasa, en el citoplasma se rompe el Citrato, regenerando la Acetil-CoA. Los productos del rompimiento, tambin sirven como fuente de equivalentes reductores, mediante la secuencia de reacciones
que se resume en el esquema siguiente y se describe a continuacin.

mlvm / maov / 15

Metabolismo de Lpidos
Membrana
Mitocondrial
Interna
Citrato

Citrato

CoA-SH

CoA-SH

Acetil-CoA

Acetil-CoA
Oxalacetato

Oxalacetato
NADH

NADH
NAD+

CO2

NADH

Malato

Malato

NAD+
NADP+

NAD+

CO2
Piruvato

Piruvato

NADPH

Citrato Liasa (EC 4.1.3.28)

La reaccin es la inversa de la condensacin aldlica catalizada por la Citrato Sintasa del ciclo de
Krebs, pero la efecta una isoenzima citoplsmica, usando CoA-SH del citoplasma.
O
CO
CoA-SH
H2C O
HO C C O
CH2
C O
O
Citrato

O
C O
O C
CH2
C O
O
Oxalacetato

O
CH3 C S CoA
Acetil-CoA

Esta enzima es activada por Insulina.

Malato Deshidrogenasa citoplsmica (EC 1.1.1.37)
La isoenzima citoplsmica es ms grande que la mitocondrial, del ciclo de Krebs, pero efecta la misma reaccin, la reduccin estereoespecfica del Oxalacetato a L-Malato, utilizando de NADH como
agente reductor.
O

NADH
C O
O C
CH2
C O
O
Oxalacetato

NAD+

O
C O
HO CH
CH2
C O
O
L-Malato

El Malato puede regresar a la matriz mitocondrial mediante la va del Malato-Aspartato, donde la Malato Deshidrogenasa mitocondrial lo reconvierte en Oxalacetato. Este intercambio sirve para transportar
NADH al interior de la mitocondria. Sin embargo, durante la sntesis de cidos grasos, el Malato tammlvm / maov / 16

Metabolismo de Lpidos

bin se puede transformar en el citoplasma y servir como fuente de equivalentes reductores para la sntesis de cidos grasos.
Enzima Mlica (EC 1.1.1.40)
Se trata de una oxido-reductasa citoplmica, que cataliza una reaccin de descarboxilacin oxidativa,
semejante a las del ciclo de Krebs, pero que depende de NADP+ como agente oxidante.
O
C O
HO CH
CH2
C O
O
L-Malato

NADP+ NADPH

O
C O
+ CO2
O C
CH3
Piruvato

Esta reaccin junto con la anterior, convierten el NADH que normalmente se usa para producir energa,
en NADPH que sirve como agente reductor para sntesis. La enzima tambin se conoce como Enzima
Mlica de Ochoa, en honor a su descubridor, el premio Nobel espaol Severo Ochoa.
El Piruvato formado por la Enzima Mlica puede regresar a la Mitocondria y podra convertirse en
Acetil-CoA, por accin de la Piruvato Deshidrogenasa, o en Oxalacetato, por la Piruvato Carboxilasa.
Sin embargo, durante la sntesis de cidos grasos la concentracin mitocondrial de Acetil-CoA es alta,
y dado que la Acetil-CoA inhibe la Piruvato Deshidrogenasa y activa la Piruvato Carboxilasa, el Piruvato se convertir principalmente en Oxalacetato, que se condensa con Acetil-CoA para formar Citrato,
que vuelve a salir de la Mitocondria, transportando ms Acetil-CoA al Citoplasma.
La Acetil-CoA liberada por la Citrato Liasa, pasa a la sntesis de cidos grasos, que se lleva a cabo por
una ruta cuya secuencia de reacciones es exactamente la inversa de la oxidacin, pero catalizadas por
enzimas distintas y con intermediarios que tienen estereoisomera diferente.
CO2
Acetil-CoA
ACP-SH
CoA-SH
NADP+

Malonil-CoA
ACP-SH
CoA-SH
Malonil-ACP

Acil-ACP
Acetil-ACP

NADPH

ACP-SH + CO2

Enoil-ACP

3-Cetoacil-ACP
NADPH

H2O
3-Hidroxiacil-ACP

NADP+

Todas las enzimas de la va, excepto la primera, se agrupan en un complejo multienzimtico denominado cido Graso Sintetasa (AGS) que se encuentra asociado al Retculo Endoplsmico Liso y que en
los mamferos esta constituida por una sola cadena de aminocidos, que tiene sitios activos para todas
las actividades enzimticas del complejo.
mlvm / maov / 17

Metabolismo de Lpidos

Acetil-CoA Carboxilasa (EC 6.4.1.2)

Es l nica enzima libre de la va y como casi todas las carboxilasas, requiere de Biotina como coenzima y obtiene la energa para la sntesis de la hidrlisis de una molcula de ATP hasta ADP.
O
CH3 C S CoA

ATP ADP + Pi

Acetil-CoA

O
O
O C CH2 C S CoA
Malonil-CoA

CO2

Es activada por Insulina y Citrato. La forma activa es un oligmero formado por una protena portadora
de Biotina, otra con actividad de Biotina Carboxilasa y la tercera con actividad de Biotina:Acetil-CoA
Transacarboxilasa. Es activada por Citrato e inhibida por Palmitil-CoA. Tambin es inactivada por la
fosforilacin causada por Glucagon y Adrenalina, y mediada por AMP cclico.
Acetil-CoA Transacilasa (EC 2.3.1.38)
Transfiere el Acetilo de la Coenzima A, a una protena denominada ACP (Protena Acarreadora de Acilos) que tiene como grupo prosttico el cido Pantotnico, igual al de la Coenzima A, que es el que
acepta el Acetilo.
O
CH3 C S CoA
Acetil-CoA

ACP CoA-SH

O
CH3 C S ACP
Acetil-ACP

Tanto la enzima como la ACP forman parte de la AGS.

Malonil-CoA Transacilasa (EC 2.3.1.39)
O
O
O C CH2 C S CoA
Malonil-CoA

ACP CoA-SH

O
O
O C CH2 C S ACP
Malonil-ACP

Esta enzima tambin es parte del complejo de la AGS y cataliza una reaccin semejante a la anterior
pero usando malonil-CoA como sustrato, para formar Malonil-ACP.
Acil:Malonil-ACP Condensasa o 3-Cetoacil-ACP Sintasa (EC 2.3.1.41)
Forma Acetoacetil-ACP, transfiriendo el Acetilo del ACP al Carbono 2 de Malonil-ACP, con la eliminacin simultnea del radical carboxilo del Malonil, en forma de CO2.
ACP + CO2
O
O
O
CH3 C S ACP + O C CH2 C S ACP
Acetil-ACP
Malonil-ACP

O
O
CH3 C CH2 C S ACP
Acetoacetil-ACP

mlvm / maov / 18

Metabolismo de Lpidos

La energa para la condensacin, proviene de la eliminacin del carboxilo del Malonil-ACP y de la hidrlisis del enlace tioster de Acetil-ACP.
3-Cetoacil-ACP Reductasa (EC 1.1.1.100)
Esta enzima reduce en forma estereoespecfica, el 3-Cetocido a un 3-Hidroxicido, formado nicamente el ismero D, ismero contrario al de la oxidacin.
NADPH+H+ NADP+

O
O
CH3 C CH2 C S ACP
Acetoacetil-ACP

OH

O
CH3 CH CH2 C S ACP
D-3-Hidroxibutiril-ACP

El NADPH que se necesita para la reduccin puede provenir de la va de las Pentosas o de la actividad
de la Enzima Mlica.
D-3-Hidroxiacil-ACP Deshidratasa (EC 4.2.1.58)
La enzima es estereoespecfica, a partir del D-Hidroxicido forma exclusivamente el 2t-Enoil-ACP
como producto.
OH

O
CH3 CH CH2 C S ACP

H2O

D-3-Hidroxibutiril-ACP

O
H
CH3 C C C S ACP
H
Crotonil-ACP

Enoil-ACP Reductasa (EC 1.3.1.10)

Reduce el enlace doble del Enoil-ACP para formar el Acil-ACP saturado.
NADPH+H+ NADP+

O
H H
CH3 C C C S ACP
Crotonil-ACP

O
CH3 CH2CH2 C S ACP
Butiril-ACP

El Acil-ACP producido toma el lugar de la Acetil-ACP para repetir el ciclo de reacciones, de esta manera en cada ciclo de sntesis, se aaden dos carbones a la cadena, donados por Malonil-CoA.
La secuencia de reacciones de la AGS se repite nicamente 7 veces, por cada molcula sintetizada, por
lo tanto, el complejo slo puede sintetizar Palmitil-ACP. Para sintetizar el cido graso C16 se necesitan
8 molculas de Acetil-CoA (16/2) para participar en la sntesis siete de estas molculas deben convertirse en Malonil-CoA, lo cual consume 7 molculas de ATP. Adems, en cada paso por el ciclo de sntesis se consumen 2 molculas de NADPH, para reducir los intermediarios. Entonces, la sntesis de una
molcula de Palmitato consume 8 molculas de Acetil-CoA, 7 de ATP y 14 de NADH.

mlvm / maov / 19

Metabolismo de Lpidos

Elongacin de cidos Grasos

La cido Graso Sintetasa produce nicamente cido palmtico (C16), el cual se libera como PalmitilCoA. Los cidos grasos con cadenas mayores, se producen por dos sistemas enzimticos, independientes del complejo.
Sistema de Elongacin Mitocondrial
El sistema es semejante a la -Oxidacin, slo cambia la Enoil-CoA Deshidrogenasa, la de elongacin
usa NADH.
NAD+

Acetil-CoA
C18-CoA
C16-CoA

NADH

CoA-SH + CO2

Enoil-CoA

3-Cetoacil-CoA
NADH

H2O
3-Hidroxiacil-CoA

NAD+

En mamferos usa Acetil-CoA como sustrato y en Vegetales Malonil-CoA. Puede actuar sobre cidos
grasos saturados o insaturados.
Sistema de Elongacin Microsomal
Este sistema es idntico al de sntesis pero las enzimas son diferentes e independientes. Usa MalonilCoA como sustrato y todos los intermediarios estn unidos a Coenzima A.
NADP+

C18-CoA
C16-CoA

NADPH

Malonil-CoA

CoA-SH + CO2

Enoil-CoA

3-Cetoacil-CoA
NADPH

H2O
3-Hidroxiacil-CoA

NADP+

Puede actuar sobre cidos saturados o insaturados. Es muy activa en la reaccin de C16 a C18. Es la
va importante en los seres humanos.
Insaturacin de cidos Grasos
Para la sntesis de cidos grasos insaturados, se usa un sistema microsomal de transporte de electrones
que depende de NADPH y O2. El sistema de instauracin de mamferos slo introduce dobles enlaces
cis entre los carbonos 9-10; el de vegetales los introduce en varias posciones.
mlvm / maov / 20

Metabolismo de Lpidos

cido Graso Insaturasa Sistema Microsomal de Transporte de Electrones Sistema de Monooxigenasa

La insaturasa forma parte de las isoenzimas del citocromo P450 y se encuentra en el Retculo Endoplsmico de tejido heptico y adiposo. Est formada por un sistema de transporte de electrones en el
que participa el Citocromo b5, que reduce los dos tomos de una molcula de O2, hasta H2O, usando
equivalentes reductores provenientes de un cido graso y una molcula de NADPH.
NADPH

NADP+

FMNH2
Citocromo
b5
Reductasa
FMN

Fe3+

Fe2+-O2
cido
Graso
Insaturasa
Fe3+

Citocromo
b5
Fe2+
O2

Acil-CoA

Enoil-CoA
2H2O

El sistema de los mamferos forma enlaces dobles con isomera cis, pero es incapaz de formarlos ms
halla del carbono 9. Por eso los cidos Linoleico y Linolnico son esenciales para los seres humanos.
Sin embargo, a partir de ellos, mediante insaturacin y elongacin, los seres humanos pueden sintetizar
cidos grasos poliinsaturados ms grandes. La insaturasa de vegetales puede introducir los dobles enlaces en varias posiciones, y puede formar directamente cidos grasos poliinsaturados.
Sntesis de Colesterol
El ltimo destino de la Acetil-CoA que estudiamos en este curso, es la sntesis de Colesterol. Este es un
proceso complejo que se lleva a cabo en tres etapas que se ubican en tres compartimentos celulares diferentes.
1. Sntesis de cido Mevalnico. Al inicio, sigue la misma va que estudiamos para la Cetognesis
hasta HMG-CoA, pero a partir de ah la ruta es diferente.
Hidroximetilglutaril-CoA Reductasa (EC 1.1.1.34)
La enzima es citoplsmica, cataliza la primera reaccin de la va y tambin es el principal punto de
control de la sntesis. Adems, es especfica del L-HMG-CoA y mediante la reduccin del enlace tioester, y la liberacin de la Coenzima A, se invierte la configuracin del carbono 3.
O

CH2OH
C S CoA 2NADPH+H+ 2NADP+
CH2
CH2
HO C CH3
HO C CH3
CH2
CH2
CoA-SH
C O
C O
O
O
L-3-OH-3-metilgutaril-CoA
D-Mevalonato

La actividad de la enzima es inhibida por el producto final de la va, el Colesterol y su sntesis es reprimida por Colesterol y ayuno. Tambin es inhibida por fosforilacin dependiente de AMPc y activada por Insulina que provoca la desfosforilacin.
mlvm / maov / 21

Metabolismo de Lpidos

2. Sntesis de Escualeno. Se efecta en el citoplasma y consiste en la polimerizacin de Isoprenoides,

derivados del Mevalonato
Mevalonato Cinasa (EC 2.7.1.36)
Con esta reaccin se eleva la energa del Mevalonato mediante fosforilacin. La enzima es especfica
del ismero D (R), y puede usar GTP, UTP y CTP como donadores de fosfato.
O
CH2OH

ATP

CH2
H3C C OH
CH2
C O
O
D-Mevalonato

CH2O

ADP

P O

CH2
O
H3C C OH
CH2
C O
O
5-Fosfomevalonato

La deficiencia de esta enzima es muy rara y produce acidria Mevalnica.

Fosfomevalonato Cinasa (EC 2.7.4.2)
Una segunda fosforilacin forma el pirofosfomevalonato.
O
CH2O P O
CH2
O
H3C C OH
CH2
C O
O
5-Fosfomevalonato

ATP

ADP

CH2O

P O

P O

CH2
O
O
H3C C OH
CH2
C O
O
5-Pirofosfomevalonato

Adems de tener mayor energa, tambin es ms soluble.

Pirofosfomevalonato Descarboxilasa (EC 4.1.1.33)
Es una decarboxilacin dependiente de ATP que genera Isopentenilpirofosfato, un derivado activo del
Isopreno
O
CH2O

P O P O

CH2
O
O
H3C C OH
CH2
C O
O
5-Pirofosfomevalonato

ATP ADP+Pi+CO2

CH2O

P O

P O

CH2
O
C
H3C
CH2

Isopentenilpirofosfato

mlvm / maov / 22

Metabolismo de Lpidos

Isopentenilpirofosfato Isomerasa (5.3.3.2)

La isomerizacin produce dos compuestos que tienen la estructura adecuada para polimerizarse.
O

CH 2O P O P O

CH 2O P O P O

CH 2

CH

H 3C

H3C

CH 2

Isopentenilpirofosfato

CH 3

Dimetilalilpirofosfato

Dimetilalil Transferasa (EC 2.5.1.1)

Se condensan una molcula de cada ismero para formar Geranilpirofosfato de 10 carbonos.
O

CH 2O P O P O
CH 2

H3C
CH 2
Isopentenilpirofosfato

CH 2O P O P O

PPi

CH
H3C

CH 2
CH 2

CH 2O P O P O
CH

CH

O
H3C

CH 3
Geranilpirofosfato

H3C
CH 3
Dimetilalilpirofosfato

La misma enzima condensa una segunda molcula de Dimetilalilpirofosfato con el Geranilpirofosfato

para formar Farnesilpirofosfato de 15 arbonos. No acepta donadores con ms tomos que el Dimetilalil.
O

O
O

CH2O P O P O
CH
H3C

CH2O P O P O

CH
CH2

PPi H3C

CH2

CH2

H3C

H3C
CH3
Dimetilalilpirofosfato

CH2
CH2

CH

CH2O P O P O
CH

CH
CH3

Geranilpirofosfato

CH2

CH
H3C

H3C

CH3

Farnesilpirofosfato

mlvm / maov / 23

Metabolismo de Lpidos

En ambos casos, la energa para la condensacin proviene de la liberacin del pirofosfato, y su posterior hidrlisis, que tambin hace la reaccin irreversible.
Escualeno Sintasa (EC 2.5.1.21)
La reaccin se efecta en dos etapas, ambas catalizadas por la misma enzima, que se encuentra en el
Retculo Endoplsmico. Primero, dos molculas de Farnesilpirofosfato se condensan para formas
Preescualenopirofosfato. En la segunda reaccin se libera el pirofosfato mediante una reduccin que
depende de NADPH, para formar el Escualeno de 30 carbonos.
O

CH2O P O P O
CH
H3C

CH2

PPi

CH2
CH
H3C

NADPH
NADP
CH2
CH2

Escualeno

CH
C
H3C
CH3
2 Farnesilpirofosfato

La energa se obtiene de la liberacin de los dos grupos pirofosfato.

La sntesis de Escualeno consume 6 molculas de Mevalonato, 18 molculas de ATP y un NADPH.
3. Sntesis de Colesterol.
Escualeno Monooxigenasa (EC 1.14.99.7)
Est en el retculo endoplsmico. Introduce un tomo de Oxgeno en forma de epxido entre los carbonos 2 y 3. Requiere NADPH para reducir el otro tomo de Oxgeno de la molcula de O2.
NADPH NADP
H2O
O2

Escualeno

Epoxiescualeno

El Escualeno se encuentra unido a la Protena Acarreadora de Esteroides.

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Metabolismo de Lpidos

Epoxiescualeno Ciclasa (EC 5.4.99.7)

En un solo paso forma todos los ciclos por corrimiento de electrones. El corrimiento es provocado por
la apertura del epxido.

HO

Epoxiescualeno

Lanosterol

Inicialmente, las actividades de Escualeno Monooxigenasa y Epoxiescualeno Ciclasa, se aislaron juntas

y se consideraban como una enzima que se denominaba la Escualeno Oxiciclasa, nombre que an aparece en algunos textos.
Los pasos finales que convierten el Lanolesterol en Colesterol, incluyen insaturaciones, reducciones y
descarboxilaciones que se efectan tofas en el Retculo Edoplsmico.

HO

Lanosterol
19 Pasos

HO

Colesterol

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